SCHWERPUNKT

Prolaktin – was gibt’s Neues?
Hyperprolaktinämie – Ätiologie, Diagnostik, Therapie
Prolaktin bewirkt bei Schwangeren ein Wachstum der Brustdrüse, postpartal steuert es die Laktation. Eine Hyperprolaktinämie betrifft bis zu 14% der Frauen mit sekundärer Amenorrhö. Diagnose und Behandlung des pathologischen Prolaktinexzesses gehören heute zum endokrin-gynäkologischen Praxisalltag. In diesem Artikel werden neuere Erkenntnisse zum ärztlichen Management einer Hyperprolaktinämie bei Frauen beschrieben.
CAROLE RIEBEN, EMANUEL CHRIST

Carole Rieben

Die erstmalige Isolation von Prolaktin im Jahre 1970 ermöglichte die Entwicklung eines Radioimmunoassays, was im weiteren Verlauf zur Entdeckung der Bedeutung von Prolaktin in Physiologie und Krankheit führte (1). Prolaktin ist ein Polypeptid, das in den laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet wird. In zwei Aspekten unterscheidet sich die Sekretion grundlegend von jener der anderen Hormone des Hypophysenvorderlappens: Erstens erfolgt die hypothalamische Kontrolle der Prolaktinsekretion inhibitorisch durch Dopamin, und zweitens unterliegt sie keinem negativen peripheren Feedbackmechanismus. Prolaktin inhibiert die eigene Sekretion durch Triggern der Dopaminsekretion. Die Halbwertszeit von Prolaktin im Blut ist kurz (25–50 Minuten), es wird vorwiegend hepatisch (ca. 75%) und zu einem kleineren Teil renal ausgeschieden.
Physiologische Wirkung und Störungen des Prolaktinhaushalts
In der Schwangerschaft bewirkt Prolaktin das Wachstum und die Differenzierung der Brustdrüse, postpartal unterhält es die Laktation. Störungen im Prolaktinhaushalt sind meistens Folgen eines Prolaktinexzesses (Hyperprolaktinämie) und, sehr selten, eines Prolaktinmangels, welcher die Laktation verunmöglicht. Die Hyperprolaktinämie tritt in < 1% der Bevölkerung und in zirka 5 bis 14% der Frauen mit sekundärer Amenorrhö auf (1, 2). Ätiologie der Hyperprolaktinämie Die Hyperprolaktinämie kann einerseits physiologisch, andererseits pathologisch infolge hypophysärer/ hypothalamischer, pharmakologischer oder systemischer Prozesse zustande kommen. Die physiologische Hyperprolaktinämie ist in der Regel transient und adaptiv. Sie tritt infolge Schwangerschaft, Laktation, Mammastimulation, Koitus, Sport und Stress (u.a. Operation, Myokardinfarkt, Hypoglykämie, Ve- nenpunktion) auf. Pathologische Hyperprolaktinämien sind in der Regel symptomatisch und gehen mit ungewollten Langzeitkonsequenzen einher (1). Pathologische Ursachen sind in der Tabelle aufgeführt. Hypophysenadenome können ausschliesslich Prolaktin sezernieren (Prolaktinome); es gibt auch gemischtzellige Adenome, die zum Beispiel Wachstumshormon/Prolaktin kosezernieren. Prolaktinome machen 40% der Hypophysenadenome aus und betreffen gehäuft Frauen zwischen 25 und 34 Jahren. Sie sind praktisch immer benigne und werden entsprechend ihrer Grösse in Mikro- (< 1 cm) oder Makroadenome (> 1 cm) eingeteilt. Häufiger sind Mikroadenome, die durch ihre Hormonsekretion (Hyperprolaktinämie) zu Symptomen führen. Makroadenome können aufgrund ihres Masseneffektes die restliche Hypophyse oder den Hypophysenstiel verdrängen. Dies führt zu Störungen anderer Hypophysenachsen, zur Beeinträchtigung benachbarter Strukturen (z.B. N. opticus) und zu neurologischen Symptomen wie Kopfschmerzen oder Visusstörungen (komplette oder inkomplette Quadrantenanopsie oder bitemporale Hemianopsie). Die Dopaminproduktion oder Dopaminhemmung kann durch Prozesse im Gebiet des Hypothalamus, der Hypophyse oder des Hypophysenstiels gestört sein. Beispiele für solche Prozesse sind in der Tabelle aufgeführt (3, 4). Die häufigste nicht tumorale Ursache der Hyperprolaktinämie sind Medikamente, welche die Dopaminausschüttung/-wirkung beeinträchtigen. Die gängigsten Medikamente sind in der Tabelle genannt. Die medikamentös begründete Hyperprolaktinämie führt selten zu Prolaktinspiegel > 200 µg/l (3, 4). Bei einer primären Hypothyreose kann es, vermittelt durch die TRH-Stimulation, zu leichten Hyperprolaktinämien kommen. Deshalb gehört die Bestimmung der Schilddrüsenhormone zur Abklärung einer Hyperprolaktinämie.

