KONGRESSBERICHT
San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), 4. bis 8. Dezember 2018
Lokal fortgeschrittener und metastasierter Brustkrebs
Einzug der Immuntherapie auch beim Mammakarzinom

Zum Thema metastasierter Brustkrebs gab es beim SABCS 2018 zwei interessante Updates zu den beim ESMO-Kongress präsentierten Highlight-Studien IMpassion130 (triple-negative Erkrankung) und SOLAR-1 (HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs). Neben BRCA werden künftig auch der PD-L1-Status und weitere therapierelevante Mutationen wie PIK3CA routinemässig bestimmt werden müssen, um den Patientinnen eine individualisierte zielgerichtete Therapie anbieten zu können.

eine entsprechende Zulassung schon bald zu erwarten ist. Damit verbunden ist die Einführung einer routinemässigen Bestimmung des PD-L1-Status auf tumorinfiltrierenden Immunzellen bei allen Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem TNBC.

Neuer Standard beim PD-L1-positiven TNBC
Atezolizumab + nab-Paclitaxel Bis anhin ging man davon aus, dass die für eine Immuntherapie essenzielle Immunogenität beim Mammakarzinom nicht ausreichend gegeben sei. Mit der IMpassion130-Studie konnte nun erstmals in einer Phase-III-Studie ein Überlebensvorteil mit einer First-Line-Immuntherapie beim triple-negativen Brustkrebs (TNBC) gezeigt werden. Die ersten Ergebnisse dieser wegweisenden Studie wurden Ende Oktober 2018 auf der ESMO-Jahrestagung als «late breaker» von Peter Schmid aus London vorgestellt (1). In San Antonio präsentierte Leisha A. Emens aus den USA weitere Wirksamkeitsdaten zu verschiedenen immunologisch und klinisch relevanten Biomarkersubgruppen, insbesondere zur Korrelation bezüglich PD-L1-Status (verschiedene Expressionsstufen), zum stromalen TIL-Status und zum BRCA1-Status (2). Zur Erinnerung: Insgesamt wurden 902 randomisierte Patientinnen mit therapienaivem metastasiertem oder inoperabel lokal fortgeschrittenem TNBC in die Phase-III-Studie aufgenommen, wovon 451 Patientinnen eine Therapie mit dem PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab (840 mg i.v. an den Tagen 1, 8, 15 im 28-Tage-Zyklus) plus nab-Paclitaxel (100 mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15) und 451 Patientinnen Plazebo plus nab-Paclitaxel erhielten. Eine vorangegangene (neo-)adjuvante Chemotherapie war erlaubt, sofern ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 1 Jahr bestand. Die koprimären Endpunkte waren das progressionsfreie (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population und

