SCHWERPUNKT

Menopausale Hormontherapie aus heutiger Sicht
Was gilt – 15 Jahre nach der WHI?
Vor 15 Jahren erschien die erste Publikation zur WHI-Studie. Die neuesten Daten bestätigen die Wirksamkeit und die Sicherheit einer menopausalen Hormontherapie (MHT), wenn sie korrekt indiziert in der Peri- und in der frühen Postmenopause (günstiges Fenster) zur Linderung klimakterischer Symptome und zur Frakturprävention begonnen wird. Bei einer gesunden Frau überwiegt der Nutzen einer individualisierten MHT die Risiken. Im Folgenden wird aufgezeigt, welche Daten heute zu den Langzeitrisiken vorliegen und wie die allfälligen Risiken minimiert werden können.
MARTIN BIRKHÄUSER

Martin Birkhäuser
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Der Wert einer nicht hormonalen Behandlung leichter bis mässiger klimakterischer Beschwerden ist unbestritten (Übersicht s. Tabelle). Doch was tun, wenn diese Möglichkeiten nicht mehr ausreichen, um eine Besserung zu erreichen, oder wenn gleichzeitig eine Prävention von Fragilitätsfrakturen notwendig ist? In den letzten 2 Jahren sind wesentliche Kommentare zur WHI-Studie erschienen. Bob Langer, ein Studienleiter und Principal Investigator der WHI-Studie, zeigte auf, dass die erste Publikation zu dieser Studie im Jahr 2002 (1) nicht nach den Regeln der evidenzbasierten Medizin verfasst worden war (2) und dass bei ihrer Veröffentlichung Verletzungen von Grundregeln bei der Datenkommunikation bis hin zu bewussten Manipulationen zugelassen wurden.
Folgen der Fehlinformationen zur WHI-Studie
Signifikant waren in der Erstpublikation (1) einzig eine Senkung des Frakturrisikos (= günstig) und ein Anstieg des Risikos für venöse Thromboembolien (VTE) (= ungünstig), nicht aber die Risikoveränderungen bei koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, Brustkrebs und Gesamtmortalität. Die Angst machenden Aussagen zu den Gefahren einer MHT erfolgten somit allein aufgrund von nicht korrigierten und nicht signifikanten Risikoveränderungen. Dies führte zu einem nicht nur von Laienmedien geschürten nicht gerechtfertigten generellen Misstrauen gegenüber jeder MHT, das Jahre anhielt. Als Resultat der dadurch provozierten weltweiten Panik vor einem möglichen Gesundheitsschaden durch Hormone wurden viele Frauen zwischen 45 und 55 Jahren von einer MHT ausgeschlossen – welche sich als wirksamste Behandlung bei klimakterischem Syndrom und als effiziente Prävention von Fragilitätsfrak-

turen gerade durch die WHI bestätigt hatte. Diese Frauen litten folglich «unnötig» an oft starken klimakterischen Beschwerden und eingeschränkter Lebensqualität. Zudem führte allein in den USA ein Stopp oder die Nichtverschreibung einer indizierten MHT zwischen 2002 und 2011 zu einem signifikanten Anstieg der Hazard Ratio für Frakturen am Schenkelhals innert 5 Jahren auf 1,77 (95%-KI: 1,44–2,18) (3) und zu 40 292 bis 48 835 zusätzlichen Todesfällen bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren (4). Nach finnischen Daten erhöhte sich bei Frauen, die ihre MHT im Alter unter 60 Jahren begonnen und für mindestens 5 Jahre fortgeführt hatten, im ersten Jahr nach dem Therapieabbruch das Risiko eines Herztodes signifikant (Ratio der standardisierten Mortalität; SMR: 2,54 [95%-KI: 1,84–3,44, p < 0,05]) und blieb danach bis zum Ende der mittleren Beobachtungszeit von 5,5 (±3,8) Jahren erhöht (5). Späte Entschuldigung Erst 2016 wurde im «New England Journal of Medicine» von 2 Hauptautoren der WHI-Studie eine Richtigstellung publiziert (6). Darin wird festgehalten, «dass die WHI-Resultate unangemessen verwendet werden, um Behandlungsentscheide bei Frauen in