SCHWERPUNKT

Adjuvante endokrine Therapie beim Mammakarzinom
Aktuelle Standards
Mammakarzinome mit den Merkmalen ER-positiv (ER: Östrogenrezeptor) und HER2-negativ (HER2: human epidermal growth factor receptor 2) machen mit bis zu drei Vierteln den grössten Anteil aus. Diese Merkmale sind prädiktiv, sodass die endokrine Systemtherapie zum festen Bestandteil des Behandlungskonzepts gehört. Prognosefaktoren wie Alter, Tumorstadium und biologische Marker haben die endokrine Therapie individualisiert.
DENISE VORBURGER, KONSTANTIN J. DEDES

Denise Vorburger Konstantin J. Dedes

Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebsart der Frau. Bei stabiler Inzidenz ist die Sterblichkeit in den letzten 25 Jahren um 39% gesunken (1), insbesondere bedingt durch die Früherkennung in systematischen Screeningprogrammen, aber auch aufgrund der Verbesserung der Systemtherapien. Dabei hat die endokrine Therapie den bedeutendsten Anteil. Trotz gemeinsamen Merkmalen wie Tumorstadium und positivem Hormonexpressionsstatus gleicht kein Brustkrebs exakt dem anderen. Jeder ist heterogen in Bezug auf genetische Veränderungen auf DNA-Ebene und so auch entsprechend auf Genexpressionsebene (intrinsischer Subtyp) (2, 3). Dadurch lässt sich erklären, dass teilweise Tumoren mit höheren Stadien aufgrund einer besseren biologischen Signatur eine bessere Prognose haben als Tumoren mit niedrigeren Stadien. Das hat auch in der endokrinen Therapie in den letzten Jahren zu einer Personalisierung geführt.

Merkpunkte
n Aromatase-Inhibitoren über 5 Jahre sind in der Postmenopause der Therapiestandard. Bei frühen Tumorstadien mit günstiger biologischer Signatur kann auch Tamoxifen eingesetzt werden.
n Tamoxifen über 5 Jahre ist in der Prämenopause bei frühen Tumorstadien und günstiger biologischer Signatur weiterhin Standard.
n Aromatase-Inhibitoren oder Tamoxifen mit ovarieller Funktionssuppression müssen bei prämenopausalen Frauen mit höheren Tumorstadien und/oder prognostisch schlechter biologischer Signatur empfohlen werden.
n Eine Therapieverlängerung von 5 auf 7 (bis 10) Jahre kann insbesondere bei nodalpositiven Tumoren mit prognostisch schlechter biologischer Signatur empfohlen werden.
n Einem guten Nebenwirkungsmanagement sollte Beachtung zukommen, zumal es die Therapietreue erhöht, was prognostisch sehr bedeutsam ist.

Risikoeinschätzung zu Behandlungsbeginn
Nicht jedes Mammakarzinom muss bis auf die Grundmauern genetisch analysiert werden. Genexpressionsanalysen stehen zudem in vielen Ländern aus logistischen oder Kostengründen nicht zur Verfügung. In Anlehnung an die genomische Analyse wie den 21-Gen-Recurrence-Score (OncotypeDX), den 70Gene-Assay (Mammaprint) und den 50-Gene-Intrinsic-Subtype (PAM50) bieten klinisch-pathologische Merkmale zur initialen Risikoeinschätzung annähernd ein Äquivalent (4) – auch wenn hier angemerkt werden muss, dass die Konkordanz zwischen klinisch-pathologischen Merkmalen und den genomischen Merkmalen teilweise unpräzis ist. Der Luminal-A-Subtyp ist stark ER- und PR-positiv (PR: Progesteronrezeptor), eher gut differenziert (G1), und das Ki-67, ein Marker für Proliferation, ist niedrig. Die Prognose für Patientinnen mit diesem Subtyp ist besser als bei anderen Subtypen. Der Luminal-B-Subtyp (HER2-negativ) hat eine niedrigere Expression von ER und PR, ist eher mittelgradig bis schlecht differenziert (G2–G3) und zeigt einen höheren Proliferationsindex (Ki-67 hoch). Das Rückfallrisiko dieser Patientinnen ist höher. Eine Übersicht zur Einteilung bietet Tabelle 1 (4–6, adaptiert). Diese individuelle Risikoeinschätzung – mit oder ohne Genexpressionsanalyse – bietet nicht nur Unterstützung betreffend Indikation zur Chemotherapie, sondern auch zur Individualisierung der endokrinen Therapie, worauf wir in diesem Artikel näher eingehen.
Die postmenopausale Patientin: Therapiekriterien
Aromatase-Inhibitoren (Letrozol, Anastrozol, Exemestan) blockieren die Umwandlung von Androge-

