SGGG-EXPERTENBRIEF (EB) NR. 66
In der GYNÄKOLOGIE werden – nach Auswahl der Herausgeber – an dieser Stelle aktuelle Expertenbriefe publiziert (verifizierte Printform).
Expertenbrief Nr. 66
(siehe auch: http://sggg.ch/de/members_news/1005)
Kommission Qualitätssicherung Präsident Prof. Dr. med. Daniel Surbek
Magnesiumsulfat zur fetalen Neuroprotektion bei drohender Frühgeburt
Dieser Expertenbrief soll Orientierung für den Gebrauch von Magnesiumsulfat (MgSO4) zur fetalen Neuroprotektion bei Frühgeburten bieten. Er gilt als Ergänzung zur Leitlinie «DGGG-SGGG-OeGGG: Prävention und Therapie der Frühgeburt». (https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/015025l_S2k_Praevention-Therapie_Fruehgeburt_2019-05.pdf)

Evidenzlevel

T. Roos, I. Hösli, D. Bassler, M. Hodel, D. Surbek
Unterstützt von der Schweizerischen Gesellschaft für Neonatologie (SGN) und der Akademie Fetomaternale Medizin (AFMM) der SGGG gynécologie suisse

Studien zur antenatalen Magnesiumsulfatgabe an die Mutter
Observatorische Studien in den 1990er-Jahren deuteten erst-

mals auf die mögliche Verbindung zwischen antenataler

Die Frühgeburt ist für die betroffenen Kinder eng mit früher MgSO4-Gabe an die Mutter und einer möglichen Reduktion Mortalität assoziiert (1). Kurzfristige Folgen der Frühgeburt sind der kindlichen Zerebralparese hin (4–6). Es folgten mehrere ran-

häufig Respiratory-Distress-Syndrom und seltener intraventriku- domisierte, kontrollierte Studien (RCT), bei denen das neurolo-

läre Blutungen, chronische Lungenerkrankung, Retinopathie gische Outcome der Kinder das zu bestätigen schien, jedoch in

und nekrotisierende Enterokolitis (2). Langzeitfolgen der Früh- nicht signifikantem Ausmass (7–11). Diese insgesamt 5 RCT zur

geburtlichkeit betreffen in besonderem Masse die zerebrale antenatalen MgSO4-Gabe mit kombiniert 5493 Frauen und Entwicklung. Überlebende Kinder haben gegenüber Termin- 6131 Kindern – davon 4 in der Absicht der fetalen Neuroprotek-

geborenen ein erhöhtes Risiko für Hirnschäden, die zu tion (7–9, 11) und 1 zur Behandlung der Präeklampsie (10) – wur-

Zerebralparese, Blindheit, Taubheit und kognitiven Störungen den in Cochrane-Analysen erfasst. Im letzten Cochrane-Update Ia

führen können. Je geringer das erreichte Gestationsalter ist, um von 2009 wurde erstmals eine relative Reduktion der Zerebral-

so grösser sind die Risiken für substanzielle zerebral bedingte paresenrate von 32% in derjenigen Gruppe der überlebenden

Folgeschäden (2, 3).

Kinder identifiziert, deren Mütter antenatal MgSO4 erhalten hatten (12). Obwohl die absolute Risikoreduktion nur 1,7%

beträgt, bedeutet das einen erheblichen Fortschritt zur Vermin-

derung der Erkrankung, die sich als sehr resistent gegenüber

Zusammenfassung/Übersicht

Interventionen gezeigt hat. In der gemeinsamen Analyse dieser 5 Studien war für das primäre kindliche «Composite Outcome»,

Antenatal kann Magnesiumsulfat (MgSO4 )zur fetalen Neuroprotek-

nämlich eine Reduzierung der kindlichen Mortalität oder der

tion denjenigen Schwangeren gegeben werden, die zwischen 24+0

Zerebralparese, kein signifikanter Effekt erkennbar (relatives

Ia SSW und 32+0 SSW Zeichen der akuten Frühgeburt zeigen:

Risiko [RR]: 0,94; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,85–1,05) (13).

