Transkript
SCHWERPUNKT
Schwangerschaft nach gynäkologischen Malignomen und Mammakarzinom
Was ist zu beachten?
Im heutigen Trend, bei dem Frauen ihren Familienwunsch immer länger aufschieben, sehen sich Frauenärztinnen und -ärzte vermehrt mit einem Kinderwunsch nach überstandener Krebserkrankung konfrontiert. Der Artikel resümiert die aktuellen Empfehlungen im Umgang mit Schwangerschaft nach einer gynäkologischen Krebsdiagnose.
DENISE VORBURGER, KONSTANTIN J. DEDES, DANIEL FINK
Denise Vorburger Konstantin J. Dedes Daniel Fink
Seit Beginn der 1970er-Jahre besteht der Trend, den Kinderwunsch aufzuschieben. Inzwischen wird hierzulande ein Durchschnittsalter der Erstgebärenden von knapp über 30 Jahren erreicht. Mit zunehmendem Alter steigt jedoch auch die Inzidenz einer Krebsdiagnose, wodurch wir uns bei gynäkologisch-onkologischen Erkrankungen und Brustkrebs immer häufiger mit Frauen konfrontiert sehen, die ihren Kinderwunsch zum Zeitpunkt der Diagnosestellung noch nicht erfüllt haben. Im Folgenden werden die spezifische Problematik sowie die Empfehlungen bei Schwangerschaft nach einer gynäkologischen Krebsdiagnose erläutert, auch wenn Daten aus grossen, randomisierten Studien noch nicht vorliegen.
Reproduktionsmedizinische Beratung vor Therapiebeginn für alle
Aufgrund des besseren Verständnisses der Tumorbiologie haben sich neue Therapieoptionen eröffnet, welche die Prognose von Krebspatientinnen verbessert haben. Ein immer breiter werdendes Kollektiv
Merkpunkte
I Das Älterwerden der Erstgebärenden in Verbindung mit prognoseverbessernden Therapieoptionen bei Krebserkrankungen bewirkt ein grösser werdendes Kollektiv von Kinderwunschpatientinnen und Schwangerschaften nach Malignomdiagnosen.
I Bei Krebspatientinnen unter 45 Jahren soll nach gezielter Patientinnenselektion der Fertilitätserhalt vor Therapiebeginn thematisiert und angeboten werden.
I Der Zeitpunkt der Schwangerschaft nach einer Krebserkrankung sollte erst nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen im Hinblick auf die Rezidivhäufigkeit im kurzfristigen Intervall, auf das Alter und auf die ovarielle Reserve.
I Aufgrund des karzinomspezifischen, individuellen Risikos bedingt eine Schwangerschaft meist ein erhöhtes fetomaternales Risiko, sodass eine intensive Betreuung vor, während und nach der Schwangerschaft sehr empfohlen wird.
I Das neonatale Outcome nach überstandender Krebserkrankung ist gesamthaft gesehen hervorragend.
wird in Zukunft die Möglichkeit haben, auch nach einer Krebserkrankung eine Schwangerschaft zu erzielen. Der Anteil der unter 45-jährigen Krebspatientinnen liegt für Brustkrebs bei 10,5%, für Endometriumkarzinom bei 7%, für Ovarialkarzinom bei 12% und für Zervixkarzinom bei 38% (1). Onkologische Therapiekonzepte wie die Operation an Reproduktionsorganen, die Radiotherapie sowie gonadotoxische Systemtherapien können zu Infertilität führen, was die zukünftige Lebensqualität einschränken kann (2). Aus Patientinnensicht ist die Angst vor einem Rezidiv oder die Sorge um den Einfluss einer Krebstherapie auf die Nachkommenschaft vordergründig. Daher bestehen trotz grosser Fortschritte reproduktionsmedizinischer Techniken und trotz Kenntnissen bezüglich onkologischer Sicherheit Barrieren vonseiten des Arztes sowie der Betroffenen, den Erhalt der Fertilität vordergründig im Auge zu halten. Befragungen aus Kalifornien und Schweden haben gezeigt, dass nur rund 50% der Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter (18–40 Jahre) eine reproduktionsmedizinische Beratung erhalten hat (3, 4). Fachgesellschaften empfehlen, dass jede Frau im reproduktionsfähigen Alter vor Therapiebeginn reproduktionsmedizinisch beraten wird und sie dabei über fertilitätserhaltende Massnahmen informiert wird, sodass auf dieser Basis Entscheidungen zur späteren Familienbildung getroffen werden können (5).
