Im Fokus: Hautkrebs

Epitheliale Neoplasien der Haut
Epidemiologie, Klinik,Therapie
Die Haut ist das Organ, das am häufigsten von malignen Erkrankungen befallen wird. Da die Mehrzahl der Hautmalignome bei frühzeitiger klinischer Diagnose heilbar sind, ist es essenziell, dass sie auch von Nicht-Dermatologen erkannt werden. Die zunehmende Inzidenz von Hauttumoren hat die Entwicklung von neuen Therapieverfahren vorangetrieben. In diesem Artikel wird neben Standardtherapiemodalitäten speziell auf neue Entwicklungen und Tendenzen in der Behandlung eingegangen, welche auch im Rahmen des Internationalen Hautkrebskongresses in Zürich vorgestellt worden sind.
BARBARA LAETSCH, MIRJAM BEYELER UND REINHARD DUMMER

Mehrere Hautkrebsformen nehmen dramatisch zu: Geschätzt wird, dass mindestens eine von drei Personen im Lauf ihres Lebens einen Hauttumor entwickeln wird. Am häufigsten sind epitheliale Hauttumoren, wie das Basalzellkarzinom (Basaliom) und das spinozelluläre Karzinom mit seinen Vorläufern, den aktinischen Keratosen. Daneben gibt es eine ganze Reihe von selteneren epithelialen Malignomen wie den Morbus Bowen, die Melanome und die von den Hautanhangsgebilden ausgehenden Adnextumoren. Die aktuellen Inzidenzen sind in Tabelle 1 gegenübergestellt. Im Gegensatz zum Basaliom entsteht das spinozelluläre Karzinom (Spinaliom oder Plattenepithelkarzinom der Haut) aus verhornenden epithelialen Zellen. Typischerweise entsteht es aus einem initialen intraepithelialen Tumor, der aktinischen Keratose. Während das Basaliom nur in Ausnahmefällen zur Metastasierung neigt, treten bei etwa 5 Prozent aller spinozellulären Karzinome der Haut Metastasen auf. Häufiger ist die Metastasierung bei Patienten mit Immunsuppression. Obwohl es sich beim so genannten Morbus Bowen auch um einen Tumor der Epidermis handelt, wird dieser Tumor aufgrund des typischen klinischen Bildes mit scharfer Begrenzung (rötlich im Aspekt), deutlicher Schuppung und vor allem horizontaler Ausbreitung vom Spinaliom abgegrenzt.