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Tabelle:
Pathologische Ursachen einer Hyperprolaktinämie

Hypothalamisch-hypophysäre Stielphänomene Granulome Infiltrationen (z.B. Histiozytose) Hypophysitis Bestrahlung Rathke-Zysten Traumata/Operationen Tumoren (Kraniopharyngeome, Meningeome, supraselläre oder hypothalamische Raumforderungen)

Hypophysäre Ursachen
Prolaktinom Plurihormonelles Adenom (z.B. Akromegalie) Makroadenom

Systemische Ursachen Primäre Hypothyreose Thoraxwandverletzungen/-läsionen (z.B. Herpes zoster) Chronische Niereninsuffizienz Chronische Lebererkrankung/-zirrhose Epileptische Anfälle Kraniale Radiatio Genetisch (Prolaktin-Rezeptormutationen) Idiopathisch

Pharmakologische Ursachen Hormone, z.B. Östrogene, TRH Antikonvulsiva, z.B. Phenytoin Antipsychotika/Neuroleptika, z.B. Promazin, Haldol, Risperidon Antidepressiva, z.B. Trizyklika, MAO-Inhibitoren, SSRI Antihypertensiva, z.B. Verapamil, Methyldopa Antiemetika, z.B. Metoclopramid, Domperidon Antihistaminika, z.B. Ranitidin Opiate, z.B. Morphin, Methadon Drogen, z.B. Kokain, Cannabis

Legende: MAO-Inhibitoren = Monoaminoxidase-Inhibitoren; SSRI = Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Melmed 2011)