Fertilitätserhaltende Therapiekonzepte
Mammakarzinom Das Mammakarzinom der jungen Frau (< 40 Jahren) ist häufiger mit aggressiveren biologischen Subtypen als bei älteren Frauen assoziiert, sodass sich die Patientinnen oftmals mit der Empfehlung zu einer (neo-) adjuvanten Chemotherapie konfrontiert sehen. Das Lebensalter, das Chemotherapieregime, die nachfol-
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gende endokrine Therapie sowie genetische Faktoren beeinflussen die chemotherapieinduzierte Amenorrhö oder Ovarialinsuffizienz. Alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid gefährden die Fertilität besonders stark und bewirken mit 70% die höchste Rate an Ovarialinsuffizienz (24) (verglichen mit anderen Systemtherapien). Fertilitätserhaltende Massnahmen sollen daher vor Beginn der Chemotherapie erfolgen, weshalb die Patientin schnellstmöglich nach Diagnosestellung reproduktionsmedizinisch beraten werden soll. Embryonen- oder Oozytenkryokonservierung sind die effizientesten Methoden zum Fertilitätserhalt. Bei der klassischen ovariellen Stimulation werden sehr hohe Östrogenlevels erreicht, was zu Bedenken der onkologischen Sicherheit bei Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs geführt hat. Zur Minimierung der Östrogenlevel sollen daher für die Stimulation GnRH-Analoga in Kombination mit Letrozol und Tamoxifen eingesetzt werden. Bei Kontraindikation für eine ovarielle Stimulation kann die Kryokonservierung von Ovarialgewebe eingesetzt werden, was aber noch als experimentell betrachtet wird. Die solitäre Applikation von GnRH-Analoga zur ovariellen Suppression während Chemotherapie kann Patientinnen, die für eine Kryokonservierung von Oozyten, Embryonen oder Ovarialgewebe nicht infrage kommen –, gemäss neuester Metaanalyse – während der Chemotherapie empfohlen werden. Erwartet wird, dass damit die Rate der chemotherapieinduzierten Ovarialinsuffizienz reduziert wird (5).
Gynäkologische Malignome: Endometriumkarzinom Das onkologische Standardvorgehen beim Endometriumkarzinom umfasst ein chirurgisches Staging mit Hysterektomie, bilateraler Adnexektomie sowie die Beurteilung der retroperitonealen Lymphknoten. Qualifiziert sich eine Patientin für den Fertilitätserhalt – dies bei Vorliegen einer endometrioide Histologie, im Stadium IA (bildgebend beschränkte Läsion auf das Endometrium), sofern G1-differenziert (ermittelt durch Hysteroskopie und Kurettage) –, wird das chirurgische Staging zugunsten einer fertilitätserhaltenden, medikamentösen Progesterontherapie bis zum Abschluss der Familienplanung aufgeschoben. Obwohl eine grosse datenbankbasierte Studie im besagten Kollektiv eine vergleichbare Effizienz von fertilitätserhaltender Progesterontherapie versus operatives Vorgehen gezeigt hat (14), sind Patientinnen darauf hinzuweisen, dass sie durch den Fertilitätserhalt ein zusätzliches onkologisches Risiko eingehen. Dies entsteht einerseits durch eine mögliche Hochstufung der G1-Differenzierung in der Beurteilung des kompletten Endometriums am Hysterektomiepräparat, zum anderen durch die Möglichkeit des Vorliegens eines synchronen Ovarialkarzinoms, dessen Inzidenz bis
zu 25% betragen kann (15). Zudem kann ein nicht vorhandenes Tumorpräparat die Entdeckungsrate eines Lynch-Syndroms einschränken. Dessen Tumorgenese basiert auf einem Defekt in den Mismatch-Reparaturgenen (MMR) und nicht auf einer Östrogenüberstimulation. Aufgrund unterschiedlicher Pathogenese resultieren hieraus unterschiedliche Therapieansätze. Eine Progesterontherapie kann diesen Patientinnen somit aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen werden.
Zervixkarzinom In frühen Stadien, welche mit einem Gesamtüberleben von über 90% einhergehen (1), ist der Fertilitätserhalt im Vergleich zur radikalen Hysterektomie bei dem vergleichsweise grossen Anteil junger Patientinnen (< 45 Jahren) eine anzubietende Option. Hierzu zählen die Konisation wie auch die einfache oder radikale Trachelektomie. Nach entsprechender Patientenselektion haben sich in mehreren Beobachtungsstudien gute onkologische wie auch geburtshilfliche Resultate gezeigt. Seit 1998 haben sich die Selektionskriterien für dieses Vorgehen nicht geändert und umfassen folgende Punkte (19): I positiver Kinderwunsch I Alter < 45 Jahren I histologisch: Plattenepithel- oder Adenokarzinom
(keine Hochrisikohistologie wie neuroendokrine Differenzierung) I Stadiuum IA1 ohne Lymphangiosis carcinomatosa (L0): (Konisation ohne Lymphknotenstaging) I Stadium IA1 mit Lymphangiosis carcinomatosa (L1), IA2 oder IB1 (Trachelektomie mit Lymphknotenstaging) I Läsionsgrösse ≤ 2 cm I Kein Hinweis auf Lymphknotenmetastasen (vorgängige laparoskopische komplette pelvine Lymphknotendissektion ± paraarotal)
Ende der 1980er-Jahre wurde die vaginale, radikale Trachelektomie durch Prof. Daniel Dargent entwickelt und umfasst die En-bloc-Resektion der Zervix uteri mit einer 1 bis 2 cm breiten Vaginalmanschette und proximalem, parametranem Gewebe. Das Corpus uteri wird mit der Vagina wiedervereint vor dem Setzen einer permanenten Cerclage (20). Die neoadjuvante Chemotherapie bei Läsionen > 2 cm scheint eine vielversprechende Möglichkeit zu sein, durch ein Downstaging mehr Patientinnen in den Bereich der fertilitätserhaltenden Optionen zu bringen, und wird weiter untersucht (21).