Wehentätigkeit mit einer Muttermundseröffnung mit/ohne frühem vorzeitigem Blasensprung (PPROM), bei spontaner oder indizierter/ geplanter Frühgeburt unabhängig von der Indikation und unabhän-

Jedoch hat die Metaanalyse der 4 Studien, die in der Absicht der antenatalen Neuroprotektion initiiert wurden, gezeigt, dass bei

gig von der Anzahl der Feten.

einer Frühgeburt durch die antenatale MgSO4-Gabe an die

Die antenatale Gabe von MgSO4 unmittelbar vor einer frühen

Mutter im Vergleich zu keiner Behandlung sowohl die Mortalität

Frühgeburt vermag wichtige pädiatrische Outcomes zu verbessern,

als auch die Rate der Zerebralparesen und der grobmotori-

insbesondere eine mögliche Zerebralparese und grobmotorische

schen Funktionsstörungen signifikant reduziert werden können

Störungen. Zur antenatalen Gabe von Glukokortikoiden u.a. zur fetalen Neuroprotektion besteht ein separater SGGG-Expertenbrief (Nr. 56). Anderweitige Substanzen zur fetalen Neuroprotektion (Epo, Stammzelltherapie) sind in klinischer Erprobung, stehen aber zurzeit für die Verwendung in der klinischen Routine noch nicht zur Verfügung. Grundlage dieses Expertenbriefes sind die publizierte

(RR: 0,86; 95%-KI: 0,75–0,99; 4448 Kinder). Die NumberNeeded-to-Treat (NNT) betrug 41, um Tod oder Zerebralparese bei einem Frühgeborenen zu vermeiden (13). Im weiteren Verlauf bestätigte eine Metaanalyse der 5 Studien auf Basis individueller Teilnehmerdaten bei den überlebenden

Literatur sowie klinische Richtlinien anderer nationaler Fachgesellschaften.

Kindern für die MgSO4-Gabe einen starken protektiven Effekt bezüglich Zerebralparese (13). Das galt sowohl für die Analyse

aller 5 Studien (RR: 0,68; 95%-KI: 0,54–0,87; 4601 Kinder, Basis:

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5 Studien, NNT für Benefit 46) als auch für die 4 Untersuchun- hängig von fetaler oder maternaler Indikation, unabhängig vom

gen mit neuroprotektiver Absicht (RR: 0,68; 95%-KI: 0,53–0,87; Geburtsmodus und sowohl bei Einlings- als auch bei Mehr-

3988 Kinder, Basis: 4 Studien, NNT für Benefit 42). Bei lingsgraviditäten erfolgen. Zeichen der akuten Frühgeburt sind

Frühgeburten unter 33 Schwangerschaftswochen (SSW) variier- bekanntlich Wehentätigkeit mit Muttermundseröffnung, mit/

te der Behandlungseffekt der Neuroprotektion wenig im ohne frühem vorzeitigem Blasensprung (PPROM).

Hinblick auf die Ursache der Frühgeburt oder das Gestations-

alter, bei dem MgSO4 in neuroprotektiver Intention gegeben wurde. Sowohl die Gesamtmenge an MgSO4 als auch die Erhaltungsdosis (zumeist in Form einer Dauerinfusion) ergaben

Zeitpunkt der MgSO4-Gabe Gemäss dem Einsatz in Studien und im Einklang mit den Empfehlungen nationaler Gesellschaften (Australien, USA, GB)

keine statistisch signifikanten Ergebnisse für das primäre sollte die MgSO4-Gabe idealerweise einen zeitlichen Abstand Outcome, die Reduktion der kindlichen Mortalität oder der von mindestens 4 oder mehr Stunden zur Geburt haben (14–18).

