SCHWERPUNKT

Tokolyse: Wo stehen wir heute?
Vor- und Nachteile verschiedener Tokolytika
Mehr als 10% aller Lebendgeburten weltweit erfolgen zu früh – mit immensen individuellen und gesellschaftlichen Auswirkungen. Gelingt es, die vorzeitige Wehentätigkeit bei spontanen Frühgeburten zumindest kurzzeitig zu unterbinden, lassen sich sowohl das peri- als auch das neonatologische Outcome deutlich verbessern. Dabei helfen eine adäquate Risikoeinschätzung sowie die richtige Auswahl des Tokolytikums.

HANNS HELMER

Hanns Helmer

Es ist kaum überraschend, dass extrem vorzeitig geborene Kinder (vor SSW 26+0), die bis zum Schulalter überleben, deutlich niedrigere Leistungen in den Bereichen kognitive Fähigkeiten, Lesen und Mathematik aufweisen. Aber auch Frühgeborene, die nur wenige Wochen vor dem errechneten Termin geboren wurden, zeigen in vielen Gesundheitsbereichen im Vergleich zu am Termin geborenenen Kindern schlechtere Ergebnisse. Es gibt jedes Jahr geschätzte 14,9 Millionen Frühgeborene weltweit (11,1% aller Lebendgeburten), was neben der individuellen familiären Belastung auch eine enorme Bürde sowohl für Länder mit niedrigem und mittlerem Durchschnittseinkommen als auch für Länder mit hohem Durchschnittseinkommen bedeutet. Von grosser Wichtigkeit ist die Unterscheidung zwischen iatrogener und spontaner Frühgeburt. Iatrogen (gr. iatros = Arzt) bedeutet durch den Arzt hervorgerufen, in Form einer Geburtseinleitung oder eines vorgezogenen Kaiserschnitts, oftmals als lebensrettende Massnahme für Mutter und Kind in Situationen einer schweren Präeklampsie, einer intrauterinen Wachstumseinschränkung oder einer vorzeitigen Plazentalösung. Die spontane Frühgeburt

Merkpunkte
I Nur wenige symptomatische Patientinnen werden tatsächlich eine Frühgeburt haben, eine Verbesserung der Prädiktion erfolgt neben der sonografischen Ermittlung der Zervixlänge durch Anwendung von Biomarkern wie Messung des quantitativen Fibronectins oder Anwendung des Partosure®Tests.
I Die Tokolyse mit Betamimetika kann heute aufgrund des Nebenwirkungsprofils und der Entwicklung neuerer Tokolytika als obsolet bezeichnet werden, besonders vor einer Anwendung über 48 Stunden hinaus wird gewarnt.
I Ziele der Anwendung einer primären Tokolyse bestehen in der Durchführung einer fetalen Lungenreifung durch Kortikosteroide, dem antenatalen Transport der Schwangeren in ein Perinatalzentrum und in der Anwendung der fetalen Neuroprotektion durch hoch dosiertes Magnesiumsulfat.
I Bisher konnte eine Reduktion der peri- oder neonatalen Mortalität oder von einzelnen Morbiditäten wie dem respiratorischen Distresssyndrom durch die Anwendung von Tokolytika nicht nachgewiesen werden. Aus diesem Grund sollen insbesondere Tokolytika mit geringem Nebenwirkungsprofil wie Atosiban oder Nifedipin zum Einsatz kommen.

hingegen ist die Folge einer eigenständig auftretenden vorzeitigen Wehentätigkeit, eines vorzeitigen Blasensprungs oder einer vaginalen Blutung, die darauf zu einer Frühgeburt führen. In diesem Artikel geht es ausschliesslich um die Gruppe der spontanen Frühgeburten und die in diesem Zusammenhang angewendete Intervention der Tokolyse.
Grundzüge der Wehenphysiologie
Prinzipiell ist die Wehenentstehung noch immer Gegenstand intensiver Forschungstätigkeit, weil die exakten Vorgänge und Regelmechanismen weder am Termin noch bei der Frühgeburt geklärt sind. Das meiste Wissen auf diesem Gebiet stammt aus Tierstudien, wobei zu beachten ist, dass die physiologischen Vorgänge hinsichtlich der Wehenentstehung aufgrund grosser anatomischer (und insbesondere endokriner) Unterschiede einzelner Spezies grundsätzlich verschieden sind. Man geht davon aus, dass es im Verlauf der Schwangerschaft zu einer Zunahme der uterinen Kontraktilität durch einen deutlichen Anstieg sogenannter durch Zug induzierter Proteine kommt (stretch induced proteins), die vorwiegend in der Zellmembran der Myozyten vorhanden sind. Es wird angenommen, dass es dann vor Wehenbeginn zu einer Abnahme der Faktoren kommt, die für den Ruhezustand des Myometriums verantwortlich sind. Stattdessen strömt vermehrt Kalzium in das Zellplasma ein, wodurch in Folge regelmässige Wehen auftreten. Die Wirkung aller Tokolytika soll diesen Kalziumeinstrom negativ beeinflussen, um den Zustand der Uterusrelaxierung fortzusetzen.
Ziele der Tokolyse
Erstes Symptom bei etwa der Hälfte der Frühgeburten ist das Auftreten einer vorzeitigen Wehentätigkeit mit einer Frequenz von – zumeist – 8 oder mehr Kontraktionen pro Stunde mit Effekt auf die Zervix. Die Rationale des Einsatzes von Tokolytika besteht in einem kurzzeitigen Verhindern oder einer Reduktion der Frequenz dieser Wehen, ohne dass man jedoch die zugrunde liegende Ursache beseitigt. Letztlich ist