Klinik
Für die häufigsten epithelialen Neoplasien der Haut, die insbesondere bei frühzeitiger Diagnostik und Behandlung heilbar sind, werden im Folgenden Auftreten, Lokalisation und Präsentationsformen beschrieben.
Basaliome Das Basaliom (vgl. Abbildung 1) ist der häufigste nichtbenigne Tumor der Haut, abgesehen von den aktinischen Keratosen. Es kommt bei dunkelhäutigen zehnmal seltener vor als bei weissen Menschen; Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das Basaliom tritt an Haarfollikel-tragenden Körperregionen auf, wobei die Verteilung nicht streng mit der UVBelastung an einer Körperstelle korreliert. Es zeigt sich vielmehr, dass die Enstehung von Basaliomen mit Sonnenbränden in der Kindheit und sporadischer, extremer UV-Exposition und weniger mit chronischem UV-Schaden zusammenhängt. Dieser Hauttumor zeichnet sich durch langsames Wachstum mit lokaler Invasion und Destruktion aus. Zur Metastasierung kommt es in den seltensten Fällen (< 0,1%). Wie auch das Spinaliom kann das Basaliom aber durch Zerstörung lebenswichtiger Strukturen zum Tod führen. Klinisch präsentiert sich das Basaliom primär mit Basaliomknötchen (mehrere halbkugelige, hautfarbene ONKOLOGIE 3/2004 7 Im Fokus: Hautkrebs Tabelle 1: Geschätzte Inzidenzen des Basalioms, des Melanoms und des Spinalioms scherweise überschreitet der Tumor die klinisch sichtbaren Tumorgrenzen lateralwärts. Das szirrhöse Basalzellkarzinom ist oft schwer von einer Narbe zu unterscheiden. Inzidenz Life time risk* Weitere Differenzialdiagnosen be- malignes Melanom 15–18/100 000/Jahr 1:60 inhalten die zirkumskripte Sklero- Basaliom ca. 100/100 000/Jahr 1:8 dermie oder andere Tumoren mit Spinaliom 20–30/100 000/Jahr 1:25 hohem Bindegewebsanteil wie aktin. Keratose ca. 250/100 000/Jahr 1:3–5 desmoplastische Spinaliome oder * für im Jahr 2000 Geborene Trichoepitheliome. Oberflächliche Basalzellkarzinome (Basalioma multiloculare, Rumpf- Knötchen mit perlmutterartigem Glanz hautbasaliom) präsentieren sich klinisch und Teleangiektasien). Über Jahre ag- als scharf begrenzte, rötliche, schup- gregieren diese Knötchen, das Basaliom pende Läsionen und werden häufig mit wächst, es kommt zu zentraler Atrophie einer Psoriasis oder einem mikrobiellen und eventuell sogar Ulzeration. Ekzem verwechselt. Meist werden sie Das noduläre oder solide Basalzellkarzi- am Rumpf angetroffen, wo sie mehrere nom ist die häufigste klinische Präsenta- Millimeter bis mehrere Zentimeter gross tion, die sich als noduläre tumoröse werden können. Histologisch finden Läsion mit einer perlschnurartigen Be- sich die Tumorzellverbände an mehre- grenzung zeigt, die typischerweise halb- ren Stellen, unabhängig von der Epider- kugelig vorgewölbt und mit Teleangiek- mis ausgehend. Deshalb rezidivieren tasien überzogen ist. Gelegentlich findet diese Läsionen bei zu knapper Exzision sich eine Ulzeration oder eine Kruste auf häufig. der Läsion. Beim ulzerierten Basalzellkar- zinom (Ulcus terebrans, Ulcus rodens) Aktinische Keratose (solare Keratose, handelt es sich um grosse, destruktiv «senile Keratose») wachsende Basalzellkarzinome, die typi- Die aktinische Keratose (vgl. Abbildung 2) scherweise durch eine unregelmässige stellt eine intraepidermale Krebsvorstufe Begrenzung gekennzeichnet sind und dar. zentral einen Epitheldefekt aufweisen. Aktinische Keratosen (AK) treten un- Sie neigen zu Blutungen. Ulzerierende gefähr ab dem 50. Altersjahr auf und Basalzellkarzinome wachsen häufig tiefer sind typischerweise auf UV-geschädigter ein als klinisch erwartet. Sehr häufig sind Haut zu finden. Ihr Auftreten ist abhängig sie im Bereich der Nasolabialfalte zu fin- von der kumulativen UV-Dosis und vom den. Typischerweise sind die Läsionen Hauttyp. Bei Männern treten AK häufiger schmerzlos. als bei Frauen auf. Bei immunsupprimier- Pigmentierte Basalzellkarzinome sind ten Patienten zeigt sich ein schlechterer regelmässig bei Dunkelhäutigen wie Ori- Verlauf als bei Immunkompetenten. Kli- entalen oder aus dem Mittelmeer stam- nisch zeigen sich AK als hautfarbene bis menden Personen zu finden. Charakte- rötlichbraune punkt- bis konfettigrosse ristisch sind papulöse oder noduläre Rauigkeiten, die oft besser tast- als sicht- Läsionen, welche sich mit einem bläulich- bar sind. Sie können auch hypertroph schwärzlichen Aspekt präsentieren. Der erscheinen und sind