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SCHWERPUNKT

Tabelle 1:
Zusammenhang von intrinsischem Subtyp, klinisch-pathologischen Faktoren, Genexpressionsprofil (z. B. 21-Gen-Recurrence-Score, OncotypeDX®), Therapieansprechen und Rückfallrisiko beim ER-positiven Mammakarzinom (adaptiert nach 4–6)

Klinisch-pathologische Faktoren

Luminal A

ER-Expression

+++

PR-Expression

++ bis +++

Grading

gut differenziert (G1)

Ki-67-Proliferationsindex (%)

< 10 21-Gen-Recurrence-Score < 11 Rückfallrisiko niedriger Wirkung der endokrinen Therapie +++ Wirkung der Chemotherapie 0 21-Gen-Recurrence-Score: < 11 = low risk, 12–25 = intermediate risk, > 25 = high risk

Intrinsischer Subtyp Luminal A–B ++ bis +++ 0 bis +++ mässig differenziert (G2) 10–20 12–25 niedriger bis höher ++ bis +++ 0 bis +

Luminal B + bis ++ 0 bis ++ niedrig differenziert (G3) > 20 > 25 höher ++ bis +++ +++

nen zu Östrogen und unterdrücken bei postmenopausalen Patientinnen die Östrogenspiegel um mehr als 90% (6). Ihre Einnahme über 5 Jahre führt zu einer grösseren Risikoreduktion als eine 5-jährige Einnahme von Tamoxifen. Deshalb sollten Frauen in der Postmenopause entweder 5 Jahre lang Aromatase-Inhibitoren einnehmen oder nach 2- bis 3-jähriger Einnahme von Tamoxifen auf einen Aromatase-Inhibitor wechseln (7). Beim Niedrigrisiko-Luminal-A-Karzinom (frühes Tumorstadium, hoch differenziert [G1], niedriger Proliferationsindex [Ki-67] oder Low Risk bei genomischen Signaturen) ist der Vorteil des Aromatase-Inhibitors gegenüber Tamoxifen nur gering bis klinisch nicht signifikant. Je höher das Rückfallrisiko klinisch-pathologisch oder anhand biologischer Signatur eingeschätzt wird, desto wichtiger wird der Aromatase-Inhibitor (8). Zusätzlich scheint er speziell beim lobulären histologischen Subtyp einen gewissen zusätzlichen Vorteil gegenüber Tamoxifen aufzuweisen (9).
Die prämenopausale Patientin: Therapiekriterien
Tamoxifen ist ein selektiver Modulator der ER-Funktion (SERM) und verhindert somit die Östrogen-stimulierte Signalübermittlung, was wiederum Tumorzellwachstum und Proliferation hemmt (6). Tamoxifen als adjuvante endokrine Therapie galt sowohl für die prä- als auch die postmenopausale Patientin lange Zeit als Standard. Bei ER-positivem Mammakarzinom vermindert die 5- bis 10-jährige adjuvante Therapie mit Tamoxifen das lokale Rückfallrisiko, das Risiko für einen Brustkrebs auf der Gegenseite und das Metastasierungsrisiko. Eine 5-jährige Tamoxifen-Einnahme reduziert die Lokal- und Fernrezidivrate um rund einen Drittel mit einem Effekt, der für weitere 15 Jahre anhält (Carryover-Benefit) (10).

