SCHWERPUNKT

Prävention habitueller Frühaborte
Welche Massnahmen sind sinnvoll?
Die Beratung und die Betreuung von Frauen mit habituellen Aborten sind immer noch eine Herausforderung für die Therapeuten. Bis heute sind nur wenige Ursachen bekannt, und in den meisten Fällen kann kein Risikofaktor identifiziert werden, um eine Therapie oder Präventionsmassnahme einzusetzen. Im Folgenden soll versucht werden, die Empfehlungen internationaler Gesellschaften darzustellen und praxisrelevante, sinnvolle Empfehlungen abzuleiten.

SOFIA AMYLIDI-MOHR

Sofia Amylidi-Mohr

Von habituellen Aborten spricht man, wenn drei oder mehr Fehlgeburten in Folge vor der 20. Schwangerschaftswoche (SSW) aufgetreten sind. Dieses Krankheitsbild betrifft etwa 1% der Paare. Habituelle Aborte sind also selten, spielen aber aufgrund des hohen Leidensdrucks der Paare eine bedeutende Rolle. Diese Tatsache führt zu der Tendenz, eine vorzeitige Diagnostik und Therapie einzuleiten, was ökonomisch wie medizinisch wenig sinnvoll ist (1). Wiederholte Frühaborte sollten grundsätzlich erst nach drei Aborten systematisch abgeklärt werden, um eine Übertherapie zu vermeiden. Die neuesten Leitlinien der ASRM (American Society for Reproductive Medicine) hingegen betonen den Unterscheid von Aborten bei klinisch bestätigten Schwangerschaften und biochemischen Schwangerschaften und empfehlen eine Abklärung nach zwei Fehlgeburten, wenn die Schwangerschaft sonografisch bereits bestätigt werden konnte (2). Die Inzidenz von habituellen Aborten steigt mit zunehmendem Alter der Mutter und erreicht 25% im Alter von 40 Jahren. Trotz detaillierter Forschung bleiben 50% der Fälle noch ungeklärt. Chromosomenanomalien der Eltern, Thrombophilie und auto-

Merkpunkte
I Wiederholte Frühaborte sollten grundsätzlich erst nach drei Aborten systematisch abgeklärt werden, um eine Übertherapie zu vermeiden.
I Bei Frauen mit habituellen Aborten und Antiphospholipidsyndrom soll eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und niedermolekularem Heparin durchgeführt werden.
I Eine präkonzeptionelle Chromosomenanalyse beider Partner sollte bei Paaren mit habituellen Aborten erfolgen.
I Bei Frauen mit habituellen Aborten und Uterus septus sollte eine Resektion vorgenommen werden.
I Eine Progesterontherapie könnte ex iuvantibus auch weitere Vorteile bei habituellen Aborten bieten.

immunologische Störungen der Mutter sowie strukturelle Uterusanomalien wurden direkt mit habituellen Aborte in Verbindung gebracht (3).
Genetische Ursachen
Eine spontane Fehlgeburt tritt bei 10 bis 15% der klinisch bestätigten Schwangerschaften auf, die Hauptursache ist eine embryonale Aneuploidie. Seit bekannt ist, dass meiotische Chromosomensegregation (Fehler in den Eizellen) die Mehrzahl der embryonalen Aneuploidien verursacht, wird das Risiko einer Fehlgeburt stark einem erhöhten mütterlichen Alter zugeschrieben. Jedoch wird für Monosomie X und strukturelle Chromosomenaberrationen kein Zusammenhang mit dem Alter gefunden. Strukturelle Chromosomenanomalien, am häufigsten balancierte Translokationen (reziproke und Robertson-Translokation), werden bei 2 bis 5% der Paare mit habituellen Aborten gefunden – im Gegensatz zu 0,7% in der Allgemeinbevölkerung. Bei Paaren mit habituellen Aborten sollte eine Chromosomenanalyse bei beiden Eltern (Karyotypisierung) und eine humangenetische Beratung bei auffälligem Karyotyp eines Elternteils erfolgen (2, 3). Eine ursächliche Therapie von Chromosomenaberrationen ist nicht möglich. Theoretisch kann über eine Auswahl von zytogenetisch unauffälligen Gameten oder Embryonen nach Präimplantationsdiagnostik eine Vermeidung von Aborten erfolgen. Das setzt jedoch voraus, dass das Paar sich einer künstlichen Befruchtung unterzieht. Bis anhin gibt es keine randomisierten Studien, die zeigen konnten, dass eine Präimplantationsdiagnostik als Aneuploidie-Screening die Lebendgeburtenrate erhöht; und wird daher nicht von internationalen Guidelines empfohlen (4).