dann höckrig, perlschnurartige Randsaum und die Tele- warzig, rau und hart. Wenn ein hornarti- angiektasien fehlen häufig. Differenzial- ger Höcker entsteht, spricht man von diagnostisch hilft die Dermatoskopie. einem Cornu cutaneum. Histologisch fin- Beim pigmentierten Basalzellkarzinom ist den sich hyper- und parakeratotische das Melanin fleckförmig verteilt. Verhornungsstörungen sowie eine un- Das sklerodermiforme oder szirrhöse Ba- regelmässig konfigurierte Epidermis mit salzellkarzinom präsentiert sich als plat- atypischen Keratinozyten mit Kernpoly- tenartiger, oft leicht eingesunkener, gelb- morphien. Durch mehrstufige Transfor- licher, unscharf begrenzter, teilweise von mation können aktinische Keratosen in Teleangiektasien durchzogener Herd, ein Plattenepithelkarzinom übergehen. zumeist ohne Ulzerationsneigung. Typi- Als erste molkularbiologische Verände- Abbildung 1: solides Basaliom Abbildung 2: Multiple aktinische Keratosen an typischer Lokalisation rungen zeigen sich Mutationen im Tumorsuppressorgen p53. Dies führt dazu, dass bei irreversibel geschädigten Zellen keine Apoptose mehr eingeleitet wird und die Zellen durch weitere Mutationen in ein Karzinom übergehen können. Aus 5 bis 10 Prozent der AK entwickeln sich Spinaliome. Die jährliche Progressionsrate von AK zu Spinaliomen wird mit 1 bis 2 pro 1000 AK angegeben. Diese Zahlen sind in Anbetracht der hohen Inzidenz von AK in der hellhäutigen Bevölkerung beachtenswert. Spinaliom (Plattenepithel-, spinozelluläres Karzinom) Beim Spinaliom (vgl. Abbildung 3) handelt es sich um einen epidermalen Tumor, ausgehend von den Keratinozyten. Nach einer In-situ-Phase geht er in die invasive Form über, welche lokal destruierend wächst sowie in zirka 10 Prozent der Fälle lymphogen und hämatogen metastasiert. Die Mortalität wird vor allem durch lokal aggressives Wachstum mit Arrosion von lebenswichtigen Strukturen (Arterien) bestimmt. Das Spinaliom entsteht auf aktinisch geschädigter Haut und im Bereich der Schleimhäute; die UV-Strahlung gilt als wichtigster ätiopathogenetischer Faktor. Weitere Risikofaktoren sind ionisierende Strah- 8 ONKOLOGIE 3/2004 Im Fokus: Hautkrebs Abbildung 3: Spinozelluläres Karzinom Abbildung 4: M. Bowen lung, Teerpräparate, Arsen sowie humane Papillomaviren. Initial entwickelt sich eine fest und breit aufsitzende, hautfarbene bis gelb-graubräunliche, keratotische, wenig erhabene, derbe Plaque, welche schliesslich in einen endo- oder exophytisch wachsenden Tumor übergeht. Die Tumoren sind nicht schmerzhaft und exulzerieren zum Teil. Plattenepithelkarzinome mit «Negativ»-Lokalisation finden sich auf Zunge, Lippe, Vulva und Penis und zeigen einen ungünstigeren Krankheitsverlauf. Morbus Bowen Der M. Bowen (vgl. Abbildung 4) ist ein Carcinoma in situ. Ätiologisch spielen UV-Licht, Papillomaviren, Immunsuppression und chemische Noxen (Arsen) eine Rolle. Der M. Bowen tritt ungefähr ab dem 60. Lebensjahr und auch an nicht lichtexponierten Körperregionen (Rumpf, distale Extremitäten) auf. Das Risiko, dass aus einem M. Bowen ein invasives Plattenepithelkarzinom entsteht, beträgt 3 bis 5 Prozent. Klinisch handelt es sich um scharf begrenzte, meist hellrote, samtig erscheinende Herde mit Schuppung. Knotige Veränderungen deuten bereits auf invasives Wachstum. Die Läsionen sind oft langsam progredient. Histologisch zeigen sich atypische dyskeratotische Zellen in einer Epidermis mit aufgehobener Schichtung. Standardtherapien epithelialer Tumoren Im Folgenden werden für die beschriebenen häufigsten epithelialen Hauttumoren Basaliom, Spinaliom, aktinische Keratose und Morbus Bowen die geltenden Standardtherapien dargestellt. Operatives Vorgehen Häufig ist die Chirurgie erste Wahl in der Therapie epithelialer Tumoren. Ziel ist die Entfernung im Gesunden sowie die Möglichkeit der histologischen Diagnosesicherung. Die aktinische Keratose kann alternativ auch mittels Kürettage behandelt werden. Flächenhafte Herde des M. Bowen können tangential abgetragen werden. Bei infiltrativen Tumoren benötigt es jedoch Therapien, welche auch die feinstrangigen Tumorausläufer (insbesondere beim Spinaliom) berücksichtigen. Dabei ist die chirurgische Exzision oft in Lokalanästhesie durchführbar. Für klinisch nicht sicher abgrenzbare Tumoren wurde die so genannte mikrografische Chirurgie entwickelt. Das Tumorpräparat