Zerebralparese (13). Dementsprechend sollte die MgSO4-Gabe Bei fortschreitender Wehentätigkeit trotz Tokolyse («Tokolysezur fetalen Neuroprotektion mit der niedrigsten effektiven Durchbruch») ist bei Absetzen der wehenhemmenden

Dosis, dem einmaligen Bolus von 4 g MgSO4, erfolgen (13).

Medikation die antenatale MgSO4-Gabe zur Neuroprotektion

Eine statistisch signifikante Differenz wurde für keine der sekun- sinnvoll.

dären neonatalen Outcomes beobachtet (13). Eingeschlossen
waren unter anderem ein APGAR-Score mit 5 Minuten < 7, akti- Dosierung ve Reanimation bei Geburt, kindliche Beatmung nach der Die antenatale MgSO4-Gabe zur fetalen Neuroprotektion ist in Geburt, intraventrikuläre Blutungen, neonatale Konvulsionen, der niedrigsten effektiven Dosis, dem einmaligen Bolus von 4 g, Ia neonatale Enzephalopathie, systemische Infektionen, nekroti- sinnvoll (13). Die Bolusgabe sollte als Kurzinfusion über 15 Minu- sierende Enterokolitis. Allein ein geringfügig geringeres ten erfolgen. Geburtsgewicht anhand des Z-Scores wurde für die MgSO4- Eine optionale Erhaltungsdosis von 1 g MgSO4/Stunde kann als Gruppe beobachtet (mittlere Differenz –0,05; 95%-KI: –0,10– Dauerinfusion gegeben werden, wird aber nicht grundsätzlich 0,00; p = 0,04). empfohlen (13). Diese Infusion kann bis zur Geburt, aber maxi- Ib Schwerwiegende Komplikationen bei den Frauen in Zusammen- mal über einen Zeitraum von 24 Stunden fortgeführt werden, je hang mit der MgSO4-Gabe wurden in 2 randomisierten Studien nachdem was zuerst erreicht wird. als primäres Outcome erfasst. Bei insgesamt 1635 Frauen wur- den keine ernsthaften unerwünschten Ereignisse unter Ein- Wiederholung schluss von Tod, Herz- oder Atemstillstand registriert (7, 8). Bei erneut drohender akuter Frühgeburt im weiteren IV Der genaue Mechanismus der Neuroprotektion durch MgSO4 ist unklar. MgSO4 kann zerebrale Glutamatrezeptoren blockieren und damit den Kalziumeinstrom in die Zellen reduzieren. Schwangerschaftsverlauf kann die MgSO4-Gabe zur fetalen Neuroprotektion einmalig wiederholt werden (14, 18). Das vermag möglicherweise die posthypoxische Hirnschädi- Klinische und Laborkontrollen gung in der Neugeborenenperiode zu verhindern (12). Kontrollen des Magnesiumspiegels sind regulär nicht erforder- Indikation zur antenatalen Magnesiumsulfatgabe Neben den randomisierten Studien und Metaanalysen stützt lich. Die in diesem Expertenbrief empfohlene und in randomi- sierten Studien zur Neuroprotektion erprobte Dosierung des MgSO4 als Bolusgabe zeigte keine schweren maternalen Nebenwirkungen und keine kurz- oder mittelfristigen Neben- Ia sich dieser Expertenbrief auf die bereits in mehreren Ländern wirkungen bei den Neugeborenen (13). Moderate maternale bestehenden Empfehlungen (14–19). Die Anwendung von Nebenwirkungen (Flush, Tachykardie) werden durch eine länge- MgSO4 zur fetalen Neuroprotektion wird in der gemeinsamen re Infusionsdauer des Bolus über 60 Minuten nicht eliminiert Leitlinie der DGGG, der OEGG und der SGGG befürwortet (20). (19). Allenfalls könnte die neuroprotektive Wirksamkeit des Ia Die antenatale MgSO4-Gabe zur Neuroprotektion sollte auf Bolus reduziert