in der PD-L1-positiven Gruppe, definiert als eine immunhistochemisch gemessene PD-L1-Expression ≥ 1% auf tumorinfiltrierenden Immunzellen. Ein positiver PD-L1-Status bestand bei insgesamt 41% der Studienpopulation. Der mediane Follow-up betrug 12,9 Monate (Datenschnitt: 17. Februar 2018).
Resultate Die Kombination mit Atezolizumab verbesserte das mediane PFS gegenüber der alleinigen Chemotherapie signifikant mit 7,2 Monaten versus 5,5 Monate in der ITT-Population (Hazard Ratio [HR]: 0,62; p < 0,001) und 7,5 Monaten versus 5,0 Monate in der PD-L1-positiven Gruppe (HR: 0,62; p < 0,001), während die PDL1-negative Gruppe nicht von der zusätzlichen Checkpointblockade profitierte (5,6 Monate vs. 5,6 Monate, HR: 0,94; p = 0,52). In der PD-L1-positiven Gruppe zeigte sich zudem in der ersten OS-Interimsanalyse eine klinisch relevante Verlängerung um 9,5 Monate (25,0 vs. 15,5 Monate; HR: 0,62; noch nicht formal getestet), während auch hier die PD-L1-negative Gruppe nicht profitierte (18,9 vs. 18,4 Monate; HR: 1,02). In den verschiedenen Biomarkeranalysen war die Präsenz von ≥ 1% PD-L1-positiver Immunzellen im Tumor der beste prädiktive Marker für die Wirksamkeit von Atezolizumab. Eine PD-L1-Expression auf Tumorzellen hatte keinen zusätzlichen prädiktiven Wert. Stromale TIL-Infiltration und der BRCA1-Status hatten keine unabhängige prädiktive Aussagekraft. Aufgrund der Ergebnisse der IMpassion130-Studie ist Atezolizumab plus nabPaclitaxel als neuer Standard beim PDL1-positiven TNBC anzusehen, sodass PI3K-gerichtete Therapie mit Alpelisib verlängert PFS Die meisten Patientinnen mit einem metastasierten HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom entwickeln unter der endokrinen Therapie mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor ein Rezidiv. Etwa 40% aller HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinome weisen eine PIK3CAMutation auf, die mit der Alpha-Isoform der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) assoziiert ist und zur endokrinen Resistenz gegen Standardtherapien führen kann. Sie stellt damit die derzeit häufigste bekannte therapierbare Mutation dar. In der ebenfalls am ESMO-Kongess präsentierten SOLAR-1-Studie verbesserte die Therapie mit dem alpha-spezifischen PI3KCA-Inhibitor Alpelisib (300 mg/Tag) plus Fulvestrant (500 mg i.m. alle 28 Tage sowie zusätzlich an Tag 15 im ersten Zyklus) jetzt erstmals das PFS bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HRpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die nach einer endokrinen Therapie mit einem Aromatasehemmer mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor progredient waren, bei Vorliegen einer PIK3CA-Mutation (n = 341) signifikant auf 11 Monate gegenüber 5,7 Monaten mit Fulvestrant allein (HR: 0,65; p = 0,00065) (3). In der konfirmativen Kohorte ohne PI3KCA-Mutation (n = 231) zeigte sich kein signifikanter Effekt (7,4 Monate vs. 5,6 Monate; HR: 0,85). Insgesamt waren somit 572 Patienten eingeschlossen. Subgruppenanalysen der SOLAR-1-Studie Dejan Juric aus den USA präsentierte nun beim SABCS aktualisierte Subgruppenanalysen aus der PIK3CA-mutierten Kohorte (4). Klinisch relevant waren vor 40 GYNÄKOLOGIE 1/2019 KONGRESSBERICHT San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), 4. bis 8. Dezember 2018 Auf einen Blick I Die neue Biomarkeranalyse der IMpassion-130-Studie zeigt, dass die PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen von ≥ 1% ein robuster prädiktiver Marker für die Wirksamkeit der Kombination Atezolizumab plus nab-Paclitaxel beim metastasierten oder inoperabel lokal fortgeschrittenen triple-negativen Brustkrebs ist. I Das Follow-up der SOLAR-1-Studie zeigte für die Zugabe des alpha-spezifischen PIK3CA-Inhibitors Alpelisib zu Fulvestrant einen signifikanten PFS-Vorteil bei Patientinnen mit einem HR-positiven, HER2negativen fortgeschrittenen Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation, die nach vorheriger endokriner Therapie (mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor) progredient waren. allem die Vergleiche zwischen Erst- und Zweitlinientherapie sowie zwischen Patienten mit und ohne CDK4/6-Inhibitor (aktueller Standard in der Erstlinie bzw. spätestens in der Zweitlinie): Die Ergebnisse zeigten, dass Alpelisib in der Erstlinie (n = 177; 11,0 Monate vs. 6,8 Monate; HR: 0,71), aber insbesondere in der Zweitlinie, sehr gut wirkte (n = 161; 10,9 Monate vs. 3,7 Monate; HR: 0,61). Die höhere Wirksamkeit in der Zweitlinie weist darauf hin, dass der PIK3-Signalweg offensichtlich bei Hormonresistenz aktiviert ist und durch PIK3CA-Inhibitoren wie Alpelisib noch effektiver als in der Erstlinientherapie gehemmt werden kann. Die Wirksamkeit von Alpelisib war bei Patienten mit und ohne CDK4/6-Inhibitor-Vortherapie ähnlich (HR: 0,48 bzw. 0,67), wobei die Gruppe mit einer solchen Vortherapie aufgrund der damals noch geringen Verfügbarkeit sehr klein war (n = 20). Weiterhin konnte eine Analyse bezüglich der Bestimmung des PI3K-MutationsStatus zeigen, dass die Liquid-Biopsy genauso aussagekräftig war wie die Bestimmung am archivierten oder frischen Tumorgewebe. Das vorläufige Ergebnis für das OS auf Basis von 52% der erforderli- chen Ereignisse zeigte bereits einen deutlich positiven Trend (HR: 0,73; p = 0,06). Die häufigsten Grad-3- und -4-Nebenwirkungen unter Alpelisib plus Fulvestrant waren Hyperglykämie (37% vs. 1%) und Rash (13% vs. 1%). I Gerhard Emrich Referenzen: 1. Schmid P et al.: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018 Nov 29; 379(22): 2108–2121 (präsentiert: ESMO-Jahrestagung 2018). 2. Emens LA et al.: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. SABCS 2018, oral presentation & abstract GS1-04. 3. André F et al.: Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): Results of the phase III SOLAR-1 trial. ESMO 2018, oral presentation & abstract LBA3_PR. 4. Juric D et al. Alpelisib + fulvestrant for advanced breast cancer: Subgroup analyses from the phase III SOLAR-1 trial. San Antonio Breats Cancer Symposium 2018, oral presentation & abstract GS3-08. GYNÄKOLOGIE 1/2019 41