wird dabei speziell aufbereitet, um eine lückenlose histologische Darstellung der Exzisat-Aussenfläche zu erhalten. Nachresektionen erfolgen, bis die Exzisat-Aussenflächen tumorfrei sind. Dies ermöglicht in 88 bis 97 Prozent eine lokale Heilung, während die konventionelle Chirurgie ein höheres Rezidivrisiko aufweist. Die mikrografische Chirurgie kommt vor allem bei sklerodermiformen und rezidivierten Basaliomen sowie bei schlecht differenzierten Spinaliomen zur Anwendung. Aggressive Spinaliome (grösser als 2 cm, schnelles Wachstum, Rezidive, perineurale Invasion, schlechte Differenzierung, spindelzellig, ausgedehnte Invasion von umliegenden Strukturen) erfordern die weitere Exzision, gefolgt von einer Evaluation der abführenden Lymphknotenstationen mittels Sonografie und Feinnadelaspirationszytologie. Ein Lymphknotenbefall muss mit radikaler Lymphadenektomie behandelt werden. Die adjuvante Radiotherapie wird angewandt, wenn mehrere Lymphknoten befallen sind, und/oder bei kapselübergreifendem Befall. Radiotherapie Spinaliome, Basaliome und M. Bowen können auch mittels Radiotherapie behandelt werden. Weniger geeignet sind allerdings Tumoren der Schleimhäute, Tumoren auf vorgeschädigter Haut (z.B. Narbenspinaliome) sowie in Knochen oder Knorpel infiltrierende Tumoren. Vor allem im Gesichtsbereich werden mit der Radiotherapie ausgezeichnete Resultate erzielt. Die Methode bietet sich an bei Patienten ab dem 60 Lebensjahr an, vor allem, wenn internistische Begleiterkrankungen vorliegen. Kryotherapie Die Kryotherapie eignet sich gut zur Behandlung multipler aktinischer Keratosen. Die Abheilungszeiten sind mit zirka zwei Wochen kurz. Hingegen besteht keine Möglichkeit zur histologischen Kontrolle und muss daher gut indiziert sein. Im Bereich der Hände und Helixränder wird diese Methode nicht empfohlen. Die Kryotherapie ist ohne Lokalanästhesie möglich. Bei vorangegangener Diagnosesicherung eignet sie sich auch zur Behandlung von flächenhaften Herden am Stamm und im Gesicht bei M. Bowen. Lokale Chemotherapie 5-Fluorouracil (Efudix®) gibt es als Lösung (2%-ig) und als Crème (5%-ig). Es wirkt als Antimetabolit weit gehend selektiv auf die hyperproliferativen Anteile der epidermalen neoplastischen Tumorzellen. Die Behandlung dauert drei bis fünf Wochen; der Wirkstoff sollte ein- bis zweimal täglich aufgetragen werden. Wichtig ist, den Patienten auf die eintretenden entzündlich-erosiven Veränderungen aufmerksam zu machen. Meist tolerieren die Patienten diese Behand- ONKOLOGIE 3/2004 9 Im Fokus: Hautkrebs lung nur als Intervalltherapie, zum Beispiel fünf Tage Therapie und anschliessend zwei Tage Pause. Systemische Chemotherapie Plattenepithelkarzinome metastasieren eher selten. Ausnahmen bilden immunkomprimierte Patienten. Die systemische Chemotherapie ist dann fast immer palliativ. Es werden vor allem Methotrexat als Monotherapie und Cisplatin/5-Fluorouracil als Kombinationstherapie eingesetzt. Die Ansprechrate liegt bei 30 bis 50 Prozent. Aufgrund der hohen Nebenwirkungen der Chemotherapie und des meist fortgeschrittenen Alters der Patienten sollte der Nutzen einer systemischen Chemotherapie gut abgewogen werden. Neue Therapiemodalitäten Neue Entwicklungen in der Behandlung, insbesondere oberflächlicher, nicht pigmentierter epithelialer Hauttumoren und einiger Präkanzerosen, sind sehr viel versprechend. Photodynamische Therapie (PDT) Die Photodynamische Therapie (PDT) beruht auf dem Zusammenwirken eines Fotosensibilisators, meistens eines Porphyrinderivats, mit sichtbarem Licht und Sauerstoff. Durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, vor allem SingulettSauerstoff, wird eine Tumorzerstörung bewirkt. Die Fotosensibilisatoren werden nur im erkrankten Gewebe aufgenommen, retiniert oder neu synthetisiert. Dies ist von Bedeutung für die Selektivität der PDT, welche sich in einem deutlichen Konzentrationsgefälle des Fotosensibilisators zwischen Tumorgewebe und Umgebung widerspiegelt. Die Hauptindikationen der PDT sind oberflächliche, nicht pigmentierte epitheliale Hauttumoren (Tumordicke < 2–3 mm) und Präkanzero- sen wie aktinische Keratosen, Morbus Bowen, Basalzellkarzinome und initiale spinozelluläre Karzinome. Die Anwendung: Der Fotosensibilisator kann topisch angewandt werden. Es wird 5-Aminolävulinsäure (ALA) angewandt und neuerdings auch eine