Aus der Forschung

Pfizer Forschungspreis 2008 (Teil 3)

Einsichten in die kollektive Tumorinvasion

Pfizer Forschungspreis 2008 für Medizin

Für ihre Erkenntnisse über Mechanismen der kollektiven Invasion von Tumorzellen in das Umgebungsgewebe erhielten Dr. Andreas Wicki und Dr. François Lehembre einen der neun Forschungspreise, die das Unternehmen Pfizer in diesem Jahr zum 17. Mal an junge Wissenschaftler in der Schweiz für herausragende Arbeiten vergab.
Die mikroskopische Untersuchung von Gewebsschnitten invasiver Tumoren hat gezeigt, dass zwei Mechanismen der Tumorzellinvasion existieren. Bei der sogenannten Einzelzellinvasion lösen sich aus dem Tumorverband einzelne Zellen ab und wandern aus, während bei der kollektiven Invasion eine geschlossene Front von Tumorzellen als Gruppe ins umgebende Gewebe einwächst.
Signalwege einer invasiven Tumorfront erstmals erkannt Im menschlichen Körper sind die meisten Zellen durch Adhäsionsmoleküle mit ihren Nachbarzellen verbunden. Ein solches klassisches Haftmolekül ist das E-Cadherin, das vor allem in oberflächennahen Geweben wie der Haut für den Zusammenhalt der Zellen sorgt. Bei der Einzelzellinvasion verlieren die Tumorzellen Adhäsionsmoleküle wie E-Cadherin und können sich deshalb freier im Gewebe bewegen, was als epithelial-mesenchymale Transition bezeichnet wird. Demgegenüber wird bei der kollektiven Invasion, wie sie bei Plattenepithelkarzinomen der Haut, der Speiseröhre oder der Lunge, aber auch beim Darmkrebs anzutreffen ist, der Kontakt zwischen den wandernden Tumorzellen und ihren ebenfalls krebsartig veränderten Nachbarn beibehalten. Die SignaIwege, die eine kollektive Tumorzellinvasion bei Patienten induzieren, sind bisher nur ungenügend verstanden.
Das Protein Podoplanin spielt die Schlüsselrolle In ihrer Arbeit haben die Wissenschaftler gezeigt, dass die Expression von Podoplanin in Tumorzellen zu einer kollektiven Invasion führen kann. Podoplanin ist ein kleines Protein, das in der Zellmembran verschiedener

Körperzellen verankert ist. Der extrazelluläre Teil ist mit vielen Seitenketten aus Zuckermolekülen bestückt und kann unter anderem mit Blutplättchen interagieren. Der intrazelluläre Teil ist über die sogenannten ERM-Proteine mit dem Zytoskelett der

Mit einer Preissumme von 360 000 Schweizer Franken ist der Pfizer Forschungspreis einer der bedeutendsten Forschungspreise für Medizin in der Schweiz. Prämiert wurden Forschungsarbeiten der Fachbereiche Herzkreislauf, Rheumatologie, Immunologie und klinische Immunologie, Infektiologie, Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems, Urologie, Nephrologie sowie erstmalig Onkologie. Die prämierten Arbeiten entstanden in Basel, Bern, Zürich und Lausanne. Neben dem Preisgeld erhalten die PreisträgerInnen als zusätzliche Ehrung die Bronzeplastik «Der Forscher», die Kurt Laurenz Metzler in limitierter Auflage für den Pfizer Forschungspreis geschaffen hat.

Zelle verbunden. Podo-

planin beeinflusst die Phosphorylierung der

die kollektive Invasion aufgrund der stär-

ERM-Proteine und auch die Aktivität von klei-

keren Zell-Zell-Adhäsion zu einer höheren

nen GTPasen (GTP-aktivierten Signaltrans-

Zelldichte und damit zu einer schlechteren

duktoren), welche die Bildung hochmotiler

Penetration von Zytostatika in den Tumor

Zellausstülpungen wie der Filopodien indu-

führen.

zieren. Zusammengenommen erhöht die 2. Die Existenz der kollektiven Invasion zeigt,

Anwesenheit von Podoplanin in der Zellmem-

dass es verschiedene Populationen von

bran die Wanderbewegungen einer Zelle, so-

Krebszellen in einem Tumor gibt, und sich

gar wenn gleichzeitig E-cadherin die Verbin-

eine Zelle am äussersten Tumorrand von

dung zu den Nachbarzellen sicherstellt.

einer Zelle im Tumorinnern unterscheidet.

Dadurch kommt es zur Bildung einer grossen

Mittelfristig wird es nötig sein, sowohl in

invasiven Tumorfront, die sich sowohl ins um-

der Krebsdiagnostik wie auch in der

gebende Gewebe als auch in tumornahe Ge-

Krebstherapie diesen verschiedenen Me-

fässe vorschiebt.

chanismen der Tumorprogression Rech-

Untersuchungen von Bio-psien, die von Tu-

nung zu tragen.

morpatienten gewonnen wurden, zeigten, dass Podoplanin bei zirka 80% der Plattenepithelkarzinome in der invasiven Front dieser Tumoren exprimiert wird und dort an der

Forschungsarbeit: A. Wicki, F. Lehembre, et al.: Tumor invasion in the absence of epithelial-mesenchymal transition: podoplanin-mediated remodeling of the actin cytoskeleton. Cancer Cell 2006; 9: 261–272.

Regulation der kollektiven Zellinvasion mitwirkt. Die durch Podoplanin kontrollierte kollektive Tumorzellinvasion gehört somit zu

Weitere Informationen:
Dr. med. Dr. phil. Andreas Wicki E-Mail: awicki@uhbs.ch

den häufigsten Mechanismen, welche die Progression bösartiger Tumoren steuern.

Dr. phil. François Lehembre E-Mail: f.lehembre@unibas.ch

Bedeutung für die klinische Praxis Die Identifikation und molekulare Charakterisierung verschiedener Invasionsformen hat zwei wichtige Implikationen für die Krebsbehandlung: 1. Verschiedene Invasions
mechanismen sprechen unterschiedlich auf Chemotherapien oder gezielte Krebstherapien an. Beispielsweise kann

Starwars an der Krebsfront: Andreas Wicki und François Lehembre entdecken Signalwege der kollektiven Tumorzellinvasion.

ONKOLOGIE 4/2008

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