Hyperprolaktinämie

Ausschluss Laborfehler, Abklärung andere Ursachen

Hypophysen-MR

Unauffälliger Befund oder Mikroadenom
(< 10 mm) Befund? Makroadenom (≥ 10 mm) Symptome? Ja Nein Jährliche Prolaktinmessungen Behandlung Abbildung: Algorithmus zur Diagnostik und Therapie der Hyperprolaktinämie Thoraxwandverletzungen/-reizungen können eine abnorme Stimulation des Reflexes, welcher beim Ansetzen eines Kindes zum Stillen an die Brust auftritt, vermitteln. Bei chronischer Nieren- oder Leberinsuffizienz wird Prolaktin vermindert eliminiert (5). Klinik Kardinalsymptome der Hyperprolaktinämie sind Galaktorrhö und die Störung der gonadalen Hormonachse, die mit tiefem Östrogenspiegel bei inadäquat normalen Gonadotropinen einhergeht (hypogonadotroper Hypogonadismus). Prolaktin stört die pulsatile GnRH-Freisetzung und dadurch die LH-/FSHSekretion, was zum hypogonadotropen Hypogonadismus führt. Klinischer Ausdruck davon sind I Oligo-/Amenorrhö I Infertilität I verminderte Libido und I vaginale Atrophie. Ein lange bestehender hypogonadotroper Hypogonadismus kann zu einer Osteopenie oder Osteoporose führen. Die Galaktorrhö findet sich je nach Quelle bei 50 bis 70% der Patientinnen. Amenorrhö und Galaktorrhö treten bei postmenopausalen Frauen nicht mehr auf. Die Hyperprolaktinämie führt ferner zu unspezifischen Symptomen wie Depression oder Ängstlichkeit. Es können zusätzlich Symptome auftreten, die sich durch die zugrunde liegende Ursache begründen, also beispielsweise Einschränkungen des Gesichtsfelds bei Hypophysenmakroadenomen (1, 3). Diagnostik Bei suggestiver Anamnese oder Klinik erfolgt die Diagnose der Hyperprolaktinämie mittels Prolaktinbestimmung im Serum. Diese kann zu jeder Tageszeit erfolgen, ist kaum nahrungsabhängig, sollte aber nicht nach Mammapalpation stattfinden (Abbildung). Zwei «Laborfallen» können die Interpretation der Prolaktinwerte erschweren: I Der Hook-Effekt ist ein Artefakt in einigen im- munoradiometrischen Assays: Bei sehr hohen Prolaktinwerten können beide – sowohl die bindenden als auch die radioaktiv markierten Antikörper des Radioimmunoassays – gesättigt werden, was zu falschtiefen Prolaktinwerten führt. Eine Probeverdünnung (z.B. 1:100) kann den Hook-Effekt demaskieren (4). I Makroprolaktin (oder «big prolactin») bezeichnet das Vorliegen von Prolaktinaggregaten, deren Bioaktivität reduziert ist, die aber aufgrund der reduzierten Clearance zu erhöhten Prolaktinwerten führen. Eine Makroprolaktinbestimmung ist bei asymptomatischen Hyperprolaktinämien indiziert (6). 10 GYNÄKOLOGIE 2/2019 SCHWERPUNKT Prolaktinspiegel < 25 µg/l gelten als normal. Bei erhöhten Prolaktinspiegel müssen physiologische von pathologischen Ursachen unterschieden werden: Allein der Stress einer Venenpunktion kann diskrete Prolaktinerhöhungen (< 40 µg/l) begründen. Medikamente führen in der Regel zu Prolaktinwerten zwischen 50 und 200 µg/l. Werten > 250 µg/l liegen meist Prolaktin-sezernierende Adenome zugrunde. Diese Erwägungen zeigen, dass Prolaktinwerte < 200 µg/l differenzialdiagnostisch eine Herausforderung darstellen, da sie mit physiologischen oder pharmakologischen Ursachen, aber auch mit einem Mikroprolaktinom einhergehen können. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass die Prolaktinomgrösse gut mit der Höhe des Prolaktinspiegels korreliert: Ein Makroprolaktinom führt zu Prolaktinspiegel > 500 µg/l. Leicht erhöhte Prolaktinwerte (z.B. 25–100 µg/l) bei radiologisch nachgewiesenem Makroadenom erklären sich eher durch ein Stielphänomen. Diese Überlegungen sind entscheidend, da ein nicht sezernierendes Makroadenom operativ angegangen wird, während bei Prolaktinomen medikamentöse Therapieoptionen bestehen (4).
Bildgebung Bei Verdacht auf ein Prolaktinom muss dieses mittels hypophysärem MRT gesucht werden. Wird ein Makroadenom mit Kontakt zum N. opticus radiologisch nachgewiesen, ist eine Gesichtsfelduntersuchung indiziert (5).
Therapie
Die Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. Physiologische Ursachen und das Vorliegen von Makroprolaktin bedürfen keiner Therapie. Bei medikamenteninduzierter Hyperprolaktinämie ist, sofern vertretbar, das Absetzen der Substanz oder eine Therapieumstellung indiziert. Frühestens drei Tage nach Absetzen sollte die Normalisierung des Prolaktinspiegels dokumentiert werden. Kann die ursächliche Medikamentengabe nicht gestoppt werden oder persistiert die Hyperprolaktinämie nach Absetzen des mutmasslich verursachenden Medikamentes, sollte eine hypophysäre Läsion mittels MRT ausgeschlossen werden. Der therapeutische Einsatz von Dopaminagonisten in dieser Situation ist umstritten und kann zur Exazerbation einer allenfalls bestehenden psychiatrischen Erkrankung führen (1, 4).
Therapie von Makro- und Mikroprolaktinomen Alle Makro- und die meisten Mikroprolaktinome sollten behandelt werden. Indikationen für die Therapie sind neurologische Symptome, Galaktorrhö, hypogonadotroper Hypogonadismus oder eine verminderte Knochendichte. Bei asymptomatischen Patientinnen mit Mikroadenom kann gelegentlich von einer Behandlung abgesehen werden (1, 4).

Pharmakologische Therapie Dopaminagonisten sind die Therapie der Wahl. Sie senken die Prolaktinspiegel, reduzieren die Adenomgrösse und reetablieren die gonadale Funktion. Vorzugsweise wird Cabergolin, alternativ Bromocriptin oder Quinagolid eingesetzt. Bei unzureichendem Therapieansprechen oder Nebenwirkungen wird ein Wechsel auf einen anderen Dopaminagonisten empfohlen. Zu den Nebenwirkungen gehören Nausea, Hypotonie, Schwindel und das Auftreten oder die Verschlechterung vorbekannter psychiatrischer Symptome. Hohe Dosierungen von Dopaminagonisten sind mit dem Risiko für fibrotische Erkrankungen (u.a. Perikardfibrose, Klappenvitien) assoziiert. Zum Therapiemonitoring gehören regelmässige Labors (Prolaktin, Gonadenachse), beim Vorhandensein von Visuseinschränkungen, die von einem Makroprolaktinom verursacht sind, bedarf es regelmässiger Verlaufsperimetrien. Das Ausschleichen der Therapie kann nach einer Dauer von etwa 2 Jahren erwogen werden. Voraussetzung dafür sind die Prolaktinnormalisierung über längere Zeit und eine signifikante Adenomschrumpfung im MRI. Nach Absetzen der Therapie braucht es ein regelmässiges klinisches und laborchemisches Follow-up zur Erfassung eines eventuellen Rezidivs.
Chirurgische Therapie Die meisten Prolaktinome werden medikamentös behandelt, obwohl neuere Daten zeigen, dass eine primäre Resektion mit vergleichbaren Erfolgsraten und ohne relevante Zunahme der Morbidität einhergeht. Operationsindikationen sind das fehlende Ansprechen auf Dopaminagonisten oder deren schlechte Verträglichkeit, persistierende ophthalmologische Symptome unter Dopaminagonisten, Adenomeinblutungen mit konsekutiven neurologischen Symptomen und symptomatische zystische Makroadenome (schlechtes Ansprechen auf Dopaminagonisten). Als Operationskomplikationen treten selten Hypophyseninsuffizienz, Liquorlecks oder Infektionen auf (7).
Radiatio Die adjuvante Radiatio kommt bei therapierefraktären oder malignen Prolaktinomen und bei Residualbefunden zum Zuge. Sie kann komplizierend, auch nach langer Latenz, zu einer Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz, Schäden am N. opticus oder anderen neurologischen Dysfunktionen (inkl. erhöhtem Risiko für einen zerebrovaskulären Insult) führen.