ihren 40er- und 50er-Jahren zu fällen, die unter störenden Wallungen leiden», und weiter, dass «viele der ursprünglichen Forderungen und Vorwürfe (gegen die MHT) falsch verstanden worden waren» und dass «viele der Risiken und Nebenwirkungen (aus der WHI abgeleitet) gar nicht auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen». Nach 10 Jahren anders lautender Behauptungen ist dies ein ernüchterndes und längst fälliges Geständnis. Wie dies Rod Baber, Past-Präsident der International Menopause Society, 2017 in seinem Editorial GYNÄKOLOGIE 3/2018 SCHWERPUNKT Tabelle: Nicht hormonale Behandlung vasomotorischer Symptome (VMS) I Kognitive Verhaltenstherapie signifikative Besserung von VMS nachgewiesen I Akupunktur Wirksamkeit immer noch umstritten I Hypnose bisher eine Studie mit positivem Resultat publiziert I Pflanzliche Präparate – Phytoöstrogene wie Isoflavone, Cumestane und Lignane etc. aus verschiedenen Pflanzen wie Soja, Wirksamkeit von Genistein am besten gesichert – Cimicifuga für gut definierte Extrakte aus Cimicifuga racemosa ist Wirksamkeit gesichert – weitere pflanzliche Produkte Evidenz für Wirksamkeit auf VMS ungenügend I Zentral wirksame Substanzen Behandlung Dosierung Häufige Nebenwirkungen Paroxetin 7,5–25 mg/Tag Nausea, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, sexuelle Dysfunktion Fluoxetin 20 mg/Tag Nausea, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, sexuelle Dysfunktion Escitalopram 10–20 mg/Tag Nausea, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, sexuelle Dysfunktion Venafaxin 37,5 mg/Tag, 75 mg/Tag Nausea bis Erbrechen, oder 150 mg/Tag Mundtrockenheit, Anorexie, sexuelle Dysfunktion Clonidin oral: 2 × 0,025–0,075 mg/Tag Mundtrockenheit, Schlafstörungen, Schläfrigkeit transdermal: 0,1 mg/Tag transdermal: Hautreaktionen Gabapentin 100–900 mg/Tag Schwindel, Benommenheit, (Tagesdosis aufteilen!) Schläfrigkeit, Unsicherheit Pregabalin 2 × 75–150 mg/Tag wie Gabapentin I Ganglion-stellatum-Blockade Einsatz vor allem bei Frauen nach Mammakarzinom mit anderweitig nicht behandelbaren VMS formulierte (7): «What we thought was the truth was no longer the truth, although it had been the truth at the time. Telling the truth is not easy.»* Folgen für die heutige Beurteilung der MHT Dieses späte Eingeständnis erlaubt es nun auch den nicht spezialisierten Medizinern, die Datenlage zur MHT objektiv und in ihren methodischen Grenzen zu sehen. Der WHI-Trial bleibt eine wichtige Studie, die uns zu vielen neuen Erkenntnissen führt, wenn sie richtig analysiert wird. Ihre Resultate dürfen aber nur zusammen mit anderen relevanten, randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) und soliden Beobachtungsstudien in Empfehlungen umgesetzt und im Interesse unserer Patientinnen korrekt in die Praxis übertragen werden. Langzeitnutzen und -risiken einer MHT Der Nutzen überwiegt in der WHI-Studie, wie dies die letzten Daten nach einer kumulativen Beobachtungszeit von 18 Jahren bestätigen (Abbildung). Diese Langzeitdaten widerlegen die Befürchtungen nach der Erstpublikation von 2002 (1) und stimmen * Übersetzung (A. d. R.): «Was wir als Wahrheit glaubten, war nicht mehr die Wahrheit, obwohl es zu dieser Zeit die Wahrheit war. Die Wahrheit zu sagen, ist nicht einfach.» mit den Langzeitdaten anderer RCT wie DOPS und den grossen, soliden Beobachtungsstudien überein. Dazu gehören vor allem die Nurses’ Health Study (NHS), Daten der Kaiser-Permanente-Organisationen, Studien des Royal College (UK) und französische, dänische und finnische Publikationen. Für eine erhöhte kardiovaskuläre Langzeitmorbidität und -mortalität unter MHT finden