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SCHWERPUNKT

Autoimmunologische Ursachen
Antiphospholipid-Syndrom Unter den autoimmunologischen Ursachen ist das Antiphospholipidsyndrom (APS) eine der wichtigsten und auch behandelbaren Ursachen habitueller Aborte. Ungefähr 5 bis 20% der Patientinnen mit habituellen Aborten werden positiv auf Antiphospholipid-Antikörper (aPLs) getestet. Frauen mit einer blanden geburtshilflichen Anamnese weisen nur 2% solche Antikörper auf. Als APS wird die Kombination aus Laborparametern (erhöhte Konzentrationen von Lupus-Antikoagulanz, Antikardiolipin-Antikörper, Antiβ2-Glykoprotein-Antikörper) sowie einer Schwangerschaftskomplikation (≥ 3 Frühaborte, ≥ 1 Spätabort, ≥ 1 Frühgeburt vor der 35. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz) bezeichnet. Die Pathogenese des APS beruht auf einer Störung der trophoblastären Differenzierung, einer erhöhten Thromboseneigung der plazentaren Gefässe und der Auslösung einer lokalen Entzündungsreaktion an der fetomaternalen Schnittstelle. Entscheidend bei der Diagnostik ist, dass zweimalig im Abstand von 12 Wochen erhöhte Antikörper nachgewiesen werden, um einen infektbedingten Anstieg auszuschliessen. Wenn ein APS diagnostiziert ist, ist eine Therapie mit Aspirin ab positivem Schwangerschaftstest und mit niedermolekularem Heparin ab positiver Herzaktion zu beginnen (5, 6).
Anatomische Ursachen
Angeborene und erworbene Probleme der Uterusanatomie werden häufig bei habituellen Aborten festgestellt, die Inzidenz hat in einer grösseren Studie fast 20% erreicht. Eine Beurteilung der Uterusanatomie wird deshalb für Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten empfohlen. Die ESHRE/ESGE-KonsensusGruppe empfiehlt eine 3-D-vaginale Sonografie und MRI/Hysteroskopie bei Verdacht auf komplexe Fehlbildungen oder diagnostische Schwierigkeiten (4).
Uterusfehlbildungen Die häufigste Uterusfehlbildung bei Frauen mit habituellen Aborten ist der Uterus septus. Möglicherweise ist auch der Uterus unicornis mit einem erhöhten Risiko assoziiert. Im Falle eines Uterus subseptus ist eine hysteroskopische Septumdissektion empfohlen. Diese scheint die Abortrate zu senken, obwohl es keine randomisierten Studien dazu gibt. Bei anderen Fehlbildungen ist bis anhin keine operative Intervention indiziert (7).
Myome und Polypen Ein systematischer Literaturreview zeigte einen Zusammenhang zwischen Myomen und erhöhten Fehlgeburtenraten. Es ist allgemein anerkannt, dass das Ausmass des Einflusses von Myomen in der Schwangerschaft am grössten für submuköse, am kleinsten