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Hyperprolaktinämie bei Kinderwunsch und in der Schwangerschaft
Hyperprolaktinämie und Fertilität Durch die Therapie der Hyperprolaktinämie wird die dadurch verursachte Infertilität behandelt. Entsprechend sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter und fehlendem Kinderwunsch eine Antikonzeption vor Therapiebeginn etabliert werden.
Dopaminagonisten in der Schwangerschaft Cabergolin und Bromocriptin wurden in der Schwangerschaft eingesetzt, ohne dass ein erhöhtes Risiko für Aborte, ektope Graviditäten oder kongenitale Malformationen nachgewiesen werden konnte. Das Risiko einer Grössenzunahme von Mikroprolaktinomen in der Schwangerschaft beträgt < 2%, entsprechend werden Dopaminagonisten bei Eintritt der Schwangerschaft pausiert. Die Patientinnen sollten dabei instruiert sein, sich bei Auftreten von starken Kopfschmerzen oder Visusstörungen umgehend in medizinische Behandlung zu begeben (Gefahr der Einblutung). Makroadenome wachsen in 20 bis 30% der Fälle während der Schwangerschaft. Auch hier kann die Therapie mit Dopaminagonisten pausiert werden; engmaschige klinische und gegebenenfalls perimetrische Verlaufskontrollen sind aber unabdingbar. MRT-Untersuchungen während der Schwangerschaft sind nur beim Auftreten von neurologischen Symptomen indiziert. Merkpunkte Hyperprolaktinämie: I diverse physiologische und pathologische Ursachen I Kardinalsymptome sind die Galaktorrhö und der hypogonadotrope Hypogonadismus. I Diagnostik: Prolaktinbestimmung (Achtung «Laborfallen»), danach Suche der Ursache. I Die Therapie richtet sich nach deren Ätiologie. I In Schwangerschaft und Laktationsphase bedarf es spezieller Überlegungen vor der Therapie. Laktation Stillende Frauen sollten keine Dopaminagonisten er- halten, da diese die Laktation unterbinden (4, 5). Zusammenfassung Die Hyperprolaktinämie hat diverse physiologische und pathologische Ursachen. Kardinalsymptome der Hyperprolaktinämie sind die Galaktorrhö und der hypogonadotrope Hypogonadismus. Erster Abklä- rungsschritt ist eine Prolaktinbestimmung. Bestätigt sich nach Ausschluss von Laborfallen die Hyperpro- laktinämie, muss deren Ursache gesucht und behan- delt werden. Die Therapie richtet sich nach deren Ätiologie. Die Therapie von Prolaktinomen in der Schwangerschaft und in der Laktationsphase bedarf besonderer Überlegungen. I Dr. med. Carole Rieben Klinik für Endokrinologie, Diabetologie, Osteologie und Stoffwechselerkrankungen Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen Prof. Dr. med. Emanuel Christ Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus Universitätsspital Basel 4031 Basel E-Mail: emanuel.christ@usb.ch Interessenkonflikte: keine. Quellen: 1. Tharpa S.: Hyperprolactinemia. StatPearls, 20. Jan 2019. 2. Majumdar A.: Hyperprolactinemia. J Hum Reprod Sci. 2013; 6(3): 168–175. 3. Casanueva FF.: Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol. 2006; 65(2): 265–273. 4. Melmed S.: Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(2): 273–288. 5. Gelzer A.: Hyperprolactinemia. in: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al. (ed.): Endotext. 2000. 6. Kasum M.: Importance of macroprolactinemia in hyperprolactinemia. Europ J Obstet & Gynecol & Reprod Biology. 2014: 28–32. 7. Andereggen L.: 10-year follow-up study comparing primary medical vs. surgical therapy in women with prolactinomas. Endocrine. 2017; 55(1): 223–230. 12 GYNÄKOLOGIE 2/2019