Ovarialkarzinom Das Spektrum der Ovarialkarzinome reicht vom epithelialen Ovarialkarzinom (Anteil rund 80%) über Ovarialtumore mit niedrig malignem Potenzial bis hin zu den Keimzelltumoren. Die Tumorbiologie ist ebenso verschieden wie deren Prognose. Gerade
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Schilddrüsenkarzinom Melanom
Non-Hodgkin’s Lymphom Hodgkin’s Lymphom Alle Krebsarten Hirntumoren Keimzelltumoren Akute Leukämien Zervixkarzinom
Epitheliales Ovarialkarzinom Mammakarzinom
Schwangerschaftsrate erniedrigt gegenüber der Allgemeinbevölkerung
Schwangerschaftsrate erhöht gegenüber der Allgemeinbevölkerung
Abbildung: Schwangerschaftsrate nach einer Krebserkrankung in Abhängigkeit von der Krebsart; Abbildung aus (7), Daten basierend auf einer norwegischen Studie mit 16 105 weiblichen Krebsüberlebenden und 85 500 der Kontrollgruppe (6).
Borderline-Tumoren als auch Keimzelltumoren finden sich häufig bei Patientinnen im reproduktiven Alter. Im Stadium FIGO I der Keimzelltumore gilt der Fertilitätserhalt unter der Therapie als Standard; beim konservativen Management früher epithelialer Ovarialkarzinome sind die Erfahrungen bezüglich Fertilitätserhalt noch gering. In jedem Fall sind bei fertilitätserhaltendem therapeutischem Vorgehen sowohl bei den epithelialen Ovarialkarzinomen, den Borderline-Tumoren als auch bei den Keimzelltumoren ein komplettes chirurgisches Staging Voraussetzung.
Der Zeitpunkt der Schwangerschaftsplanung im Hinblick auf onkologische Sicherheit
Klar definierte Vorgaben über den Zeitpunkt der Schwangerschaftsplanung existieren nicht. In erster Linie sollte bei der Planung einer Schwangerschaft nach Krebsdiagnose die Initialtherapie komplettiert sein. Das individuelle Rezidivrisiko, das Alter sowie die Ovarialfunktion der Patientin sollten dabei nie ausser Acht gelassen werden (7).
Schwangerschaft nach Mammakarzinom Wie bei anderen biologischen Subtypen muss den Patientinnen beim hormonsensitiven Brustkrebs nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Die Mehrheit der Studien konnte zeigen, dass eine Schwangerschaft nach erfolgreich behandeltem Brustkrebs keine Prognoseverschlechterung bedingt (8–11). Generelle Praxis ist es, den Patientinnen nach überstandenem Brustkrebs zu einem Intervall von 2 Jahren nach Primärtherapie zu raten, da im besagten Zeitraum die meisten Rezidive auftreten (12, 13). Drei Monate vor Schwangerschaftseintritt sollte die Patientin die vorgesehene 5-jährige endokrine Therapie mit Tamoxifen unterbrechen. Vorgängig muss sie darüber aufgeklärt werden, dass es noch unklar ist, ob eine vorzeitige Unterbrechung nachteilige Auswirkun-
gen auf ihre Prognose haben könnte. Dies wird in der zurzeit auch am Universitätsspital Zürich noch zu rekrutierenden, prospektiven Multizenterstudie der IBCSG (IBCSG 48-14 BIG 08-13 positive Trial) unter dem Aspekt «Onkologische Sicherheit und Schwangerschaftsoutcome nach hormonrezeptorpositiver Mammakarzinom und Unterbruch der endokrinen Therapie» untersucht. Streng empfohlen ist jedoch – nach erfolgter Schwangerschaft und Stillzeit – die Komplettierung der 5-jährigen endokrinen Therapie (7).