für subseröse und intermediär für intramurale Myome ist. Bis bessere randomisierte Studien vorliegen, ist es gemäss den Leitlinien der grossen Gesellschaften angemessen, eine operative Resektion bei intrakavitären Myomen, Polypen und Adhäsionen vorzunehmen (7).
Mit Thrombophilie assoziierte Ursachen
Thrombophilie bezieht sich auf ein erhöhtes Risiko, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, und kann erworben oder vererbt werden. Vererbte Thrombophilien umfassen die Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL G1691A), Prothrombin-Genmutation (PT G20210A), Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel und Antithrombinmangel. Pathophysiologisch handelt es sich vermutlich um eine thrombophiliebedingte uteroplazentare Thrombose, welche die embryonale Versorgung komprimiert und eine Abortursache sein könnte. Jedoch sollte ohne eine persönliche oder Familenanamnese keine Thrombophilieabklärung durchgeführt werden. Daten zum Effekt einer Antikoagulation bei habituellen Aborten existieren nicht. Da das Thromboserisiko bei Patientinnen mit vorausgegangener Thrombose in der Schwangerschaft ansteigt, wird eine Thromboseprophylaxe jedoch meistens – bei Patientinnen mit habituellen Aborten frühzeitig mit dem Nachweis einer Schwangerschaft – durchgeführt. Trotzdem sollte gemäss der aktuellen Datenlage keine Heparingabe als alleinige Abortprophylaxe erfolgen. Die laufende randomisierte Studie ALIFE2 (Antikoagulanzien für lebende Feten 2) wird hoffentlich die Leitlinien zur Verwendung von niedermolekularem Heparin bei Thrombophilien klarstellen (2, 3, 8, 9).
Mikrobiologische Ursachen
Wegen fehlender Daten wird ein generelles Screening für Infektionen bei habituellen Aborten ausserhalb der Schwangerschaftsvorsorge nicht empfohlen. Eine chronische Endometritis hingegen sollte ausgeschlossen und bei Befund therapiert werden. Im Zweifelsfall und nach Ausschluss von häufigeren Ursachen ist eine Endometriumbiopsie die Diagnostik der Wahl (3).
Endokrine Ursachen
Unter den möglichen endokrinen Funktionsstörungen kristallisieren sich zunehmend unzureichend eingestellter Diabetes mellitus, Schilddrüsendysfunktionen, Prolaktinämie und polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) als Ursachen habitueller Aborte heraus. Ein schlecht eingestellter Diabetes ist mit Fehlgeburten assoziiert. Speziell bei einem perikonzeptionellen HbA1c-Wert von > 8% ist das Risiko erheblich. Die betroffene Patientin sollte entsprechend beraten und (medikamentös) eingestellt werden, auch mit Metformin, bevor eine Schwangerschaft eintritt (3).

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SCHWERPUNKT

Tabelle 1:
Empfohlene Diagnostik bei habituellen Aborten nach DGGG-, OEGGG-, SGGG- und ESHRE-Leitlinien
(modifiziert nach [2–4])

Genetische Faktoren
Autoimmunologische Faktoren
Thrombophilien
Anatomische Faktoren Hormonelle und metabolische Störungen Infektionen Lebensstil (Rauchen, Alkohol, Koffein)

DGGG, OEGGG, SGGG Ausschluss balancierter reziproker und RobertsonTranslokation bei den Eltern LA, Antikardiolipin-IgG und -IgM-Ak, Anti-β2-Glykoprotein-IgG und -IgM-Ak Abklärung nur bei persönlicher oder familiärer Anamnese für Thrombose HSG, SHG TSH, Prolaktin, HbA1c Nein Historisch

ESHRE Nein
LA, Antikardiolipin-IgG und -IgM
Abklärung nur bei starken Risikofaktoren HSG, SHG und 3-D-US TSH, TPO-Ak Nein Historisch

LA = Lupus-Antikoagulans; Ak = Antikörper; HSG = Hysterosalpingografie; SHG = sonografische Hysterografie

Tabelle 2:
Empfohlene Therapie bei habituellen Aborten gemäss DGGG-, OEGGG-, SGGG- und ESHRE-Leitlinien
(modifiziert nach [2–4])

Genetische Faktoren
Autoimmunologische Faktoren Thrombophilien Anatomische Faktoren Hormonelle und metabolische Störungen
Infektionen Lebensstil (Rauchen, Alkohol, Koffein)

DGGG, OEGGG, SGGG Genetische Beratung ggf. Präimplantationsdiagnostik ggf. Chorionzottenbiopsie Aspirin (niedrig dosiert) und niedermolekulares Heparin Empirische Antikoagulation nur aus maternalen Gründen empfohlen Septumresektion Levothyroxin Metformin Dopaminagonisten Progesteron vielleicht wirksam Antibiose Reduzierter Alkohol- und Koffeinkonsum Normaler BMI

ESHRE Keine Therapie empfohlen
Aspirin (niedrig dosiert) und niedermolekulares Heparin Keine Therapie empfohlen
Unzureichende Evidenz Levothyroxin Kein Metformin Dopaminagonisten Kein Progesteron Antibiose Reduzierter Alkohol-, und Koffeinkonsum Normaler BMI