sich in der WHIStudie (8, 9) wie auch in allen andern Studien bei Beginn innerhalb des «günstigen Fensters» keine Hinweise; im Gegenteil, das kardiovaskuläre Risiko sinkt (5, 10, 11). Auch in der NHS, einer grossen LangzeitKohortenstudie, findet sich eine verringerte Anzahl an kardiovaskulären Ereignissen (signifikant bei einer Beobachtungsdauer von 10 J.) (10, 14). Das Brustkrebsrisiko fällt in der WHI unter CEE-Monotherapie bis zu einer Gesamtbeobachtungszeit von 18 Jahren signifikant ab (8, 9). Die prospektiven Daten aus der NHS zum Brustkrebsrisiko zeigen, dass bei einer Östrogengabe von bis zu 19 Jahren kein Risikoanstieg eintritt (12). Erst nach > 20 Jahren erhöht sich in der NHS das relative Risiko auf 1,42 (95%-KI: 1,13–1,77; p für Trend < 0,001). Das in der WHI-Studie als Gestagen verwendete MPA erhöht in der Kombination CEE + MPA das Risiko knapp, aber nicht signifikant. Hingegen findet sich im RCT DOPS auch unter E2 + Norethisteronacetat kein Risikoanstieg (16 Jahre Beobachtungszeit; [11]). Dasselbe gilt für das Risiko GYNÄKOLOGIE 3/2018 19 SCHWERPUNKT Abbildung unter mikronisiertem Progesteron und Dydrogesteron (25). In der letzten Auswertung der finnischen Registerdaten (Jahre 1994–2008) von total 489 105 Frauen war die Brustkrebsmortalität bei allen MHTAnwenderinnen signifikant vermindert (13). Bei einer Hormonexposition von bis zu 5 Jahren betrug die Risikoabnahme (ausgedrückt als standardisierte Mortalitätsratio) 0,56 (95%-KI: 0,52–0,60, von ≥ 5 bis 10 Jahren 0,46 (0,41–0,51) und von > 10 Jahren 0,62 (0,56– 0,68). In der Gruppe der 50- bis 59-Jährigen wurde eine signifikant grössere Risikoreduktion beobachtet (0,33; 0,29–0,37) als bei den 60- bis 69-Jährigen (0,64; 0,59–0,70) und den 70- bis 79-Jährigen (0,78; 0,69– 0,87). Folgerung der Autoren: In der weiblichen finnischen Gesamtbevölkerung ist Brustkrebs fatal bei 1 von 10 Patientinnen. In der Subpopulation mit der Anamnese einer MHT-Einnahme stirbt nur 1 von 20 Patientinnen – das Risiko halbierte sich also in dieser Registerauswertung bei MHT-Anwenderinnen. Die Daten zu zerebrovaskulären Insulten (CVI) unter MHT weisen für eine Durchschnittspopulation auf einen Risikoanstieg bei oraler Einnahme hin (14–16). Das CVI-Risiko unter CEE allein ist in der WHI-Studie und der Danish Nurses’ Study nicht erhöht, wenn alle Risikopatientinnen (z.B. mit Hypertonie, Adipositas)

ausgeschlossen werden (16–18). Die Fallkontrollstudie der UK’s General Practice Research Database (GPRD) untersuchte bei einer älteren Population (mittleres Alter 70,3 Jahre) die unterschiedliche Wirkung von peroraler und transdermaler MHT auf das CVI-Risiko (19). Im Gegensatz zur alleinigen peroralen E2-Anwendung (RR: 1,28; 95%-KI: 1,15–1,42) und zu hoch dosiertem transdermalem Östradiol steigt das CVI-Risiko unter einer niedrigen Dosis von transdermalem Östradiol (≤ 50 µg) nicht an (RR: 0,81; 95%-KI: 0,62–1,05). Auch die kürzlich publizierte Auswertung der verbundenen dänischen Register (20) mit 980 003 eingeschlossenen Frauen errechnete eine erhöhte Fall-Ratio für CVI nur für die orale, nicht aber für die transdermale MHT. Thromboembolisches Risiko: Die gesamte Evidenz aus RCT und aus Beobachtungsstudien stimmt mit einem 1,5- bis 3-fachen Anstieg des VTE-Risikos unter oraler MHT überein. Das Risiko ist im ersten Anwendungsjahr am grössten. Unter transdermaler MHT steigt das VTE-Risiko hingegen nicht an (21–23). Transdermales Östradiol steigerte – im Gegensatz zur peroralen Östrogenersatztherapie – auch das erhöhte Risiko bei Adipositas und bei Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Mutation nicht zusätzlich (24).