Weiterentwicklung davon, Methylaminolevulinate (MAL, Metvix®), welches ein Methylester der 5-Aminolävulinsäure ist. MAL selbst ist kein Fotosensibilisator, sondern eine Vorstufe des eigentlichen Wirkstoffes Protoporphyrin-IX. MAL wird über den Weg der Häm-Biosynthese in grossen Mengen zum Protoporphyrin IX umgewandelt. Die Veresterung der ALA bewirkt eine bevorzugte intrazelluläre Aufnahme des Moleküls, sodass eine Inkubationszeit von drei Stunden bis zur nachfolgenden Beleuchtung mit rotem Licht ausreichend ist. Wenn die PDT mit MAL anstelle von ALA durchgeführt wird, klagen wesentlich weniger Patienten über Schmerzen. Ein Vorteil der PDT gegenüber anderen etablierten Behandlungsverfahren sind die sehr guten kosmetischen Ergebnisse und die nichtinvasive Behandlungsmethode. Insbesondere für ausgedehnte Areale mit aktinischen Keratosen im Bereich des Gesichtes und Kapillitiums ist die PDT sehr gut geeignet. Bei der Therapie der aktinischen Cheilitis zeigten sich ebenfalls Erfolge, die Therapie wird allerdings von den Patienten als relativ schmerzhaft empfunden. Zahlreiche gut dokumentierte Multizenterstudien zu PDT bei aktinischen Keratosen, Basalzellkarzinomen und M. Bowen konnten belegen, dass die PDT bei äquivalentem Outcome gegenüber der Exzision oder Kryotherapie kosmetisch bessere Resultate ergab und von den Patienten bevorzugt wurde. Die Grenzen der PDT: Die Tiefe, in der die PDT wirksam ist, ist an die Gradienten von Sensibilisierung und Lichtener- Tabelle 2: Indikationen der Photodynamische Therapie (PDT) bei Basaliomen Sklerodermiformes Basaliom Pigmentiertes Basaliom Noduläres Basaliom Oberflächliches Basaliom keine Indikation keine Indikation (Melanin verhindert die Penetration des Lichtes) in ausgesuchten Fällen (z.B. nach Vorbehandlung mit Kürette) gute Indikation Abbildung 5: Lampe mit Emission von rotem Licht zur PDT gie gebunden. Bis zu einer Tiefe von 2 bis 3 mm ist die Therapie effektiv. Die Indikationen der PDT bei den verschiedenen Basaliomformen sind in Tabelle 2 dargestellt. Die PDT stellt auch eine sichere und effektive Therapie von aktinischen Keratosen bei immunsupprimierten Patienten dar. Hinweis: Die Fluoreszenzdiagnostik mittels ALA- oder MAL-induzierter Porphyrinfluoreszenz gewinnt zunehmend an Bedeutung bei der Diagnostik von epithelialen Hauttumoren. Tumorgewebe, auf welches für drei Stunden MAL aufgetragen worden war, fluoresziert, wenn es mit Wood-Licht beleuchtet wird. Sie kann einerseits zur Detektion eingesetzt werden, aber auch zur gezielten Entnahme von Biopsien bei klinisch nicht eindeutigen Befunden. Imiquimod Imiquimod ist ein synthetischer lokaler Immunmodulator, der potente antivirale und antitumorale Aktivität zeigt. Imiquimod (Aldara®) aktiviert Makrophagen und andere monozytäre Immunzellen über Interaktion mit dem Toll-like-Rezeptor 7. Die lokale Produktion von Zytokinen wie Interferon alpha, TNF-alpha und Interleukin 12 wird angeregt, was zu einer verstärkten Immunabwehr führt. Zudem induziert Imiquimod die Migration und Aktivierung von Langerhans-Zellen, was zusammen mit den produzierten Zytokinen zu einer Differenzierung von naiven T-Zellen zu TH-1-Zellen führt. Die Effizienz von Imiquimod bei der Therapie von Basaliomen konnte in randomisierten, doppelblinden Studien gezeigt werden. Ein Vorteil bei der Therapie von ak- 10 ONKOLOGIE 3/2004 Im Fokus: Hautkrebs tinischen Keratosen mit Imiquimod ist, dass auch subklinische Läsionen behandelt werden. Dies zeigt sich klinisch in einer Entzündungsreaktion an einer vermeintlich gesunden Stelle nach Applikation von Imiquimod. So kann die so genannte «field cancerisation» behandelt werden. Grössere Basaliome und M. Bowen (> 4 cm2) können ebenfalls erfolgreich mit Imiquimod behandelt werden. Die Effizienz und Sicherheit von Imiquimod bei Immunsupprimierten wurde in mehreren Studien gezeigt.
Diclofenac/Hyaluronsäure bei aktinischen Keratosen Die topische Anwendung des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Diclofenac stellt einen neuen Ansatz in der Therapie aktinischer Keratosen dar. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollends geklärt, es wird aber angenommen, dass die Hemmung der Cyclooxygenase-Isoenzyme COX-1 und COX-2 und die damit verbundene Hemmung der Prostaglandinund Thromboxansynthese eine wichtige Rolle spielt. Durch ein Unterbinden der