Während Fehlgeburten mit manifester Hypothyreose assoziiert sind, ist die Assoziation zwischen subklinischer Hypothyreose und habituellem Abort weniger klar. Die American Thyroid Association gibt eine starke Empfehlung für die Verwendung von Thyroxin bei positiven autoimmunen Antikörpern und TSH > 4 mIU/L und eine schwache Empfehlung, Thyroxin bei positiven autoimmunen Antikörpern und TSH > 2,5 mIU/L in Betracht zu ziehen (2). Welches die eigentliche Abortursache bei einem PCOS ist, ist dagegen unklar, da ein PCOS eine Summe verschiedener Pathomechanismen umfasst.
Lutealphase-Insuffizienz Die PROMISE-Studie (Progesterone in Recurrent Miscarriage) schloss 836 Frauen mit idiopathischen habituellen Aborten ein und verglich randomisiert 400 mg vaginales mikronisiertes Progesteron (Utrogestan®) zweimal täglich und Plazebo ab dem Zeit-

punkt des positiven Schwangerschaftstests bis in die 12. SSW. Es ergab sich kein Unterschied zwischen den zwei Gruppen bezüglich Anzahl der Fehl- oder Lebendgeburten. Eine Metaanalyse von 10 randomisierten Studien (einschliesslich der PROMISE-Studie), die Auswirkungen der Gabe von natürlichem und synthetischem Progesteron untersuchten, zeigte weniger Fehlgeburten und höhere Lebendgeburtenraten in den 8 Studien, die synthetisches Progesteron verwendeten. Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass eine Progesterongabe wahrscheinlich vorteilhaft bei unerklärten habituellen Aborten sein kann. Synthetisches Progesteron kann besser sein als natürliches Progesteron, zumindestens wenn die Progesterongabe erst nach einem positiven Schwangerschaftstest gestartet wird. Formulierung, Dosierung und Verabreichungsweg müssen jedoch festgelegt werden (10).

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SCHWERPUNKT

Ursachen über den Lebensstil
Nikotinkonsum wurde in der Vergangenheit mit einer erhöhten Rate sporadischer Aborte assoziiert. Neuere Untersuchungen konnten diesen Zusammenhang jedoch nicht eindeutig belegen. Im Gegensatz dazu ist Alkohol embryotoxisch und scheint bei einem Konsum von ≥ 5 Einheiten pro Woche (1 Einheit = 1 Glas Wein [10 cl] oder zwei Glas Bier [25 cl]) zu einer erhöhten Rate sporadischer Aborte zu führen. Gleiches gilt möglicherweise für einen Kaffeekonsum mit ≥ 375 mg Koffein/Tag (= ca. 5 Tassen/ Tag; 1 Tasse = 40–120 mg Koffein). Retrospektive Untersuchungen haben ferner einen Zusammenhang von Adipositas mit sporadischen und habituellen Aborten hergestellt. Das Risiko für einen Abort steigt gemäss einer Studie bei einem BMI > 30 um den Faktor 1.3 an. Bei habituellen Aborten betrug das Risiko für einen nochmaligen Abort bei übergewichtigen Frauen mit einem BMI < 30 43% und mit einem BMI > 30 zirka 50%. Ob Adipositas als solches oder ob das mit einer Adipositas einhergehende PCOS die Ursache für das erhöhte Risiko darstellen, ist unklar. Der Einfluss von Alkohol auf die Abortwahrscheinlichkeit ist erwiesen, nicht jedoch derjenige von Nikotin, und fraglich ist jener von Koffein (11–13).
Zusammenfassung
Habituelle Aborte bilden eine komplexe Situation, in der mehrere Faktoren berücksichtigt werden müssen. Die Entscheidung zur Diagnostik und Therapie hängt vom Nutzen-Risiko-Verhältnis der vorgeschlagenen Behandlung ab. Der Erfolg der Kombination von niedermolekularen Heparin und niedrig dosiertem Aspirin bei APS ist belegt. Die Empfehlung für eine Septumresektion bei Uterus septus ist zwar auf retrospektive Daten gestützt, jedoch in erfahrenen Händen risikoarm. Ähnliche Überlegungen gelten für andere Defekte der Gebärmutterhöhle wie Myome, Polypen und Adhäsionen. Empfohlen wird, Thyroxin bei TSH > 4 mIU/L zu beginnen. Wenn gleichzeitig Schildrüsenantikörper nachweisbar sind, kann bei TSH > 2,5 mIU/L Thyroxin berücksichtigt werden. Ein a priori ThrombophilieScreening wird nicht mehr empfohlen (2, 7).

Die schwierigste Frage ist, was man einem Paar anbieten kann, wenn keine Ursache für habituelle Aborte gefunden wird. Patientinnen können aber insofern beruhigt werden, dass die kumulativen Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft innerhalb von fünf Jahren gut bei 60 bis 75% stehen. Eine Behandlung mit Progesteron trägt ein geringes Risiko und könnte in dieser Situation vorteilhaft sein. I
Dr. med. Sofia Amylidi-Mohr Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital 3010 Bern E-Mail: sofia.mohr@insel.ch
Interessenkonflikte: keine.
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