Abbildung 1: Adjuvante endokrine Therapie – risikoadaptierter Entscheid (adaptiert nach [6]). + = Standard endokrine Therapie +++ = erweiterte endokrine Therapie (ovarielle Funktionssuppression [OFS], Therapiedauer > 5 Jahre)
Risikoadaptierte Abweichung vom Therapiestandard Das Alter als Risikofaktor muss bei Diagnosestellung einberechnet werden. Frauen unter 40 Jahren haben häufig eine niedrigere Expression von ER, eine schlechtere Differenzierung (G3), einen höheren Proliferationsindex (Ki-67), und die genomische Signatur weist eher ein High Risk auf als bei Frauen in der Postmenopause. Diese klinisch-pathologischen Hochrisikofaktoren zusammen mit höherem Tumorstadium und persistierender Ovarialfunktion haben einen negativen Einfluss auf die Prognose (11). Anhand retrospektiver Analysen konnte gezeigt werden, dass Frauen im Alter von 40 Jahren oder älter durch die Chemotherapie prämatur postmenopausal werden, was deren Prognose verbesserte. Der prognostisch günstige Effekt der Chemotherapie bei jungen Frauen ist womöglich nicht so hoch einzuschätzen, sondern wesentlich mitverursacht durch die prämature Ovarialinsuffizienz (12, 13). Das stellte die Grundlage für prospektive Studien. Durch die Hinzugabe von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH-Ago-

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21

SCHWERPUNKT

Tabelle 2:
Nebenwirkungen der endokrinen Therapie, adaptiert nach (6)

Nebenwirkung der

Aromatase-

Tamoxifen

endokrinen Therapie

Inhibitoren (AI)

Knochengesundheit

+++

+++ (prämenopausal)

Osteoporose

– (postmenopausal)

Arthralgien

+++

–

Hitzewallungen

++

+++

Urogynäkologische

+++ (vaginale Trockenheit) – (vaginale Trockenheit)

Nebenwirkungen und

+++ (Libidoverlust)

+ (Endometriumkarzinom)

sexuelle Gesundheit

Kognitive Funktion

++

++

Kardiovaskuläre

+ (zerebrale, Ischämien)

+ (venöse Thrombosen)

Nebenwirkung

Empfehlung
Überwachung der Knochendichte (Osteodensitometrie), Substitution mit Kalzium, Vitamin D, ggf. mit Bisphosphonaten oder Denosumab Bewegung, Akupunktur, Wechsel von einem AI auf einen anderen, Wechsel auf Tamoxifen SSRI, Oxybutynin, Gabapentin Hormonfreie Feuchtigkeitscremes, kurzzeitige Estriol-haltige Lokaltherapien, Vaginallaserbehandlung Verbessert sich mit der Zeit selbst, neuropsychiatrische Untersuchung bei ausgeprägten Symptomen Anamnese kardiovaskulärer Risikofaktoren

+++ starker Einfluss, ++ mässiger Einfluss, +minimaler Einfluss, – kein Einfluss SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

nisten) im Sinne einer ovariellen Funktionssuppression (OFS) entweder in Kombination mit Tamoxifen oder Aromatase-Inhibitoren konnte das Rückfallrisiko reduziert werden. Insbesondere bei jüngeren Frauen mit Hochrisikokarzinomen (Luminal B) und schlechterer Prognose ist die Kombination eines Aromatase-Inhibitors mit einer OFS der Kombination mit Tamoxifen oder Tamoxifen allein deutlich überlegen und gilt heutzutage als Standard (14, 15). Bei Frauen mit Niedrigrisikokarzinomen (Luminal A) hat die zusätzliche OFS einen limitierten Vorteil in Bezug auf das Rückfallrisiko im Vergleich zu Tamoxifen und kann somit nicht empfohlen werden. Die Ovarialfunktion kann sich nach der Chemotherapie erholen, oder die OFS durch GnRH-Agonisten ist unzureichend. Das führt beim Einsatz von Aromatase-Inhibitoren in der Prämenopause zu einer unzureichenden Suppression der Östrogenspiegel und wirkt kontraproduktiv. Dadurch werden die Östrogenspiegel kompensatorisch erhöht (16). Deshalb wird empfohlen, bei vermuteter unzureichender OFS die GnRHAgonisten entweder mit Tamoxifen anstatt mit einem Aromatase-Inhibitor zu kombinieren oder ein Monitoring von Estradiol im Blut durchzuführen und die Dosierung bzw. die Intervalle der GnRH-Applikation anzupassen. Das ist insbesondere bei einem Erkrankungsalter unter 40 Jahren wichtig.
Wer profitiert von einer Therapieverlängerung?
Das Fernrezidivrisiko des ER-positiven Mammakarzinoms verteilt sich relativ konstant über viele Jahre. Die Hälfte der Rückfälle wird innerhalb von 5 Jahren