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Die Mortalität bei M. Alzheimer und Demenz sinkt in der WHI-Studie nach 18 Jahren signifikant (9), was mit den bekannten älteren Beobachtungsstudien zu M. Alzheimer übereinstimmt. Die langzeitige Gesamtmortalität unter MHT ist in 2 RCT, der WHI-Studie (13 Jahre [7] und 18 Jahre [8]) und der DOPS (11) sowie in der NHS (10) nicht erhöht, es besteht unter alleiniger Östrogenersatztherapie sogar ein Trend zur Senkung der Gesamtmortalität.
Bedeutung der Gestagene Die Bedeutung des in Kombinationen verwendeten Gestagens scheint gegeben (kein Klasseneffekt!), doch gibt es keine RCTs als Vergleichsstudien. In den USA dominiert die Gabe von CEE und MPA, in Europa diejenige von E2 und NETA. MPA scheint sowohl von seinen metabolischen Wirkungen als auch von den Folgen für das venöse und das arterielle vaskuläre Risiko und für Brustkrebs her (25) ungünstiger. Am besten schneiden nach den heutigen Daten dank der günstigeren Wirkungen auf den Metabolismus (Lipide, Kohlenhydrate und Blutdruck) und das Brustkrebsrisiko mikronisiertes Progesteron und Dydrogesteron ab (26–33).
Schlussfolgerungen
Die letzten Empfehlungen der International Menopause Society und des Global Consensus (26, 27), der Endocrine Society (28, 29), der European Menopause and Andropause Society (30), der Schweizer Menopausengesellschaft (31) und der NICE (UK; 32) sowie die deutschen Anwendungsempfehlungen zur Hormonsubstitution in Klimakterium und Postmenopause (33) stützen sich einheitlich nicht nur auf die WHI-Studie, sondern auch auf die Ergebnisse europäischer RCT wie DOPS, auf die amerikanische Nurses’ Health Study, auf die Beobachtungsstudien aus Frankreich und England sowie auf die grossen dänischen und finnischen Registerdaten. Alle hier aufgeführten letzten Empfehlungen zur MHT sind unter sich kohärent. Die neuesten Daten zur MHT bestätigen, dass sich an der Nutzen-Risiko-Beurteilung der MHT in den nächsten Jahren kaum viel ändern wird und dass die geltenden Empfehlungen weiterhin zur Entscheidungsfindung beigezogen werden können. I Indikationen zur MHT sind nach allen Empfehlun-
gen klimakterische Beschwerden und die Prävention der Fragilitätsfrakturen. I Zu den «günstigen Nebenwirkungen» gehören weitere präventive Wirkungen wie vor allem die Senkung der Insulinresistenz, die Reduktion des Risikos der Entwicklung eines Diabetes mellitus II und des metabolischen Syndroms, die Verlangsamung der Ausbildung von Atherosklerose, die Reduktion des Risikos für Myokardinfarkte und die Senkung des Risikos von M. Alzheimer und Demenz.

I Eine Reduktion des Kolonkarzinoms ist nur für die kombinierte perorale MHT nachgewiesen, nicht aber für die transdermale MHT.
I «Günstige Nebenwirkungen» sind jedoch weiterhin keine selbstständigen Indikationen für eine MHT (26–33).
I Zur Behandlung von Symptomen wird empfohlen, nach Möglichkeit niedrige Dosierungen einzusetzen, wobei hier allerdings im Gegensatz zur mittleren Östrogendosierung (2 mg/Tag 17-beta Östradiol p.o., 50 µg/Tag 17 beta-Östradiol transdermal oder 0,625 mg/Tag konjugierte equine Östrogene p.o.) der Knochenschutz nicht gewährleistet ist (31).
Die auf der heutigen Datenlage basierenden wichtigsten Empfehlungen für die Praxis sind in den «15 Merkpunkten zur individualisierten MHT» (Kasten) zusammengefasst. Deren genaue Einhaltung minimiert die Risiken und lässt bei gesunden Frauen mit gesicherter Indikation den Nutzen überwiegen. I
Prof. Dr. med. Martin Birkhäuser Prof. emeritus für Gyäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin der Universität Bern Gartenstrasse 67 4052 Basel E-Mail: martin.birkhaeuser@balcab.ch
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Kasten:
15 Merkpunkte zur individualisierten menopausalen Hormontherapie (MHT)
1. Die MHT bleibt die wirksamste Behandlungsmöglichkeit mittelschwerer und schwerer klimakterischer Beschwerden.
2. Jede MHT erfordert eine klare individuelle Indikation, es gibt keine MHT für alle. Östrogene sind keine moderne Variante des alten Traums vom Jungbrunnen.