chronischen Entzündungsreaktion und des dadurch bedingten Proliferationsreizes sollen Keratinozyten mit Mutationen durch die körpereigene Immunabwehr eliminiert werden. In Plattenepithelkarzinomen ist vor allem das Isoenzym COX-2 aufreguliert, was zu einer Erhöhung von Prostaglandin E2 führt. Prostaglandin E2 hemmt die Differenzierung von Lymphozyten und Makrophagen und fördert die Proliferation von Keratinozyten und die Angiogenese. Diesen Prozessen kann durch die Hemmung der COX-2 entgegengewirkt werden. Um eine bessere kutane Penetration und Bioverfügbarkeit zu erreichen, wurde der Wirkstoff Diclofenac in der Trägersubstanz Hyaluronsäure gebunden. Die Wirksamkeit dieser Therapie konnte in plazebokontrollierten Doppelblindstudien bewiesen werden, bei einem Anwendungszeitraum von zwei bis drei Monaten. Da noch keine Vergleichsstudien mit anderen topischen Therapieformen wie Retinoiden oder 5-Fluorouracil vorliegen, ist der zukünftige Stellenwert der DiclofenacTherapie noch nicht geklärt.

Polyphenon bei aktinischen Keratosen

Polyphenon®E ist ein Extrakt aus Grün-

teeblättern, welches eine definierte Mi-

schung von Grüntee-Katechinen enthält.

Diese Katechine können in Tumorzellen

Apoptose induzieren und über Zytokin-

Modulation die Immunantwort verstär-

ken. Die Effizienz von Polyphenon®E

konnte bereits bei HPV-induzierten Pa-

pillomen gezeigt werden. Da humane

Papillomaviren (HPV) auch in der Patho-

genese von aktinischen Keratosen invol-

viert ist, ist eine Wirkung bei diesen

wahrscheinlich. Diesbezügliche Studien

laufen bereits.

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Prof. Dr. med. R. Dummer (Korrespondenzadresse), (Leitender Arzt)
Dr. med. Barbara Laetsch, Dr. med. Mirjam Beyeler Dermatologische Klinik Gloriastrasse 31 8091 Zürich
E-Mail: reinhard.dummer@usz.ch

Literatur bei den Verfassern

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ONKOLOGIE 3/2004

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