werden. den Zeitraum unterhalb von 32+0 SSW beschränkt sein. Die Die potenzielle Interaktion zwischen Kalziumkanalblockern, wie Rate der frühgeburtlichen Hirnschädigung und damit der Nifedipin, und MgSO4 kann prinzipiell zu Hypotension und neuZerebralparesen steigt bei Frühgeburten unterhalb 32+0 SSW romuskulärer Blockade führen. Eine kontrollierte Studie hat deutlich an (2, 3). Daten aus Langzeitbeobachtungen haben im aber kein erhöhtes Risiko für diese Kombination gezeigt, und III Schulkindalter bisher keinen Nachteil und auch keinen Benefit dementsprechend besteht gemäss den kanadischen Empfeh- der antenatalen MgSO4-Gabe erkennen lassen, jedoch sind die Daten begrenzt (7, 21–23). Als untere Grenze der MgSO4-Gabe sollten 24+0 SSW gelten. Unterhalb von 24+0 SSW wurden (bei lungen keine Kontraindikation zur Neuroprotektion, wenn Nifedipin als Antihypertensivum oder Tokolytikum eingesetzt wird (16, 25). Andere nationale Guidelines geben keinen MgSO4-Gabe zur Neuroprotektion) Fälle mit spontaner fetaler Hinweis auf eine besondere Observation in diesen kombinier- Darmruptur beschrieben (24). ten Situationen (18). Dementsprechend kann die antenatale MgSO4-Gabe bei Für die Frühgeborenen ist bei antenataler MgSO4-Gabe an die unmittelbar drohender Frühgeburt im Zeitraum zwischen 24+0 Mutter zur fetalen Neuroprotektion und bei Einsatz der hier Ia SSW und 32+0 SSW erfolgen. Die Neuroprotektion mittels angegebenen Bolusdosierung kein zusätzlicher negativer Effekt MgSO4 kann bei spontaner oder geplanter Frühgeburt, unab- zu befürchten (13). Insbesondere ist – entsprechend den rando- 20 GYNÄKOLOGIE 3/2020 misierten, klinischen Studien und Metaanalysen – nicht mit einer unabhängig von der Ursache der Frühgeburt mit einem ähn- IIb zusätzlichen negativen Beeinträchtigung der Atmung zu rech- lichen Effekt über einen weiten Gestationsalterzeitraum und nen (7, 8, 12). Jedoch ist es sinnvoll, die Pädiater über den unabhängig vom verwendeten Behandlungschema zu beob- IV Einsatz einer MgSO4-Neuroprotektion zu informieren. achten (13). Eine weitverbreitete Anwendung dieser Prophylaxe Bei gleichzeitig bestehender Präeklampsie kann der hat das Potenzial, neurologische Langzeitschäden sehr früh IV Magnesiumbolus zur Neuroprotektion in das Schema der jewei- geborener Kinder zu reduzieren und damit wesentlich zu deren ligen abteilungsspezifischen Präeklampsietherapie respektive Gesundheit beizutragen. Eklampsieprophylaxe einbezogen werden. Zu beachten ist, Datum des Expertenbriefs: 16.12.2019 dass der Bolus zur Neuroprotektion innerhalb von 15 Minuten Ia als Kurzinfusion appliziert wird. Die Autoren deklarieren, dass sie keine Interessenkonflikte bezüglich des Inhaltes dieses Expertenbriefes haben. Ia Eine MgSO4-Dauerinfusion zur Neuroprotektion wird nicht grundsätzlich empfohlen (13). Sollte dennoch eine MgSO4- Literaturliste bei den Autoren. Dauerinfusion eingesetzt werden, müssen grundsätzlich und auch entsprechend der Empfehlung des RCOG mindestens alle 4 Stunden Kontrollen des Blutdruckes und des Pulses, der Atemfrequenz und des Patellarsehnenreflexes durchgeführt werden (18). Bei Niereninsuffizienz, Oligurie oder Zeichen