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das Ziel der Tokolyse eine Verzögerung der Frühgeburt, um folgende drei Massnahmen zu ermöglichen: I vollständiger Zyklus einer Lungenreifung durch
Kortikosteroide; I intravenöse Gabe von hoch dosiertem Magne-
sium zur Neuroprotektion des Feten; I antenataler Transport der Schwangeren in ein pe-
rinatologisches Zentrum. Die beste Datenlage zur Verbesserung des peri- und neonatologischen Ergebnisses besteht im Erreichen der sogenannten Lungenreife durch die Wirkung plazentagängiger Kortikosteroide auf die fetalen Alveolarzellen über zumindest 24 Stunden zur Stimulation der Surfactantproduktion. Prinzipiell besteht das erste Ziel darin, die Frühgeburt über einen Zeitraum von 48 Stunden zu verhindern. Dieser Applikationszeitraum wurde von den ersten Autoren von Studien zur Lungenreifung (Sir Graham Liggins für tierexperimentelle Daten am Schaf sowie Ross Howie beim Menschen) verwendet und seither nicht verändert. Die Gabe von Tokolytika über 48 Stunden wird daher auch als primäre Tokolyse bezeichnet. In logischer Folge wurde dann versucht, die Wehentätigkeit auch über einen längeren Zeitraum zu unterdrücken und möglicherweise die Frühgeburt überhaupt zu vermeiden, was als Erhaltungstokolyse definiert werden kann. Inwieweit das mit den einzelnen Substanzen gelingt, wird in der jeweiligen Beschreibung deutlich. Prinzipiell muss festgestellt werden, dass ein klarer Nachweis einer Verbesserung der kindlichen Morbidität durch Verwendung der Tokolyse nicht gegeben ist. So wurde im grössten systematischen Review zur Tokolyse, in den 95 Publikationen eingeschlossen wurden, keine Reduktion des respiratorischen Distresssyndroms, einem der wichtigsten Parameter, nachgewiesen. Daher wird es in manchen Leitlinien zur Tokolyse (wie der britischen Royal College Guideline) freigestellt, ob man überhaupt eine Tokolyse bei drohender Frühgeburt anwenden will.
Einsatz von Tokolytika seit mehr als 60 Jahren
Medikamente zur Wehenhemmung werden in der Geburtshilfe seit mehr als 60 Jahren verwendet. Man kann die einzelnen Substanzen nach dem Beginn ihres klinischen Einsatzes in klassische Tokolytika (wie Äthanol, Betamimetika, Zyklooxygenase-Inhibitoren und Magnesiumsulfat) sowie moderne Tokolytika (wie Kalziumkanalblocker und Atosiban) einteilen.
Äthanol Es war auf einer Schiffsreise von Dänemark nach New York im Jahr 1960, als die damals schwangere AnnaRiitta Fuchs, als Biologin vor allem bekannt durch ihre Forschungen zu Prostaglandinen und Oxytocin, plötzlich vorzeitige Wehen entwickelte. Sowohl ihr