3. Die systemische MHT ist zur Prävention der Fragilitätsfraktur in der frühen Postmenopause die Therapie der ersten Wahl. Die MHT ist die einzige heute verfügbare Therapie mit gesicherter Frakturreduktion bei gesunden peri- und früh postmenopausalen Frauen ohne erhöhtes Risiko und bei Frauen mit Osteopenie.
4. Bei Beschwerden wegen vulvavaginaler Atrophie ist eine lokale Östrogengabe wirksamer als eine systemische.
5. Bei der vorzeitigen Menopause besteht eine absolute Indikation zur MHT, die bis zum Alter des natürlichen Menopauseneintritts eine echte Östrogensubstitution darstellt. Sie dient auch der Prävention der Osteoporose.
6. Bei der Abwägung einer MHT-Verordnung zur Behandlung menopausaler Beschwerden stellen weitere präventive Wirkungen der Östrogene wie die Senkung der koronaren Morbidität und Mortalität einen «Zusatznutzen», aber keine eigenständige Indikation für eine MHT dar.
7. Eine genaue Anamnese und eine sorgfältige klinische Untersuchung erlauben es, vorbestehende individuelle Risikofaktoren bei der Nutzen-Risiko-Analyse vor MHT-Beginn zu berücksichtigen und allfällige ernsthafte Nebenwirkungen einer MHT zu vermeiden.
8. Bei gegebener Indikation, korrekter Individualisierung und einem Beginn der MHT innerhalb des «günstigen Fensters» übertreffen die Vorteile einer MHT die allfälligen Nachteile. MHT-Beginn innerhalb des «Window of Opportunity» bedeutet Beginn bis zum Alter von 60 Jahren oder innerhalb von 10 Jahren nach der Menopause.
9. Bei Frauen ohne Uterus soll in der Regel ein Östrogen allein verabreicht werden, bei Frauen mit intaktem Uterus die Kombination eines Östrogens und eines Gestagens.
10. Als Gestagen sollen bei länger dauernder MHT mikronisiertes Progesteron (peroral oder intravaginal) oder Dydrogesteron (peroral) vorgezogen werden.
11. Die mittlere Östrogendosierung beträgt 2 mg/Tag 17-beta-Östradiol (E2) peroral, 0,625 mg/Tag konjugierte equine Östrogene (CEE) peroral oder 50 µg/Tag 17-beta-E2 transdermal. Die Dosis muss individualisiert werden und soll zur Linderung von Symptomen vor allem bei älteren Frauen nicht höher sein als nötig. Eine niedrigere Dosis (< 2 mg 17-beta-E2/Tag peroral resp. < 50 µg E2/Tag transdermal) reicht allerdings nicht immer zur Frakturprävention aus. 12. Die Dauer einer MHT soll bei einer gesunden Patientin ohne persönliche Risikofaktoren nicht willkürlich limitiert werden. Bei weiterhin gegebener Indikation kann eine transdermale MHT individualisiert bis ins hohe Alter fortgesetzt werden. Die Indikation ist mindestens einmal jährlich mit Anamnese und klinischer Untersuchung zu überprüfen. 13. Bei jüngeren Risikopatientinnen (v.a. bei Verdacht auf Thrombophilie und erhöhten venösen und arteriellen vaskulären Risiken, Übergewicht) und bei jeder Patientin ≥ 60 Jahre soll die MHT transdermal erfolgen. 14. Kontraindikationen für eine systemische MHT sind Mamma- und Endometriumkarzinome, venöse Thromboembolien, akuter Myokardinfarkt, ischämische Hirninsulte und Lebererkrankungen bis zur Normalisierung der relevanten Leberenzymwerte. 15. Alle von der EMA und von Swissmedic zugelassenen 17-beta-Estradiol- und Progesteron-Präparate sind bio- oder besser körperidentisch. Bei «über den Ladentisch» oder via Internet gekauften als bioidentischen bezeichneten Substanzen besteht hinsichtlich ihrer Reinheit, der Menge des enthaltenen Wirkstoffes und ihrer pharmakologischen Eigenschaften (wie z.B. ihrer Resorption) keinerlei Garantie. 22 GYNÄKOLOGIE 3/2018