eines Nierenversagens müssen diese Kontrollen häufiger durchgeführt und die MgSO4-Infusionsdosis reduziert werden. In diesen Fällen sind neben klinischen Kontrollen auch Magnesiumserumspiegelkontrollen indiziert. Bei Überdosierung muss die Infusion gestoppt werden. (Antidot: CaCl2 10%, 5–10 mL i.v.). Empfehlung Die antenatale Gabe von Magnesiumsulfat (MgSO4) an die Mutter zur fetalen Neuroprotektion kann bei unmittelbar drohender Frühgeburt im Zeitraum zwischen 24+0 SSW und 32+0 SSW erfolgen. Die Neuroprotektion kann bei spontaner oder geplanter Frühgeburt, unabhängig von fetaler oder maternaler Indikation, Ia Ia unabhängig vom Geburtsmodus und sowohl bei Einlings- als auch Kontraindikationen für die Magnesiumtherapie Myasthenia gravis, schwere Lungenerkrankung, kardiale Reizleitungsstörungen. bei Mehrlingsgraviditäten durchgeführt werden. Die antenatale MgSO4-Gabe ist in der niedrigsten effektiven Dosis als einmaliger Bolus von 4 g sinnvoll (13). Die MgSO4-Bolusgabe sollte als Kurzinfusion über 15 Minuten erfolgen und sollte idealer- Ia Resümee Antenatales MgSO4, das kurz vor einer ausgeprägten Frühgeburt zur fetalen Neuroprotektion gegeben wird, reduziert das Risiko einer Zerebralparese und das kombinierte Risiko der feta- len/neonatalen Mortalität und Zerebralparese. Der Benefit ist weise einen zeitlichen Abstand von mindestens 4 oder mehr Stunden zur Geburt haben (14–18). Bei erneut drohender akuter Frühgeburt im weiteren Schwangerschaftsverlauf kann die MgSO4-Gabe zur fetalen Neuroprotektion einmalig wiederholt werden (14, 18). IV * Evidenzlevel und Empfehlungsgrade der Therapieangaben Evidenzlevel Ia Evidenz durch die Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Untersuchungen Ib Evidenz durch mindestens eine randomisierte, kontrollierte Untersuchung IIa Evidenz durch mindestens eine gut angelegte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung IIb Evidenz durch mindestens eine gut angelegte andere quasiexpe- rimentelle Studie III Evidenz durch gut angelegte, beschreibende Studien, die nicht experimentell sind, wie Vergleichsstudien, Korrelationsstudien oder Fallstudien IV Evidenz durch Expertenberichte oder Meinungen und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachleute Empfehlungsgrad A Es ist in der Literatur, die gesamthaft von guter Qualität und Konsistenz sein muss, mindestens eine randomisierte, kontrol- lierte Untersuchung vorhanden, die sich auf die konkrete Empfehlung bezieht (Evidenzlevel Ia, Ib). B Es sind zum Thema der Empfehlung gut kontrollierte, klinische Studien vorhanden, aber keine randomisierten, klinischen Untersuchungen (Evidenzlevel IIa, IIb, III). C Es ist Evidenz vorhanden, die auf Berichten oder Meinungen von Expertenkreisen basiert und/oder auf der klinischen Erfahrung von anerkannten Fachleuten. Es sind keine qualitativ guten, klinischen Studien vorhanden, die direkt anwendbar sind (Evidenzlevel IV). Good-Practice-Punkt  Empfohlene Best Practice, die auf der klinischen Erfahrung der Expertengruppe beruht, die den Expertenbrief/die Guideline herausgibt. Übersetzt aus dem Englischen (Quelle: RCOG Guidelines Nr. 44, 2006) GYNÄKOLOGIE 3/2020 21