nach Diagnose verzeichnet, die andere Hälfte danach und über eine lange Zeit (auch > 10 Jahre) (17, 18). Deshalb stellt sich die Frage, ob eine Verlängerung der endokrinen Therapie auf mehr als 5 Jahre die Rückfallrate senkt und das Überleben verbessert. Durch die Verlängerung der Einnahme von Tamoxifen oder Aromatase-Inhibitoren von 5 auf 7 oder 10 Jahre konnte das Rückfallrisiko reduziert werden (19–21). Beim Entscheid über eine Therapie von mehr als 5 Jahren sollten jedoch die Tumorbiologie, die Komorbiditäten und die Verträglichkeit der endokrinen Therapie in den ersten 5 Jahren miteinfliessen. Patientinnen mit einer biologischen Hochrisikosignatur oder positivem Nodalstatus haben sicher den grössten Vorteil von einer verlängerten Therapie (21). Was die optimale Dauer der verlängerten endokrinen Therapie betrifft, zeigen 7 versus 10 Jahre annähernd vernachlässigbare Unterschiede beim Nutzen (22). Die Abbildung liefert eine Hilfe für den risikoadaptierten Entscheid in Bezug auf die Dauer und die Art der adjuvanten endokrinen Therapie.
Zielgerichtete Therapien
Die zyklinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK 4/6) sind im Zellzyklus wichtige Regulatoren der Zellzyklusprogression. CDK-4/6-Inhibitoren (Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib) stellen in Kombination mit einer endokrinen Therapie in der Metastasierung eine Standardbehandlung dar. Ihr Vorteil hinsichtlich des Rückfallrisikos wurde bei Hochrisikomammakarzinomen in grossen randomisierten Studien in der Adjuvanz untersucht. Die Resultate waren bisher jedoch

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SCHWERPUNKT

diskordant. Abemaciclib, nicht aber Palbociclib, hat das Rückfallrisiko während der Jahre 1 bis 2 des Follow-ups bei hoch nodalpositiven Patientinnen reduziert. Fast alle dieser Patientinnen haben auch eine Chemotherapie erhalten (23). Bei zu kurzem Follow-up und diskordanten Studienresultaten sind CDK 4/6-Inhibitoren bisher kein Standard in der adjuvanten endokrinen Therapie, können aber in ausgeprägten Hochrisikosituationen in Erwägung gezogen werden.

Nebenwirkungen der endokrinen Therapie

Im Vergleich zu zytotoxischen Chemotherapien hat

die endokrine Therapie bei hervorragender Wirk-

samkeit ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil.

Die Nebenwirkungen sind jedoch vielfältig und ver-

breitet, was die Therapietreue beeinträchtigt. Wie

oben beschrieben, haben Frauen in der Prämeno-

pause häufiger aggressivere biologische Subtypen,

was die Therapietreue umso wichtiger macht. Den-

noch ist die Compliance dieser Patientinnengruppe

schlechter (24). Tabelle 2 bietet eine Übersicht über

die häufigsten Nebenwirkungen mit einer Empfeh-

lung, diesen entgegenzuwirken.

n

Dr. med. Denise Vorburger (Erstautorin; Korrespondenzadresse) E-Mail: denise.vorburger@usz.ch

PD Dr. med. Konstantin Dedes Klinik für Gynäkologie Universitätsspital Zürich 8091 Zürich

Interessenkonflikte: keine.

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