als auch ihrem Mann Fritz Fuchs, dem späteren Vorstand der Gynäkologisch-geburtshilflichen Abteilung des New York Hospital/Cornell University, war von Tierxperimenten bekannt, dass Äthanol eine wehenhemmende Wirkung besitzt. So kam es zur ersten erfolgreichen Anwendung von Äthylalkohol in Form hochprozentiger Getränke, und Anna-Riitta Fuchs konnte ihre Schwangerschaft in New York erfolgreich fortsetzen. Fritz Fuchs beschloss daraufhin, eine Studie zum Nachweis der tokolytischen Wirkung von Äthanol an Schwangeren durchzuführen, und das erfolgreiche Ergebnis wurde 1967 publiziert (1). Allerdings gab es auch – sowohl unkontrollierte als auch kontrollierte – Studien, die keine tokolytische Wirkung belegen konnten. Alle Studien dazu hatten eine geringe Fallzahl sowie unterschiedliche Inklusionskriterien. Schwierig ist es vor allem, eine «echte» Wehentätigkeit (true labor), die zumeist zur Frühgeburt führt, von der «falschen» Wehentätigkeit (false labor) zu unterscheiden. Letztere sistiert meistens auch ohne den Einsatz von Tokolytika. Das Problem der Auswahl von Patientinnen zur Beurteilung der Frühgeburtsgefährdung besteht bei so gut wie allen Tokolyse-bezogenen Studien. Das zeigt auch die zumeist sehr niedrige Rate tatsächlicher Frühgeburten unter den einbezogenen symptomatischen Patientinnen. Hervorzuheben sind die signifikanten Nebenwirkungen von Äthanol bei Mutter (Koma) und Kind (häufigeres Auftreten von Atemproblemen).
Betamimetika Im deutschsprachigen Raum sind in dieser Indikation vor allem Fenoterol und Hexoprenalin im klinischen Einsatz, in englischsprachigen Ländern kommen vorwiegend Ritodrin und Terbutalin zum Einsatz. Die Wirkung auf den β-2-Rezeptor an der Zellmembran reduziert in Folge die Kalziumkonzentration im Zytoplasma. In einer Metaanalyse von 20 klinischen Studien der Cochrane-Gruppe konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Betamimetika im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Reduktion der Frühgeburtsrate sowohl innerhalb des Zeitraums von 48 Stunden als auch innerhalb von 7 Tagen führte (2). Es kam jedoch zu einem deutlichen Anstieg maternaler Nebenwirkungen, wie Brustschmerzen, Dyspnoe, Tachykardie, Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen. Zu erwähnen ist, dass als Folge von Berichten über gravierende maternale Herzprobleme, auch mit Todesfolge, verschiedene europäische Gesundheitsbehörden sowie die amerikanische FDA eine Warnung vor dem Einsatz von Betamimetika über einen Zeitraum von 48 bis 72 Stunden hinaus herausgegeben haben.
Magnesiumsulfat Seine Wirkung besteht in einer kalziumantagonisierenden Wirkung, der genaue Mechanismus ist jedoch unbekannt. Weder in plazebokontrollierten