Schwangerschaft nach gynäkologischen Malignomen: Endometriumkarzinom Der Zeitpunkt der Schwangerschaft sollte unmittelbar nach erfolgreicher Progesterontherapie, welche normalerweise 6 bis 9 Monate in Anspruch nimmt, geplant werden. Trotz erfolgreich konservativ behandeltem Endometriumkarzinom soll den Patientinnen nach Abschluss der Familienplanung aufgrund des Rezidivrisikos und der oftmals persistierenden Risikofaktoren (Östrogenüberstimulation) das komplette, chirurgische Staging empfohlen werden.
Zervixkarzinom Nach einer Trachelektomie ist eine Schwangerschaft mit einem erhöhten Komplikationsrisiko assoziiert, weshalb eine präkonzeptionelle Vorstellung bei einem fetomaternalen Mediziner erfolgen sollte (22). Empfohlen wird, nach einer radikalen Trachelektomie 6 bis 12 Monate bis zum Eintritt einer Schwangerschaft abzuwarten (23).
Schwangerschaftschancen Die Schwangerschaftsrate nach einer Krebserkrankung ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung gesamthaft um 40% niedriger; hängt aber im Wesentlichen von der Art der Krebserkrankung ab ([6]; Abbildung).
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SCHWERPUNKT
Mammakarzinom Die niedrigsten Schwangerschaftsraten bestehen nach therapiertem Brustkrebs, diese sind um beinahe 70% erniedrigt. Dies ist sekundär bedingt durch gonadotoxische Systemtherapien und verlängerte endokrine Therapien, aber auch durch die falsche Annahme, dass eine Schwangerschaft nach hormonabhängigen Malignomen die Karzinomrezidivrate erhöht.
Endometriumkarzinom Beim Endometriumkarzinom werden Schwangerschaftsraten von 35% berichtet mit Lebendgeburtenraten zwischen 28 und 47% (16–18). Aufgrund gehäuften Vorkommens von chronischer Anovulation, Adipositas und Polyzystischem Ovarsyndrom im besagten Kollektiv ist die Inanspruchnahme der Reproduktionsmedizin häufig (17).
Zervixkarzinom Die Ätiologie von Infertilität ist multifaktoriell, so auch bei Patientinnen nach fertilitätserhaltenden Operationen beim Zervixkarzinom. Sicher sollte in erster Linie ein zervikaler Faktor der Infertilität ausgeschlossen werden.
Spezielle Aspekte der Schwangerschaftsbetreuung und neonatale Sicherheit
Bereits präkonzeptionell sollten Frauen nach einer Krebserkrankung die Beratung eines fetomaternalen Mediziners aufsuchen. Nach Brustkrebs sind gezielte Untersuchungen wie eine Echokardiografie nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie oder Trastuzumab zur Optimierung des Schwangerschaftsoutcomes sinnvoll. Ebenso sind Patientinnen über das teratogene Risiko von Tamoxifen aufzuklären mit der Empfehlung einer dreimonatigen Auswaschphase vor Konzeption. Die Konzeption nach Trastuzumabbehandlung sollte frühestens nach sieben Monaten erfolgen, und zwar aufgrund des trastuzumabbedingten, fetalen Oligohydramnions, welches eine pulmonale Hypoplasie verursachen kann.
Schwangerschaftsprognose Eine Schwangerschaft nach radikaler Trachelektomie mit Cerclage beim Zervixkarzinom hat geburtshilflich eine hervorragende Prognose (25). Die Abortrate im ersten Trimester nach radikaler Trachelektomie ist vergleichbar mit der Allgemeinbevölkerung (26). Im zweiten Trimenon ist die Rate an Spätaborten gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht. Ebenso können eine erhöhte Rate vorzeitiger Kontraktionen, vorzeitigem Blasensprung (PPROM, «preterm premature rupture of membranes») aufgrund von aufsteigenden Infektionen mit Chorioamnionitis dokumentiert werden. Als Geburtsmodus soll die Sectio caesarea durchgeführt werden, da das vernarbte
Restzervixgewebe gegen parametran einreissen und
konsekutiv die Uteringefässe verletzen könnte.
In Studien konnte gezeigt werden, dass Nachkom-
men von Krebsüberlebenden im Vergleich zur Allge-
meinbevölkerung kein erhöhtes Risiko kongenitaler
Anomalien, genetischer Veränderungen oder ver-
mehrt chromosomalen Syndromen erleiden (27). I
Dr. med. Denise Vorburger (Erstautorin, Korrespondenz) E-Mail: denise.vorburger@usz.ch
PD Dr. med. Konstantin J. Dedes Prof. Dr. med. Daniel Fink
Klinik für Gynäkologie Universitätsspital Zürich 8091 Zürich
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