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Studien noch in deren Metaanalyse konnte durch hoch dosiertes i.v. Magnesium eine Reduktion der Frühgeburtsrate nachgewiesen werden (3). Es wurden jedoch schwere mütterliche Komplikationen wie Lungenödem und Herzstillstand verzeichnet sowie neonatal eine Zunahme von Atempathologien. Bedeutung hat die hoch dosierte intravenöse Magnesiumapplikation heute wegen ihrer neuroprotektiven Wirkung, nicht mehr aufgrund der Intention einer Verlängerung der Schwangerschaft.
Zyklooxygenase-Inhibitoren Das Enzym Zyklooxygenase (COX) ist verantwortlich für die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandinen, die für den Geburtsvorgang essenziell sind. Durch Blockierung dieser Enzymwirkung werden Kontraktionen des Myometriums unterbunden. Vor allem Indometacin als COX-1- und COX-2-Inhibitor wurde klinisch hinsichtlich Tokolyse getestet. In einer Metaanalyse von 2015 wurden 20 Studien zur Verwendung von COX-Inhibitoren zusammengefasst. Im Vergleich zu Betamimetika wurden weniger Frühgeburten innerhalb von 48 Stunden gefunden, und eine plazebokontrollierte Studie wies eine Reduktion von Frühgeburten < 37 Wochen nach (4). COX-Inhibitoren zeigten im Vergleich zu Betamimetika weniger maternale Nebenwirkungen. Als wichtige fetale Nebenwirkungen bei Anwendung von COX-Inhibitoren (besonders bei einer Anwendungsdauer > 48 Stunden nach SSW 32) sind der vorzeitige Verschluss des Ductus arteriosus und die Niereninsuffizienz hervorzuheben.
Kalziumkanalblocker Diese Substanzgruppe blockiert sowohl den Kalziumeinstrom an der Zellmembran als auch die Freisetzung von Kalziumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Auch hier wurden zahlreiche Studien in einem Cochrane-Review zusammengefasst; vor allem Nifedipin wurde in seiner Wirkung untersucht. Im Vergleich mit anderen Tokolytika gab es keinen Nachweis einer Reduktion der Frühgeburten < 48 Stunden, die Wirkung über einen 7-Tage-Zeitraum hinweg konnte wegen der Unterschiede der einzelnen Studien nicht beurteilt werden. Im Vergleich zu Betamimetika waren die maternalen Nebenwirkungen geringer. Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten Der wichtigste und am besten untersuchte Wirkstoff dieser Gruppe ist Atosiban. Es wirkt sowohl selektiv auf den Oxytocinrezeptor als auch auf Vasopressin1a-Rezeptoren des Myometriums, die auch eine nicht zu unterschätzende Wirkung auf die Kontraktilität des Myometriums besitzen. Wegen der vorwiegend in uterinem Gewebe und den Milchgängen in nennenswerten Konzentrationen vorkommenden Oxyto- Betamimetika NO-Donatoren Adenylatzyklase cGMP cAMP – Phosphat – Myometriumzelle Myosinphosphat BetaAdrenozeptor ATP Myosin-leichte-Ketten-Kinase Prostaglandin – COX-Inhibitoren Arachidonsäure stimulierendes G-Protein + PIP3 ProstaglandinRezeptor OxytocinRezeptor Ca2+/CalmodulinKomplex IP3 und Diacylglycerol – Oxytocin-RezeptorAntagonisten Sarkoplasmatisches Retikulum Oxytocin Spannungsregulierter Ca2+ Ca2+-Kanal Ligand- regulierter Ca2+ Kanal Ca2+ Kalziumkanalblocker; Magnesiumsulfat Abbildung: Verschiedene Tokolytika und ihre unterschiedlichen Ansatzpunkte (modifiziert nach [10]) cinrezeptoren gibt es nur geringe kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei der Anwendung. In einer Cochrane-Analyse von 14 Studien mit Atosiban konnte kein Unterschied in der Reduktion der Frühgeburtenrate < 48 Stunden oder 7 Tage im Vergleich zu anderen Tokolytika gefunden werden (5). Allerdings ist das Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Betamimetika und Kalziumkanalblockern deutlich besser. Besonders bei mütterlichen kardialen Erkrankungen, Gestationsdiabetes oder Mehrlingsschwangerschaft sollte man an die Anwendung von Atosiban denken. NO-Donatoren Trotz Reduktion der Frühgeburten < SSW 34 und < SSW 37 durch NO-Donatoren im Vergleich zu Betamimetika (6) wird zurzeit die klinische Verwendung zur Tokolyse nicht unterstützt. Kombinierte Anwendung von Tokolytika Im Streben nach einer besseren Wirksamkeit der tokolytischen Therapie wurden auch verschiedene Substanzgruppen in Kombination eingesetzt. Eine klare Aussage über eine eventuell bessere Wirkung lässt sich gemäss einer Metaanalyse nicht machen (7). In einer prospektiven Kohortenstudie wurde jedoch festgestellt, dass der kombinierte Einsatz von Tokolytika vermehrt zu schweren Nebenwirkungen führte, vom klinischen Einsatz wurde daher abgeraten (8). Verbesserung der Diagnose einer drohenden Frühgeburt Wie bereits beschrieben, kommt es nur bei einem kleinen Teil von Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit auch zu einer Frühgeburt. Eine Verbesserung der Risikoevaluierung im Vergleich zur digitalen Tastuntersuchung zur Beurteilung der Zervix brachte die Einführung der vaginalsonografischen Beurteilung der funktionellen Zervixlänge. Eine weitere Verbesserung wurde durch die Einführung der Verwendung von Biomarkern wie dem fetalen Fibronectin erreicht, der negative Voraussagewert steht im Vordergrund. Eine weitere Innovation brachte die Bestim- GYNÄKOLOGIE 2/2018 19 SCHWERPUNKT mung des quantitativen Fibronectinwertes mit sich. Kürzliche Untersuchungen zur Bestimmung eines neuen Biomarkers, des plazentaren Alpha-Mikroglobulin-1 (PAMG-1) im Vaginalsekret, zeigen auch präzisere Aussagen zum positiven Voraussagewert (9). Zusammenfassung Eine Tokolyse verlängert bei vorzeitiger Wehentätigkeit kurzzeitig die Zeit bis zur Frühgeburt. Die dadurch ermöglichte vollständige Lungenreifung, aber auch die Anwendung von hoch dosiertem i.v.-Magnesium zur Neuroprotektion sowie der antenatale Transport der Schwangeren in ein perinatologisches Zentrum verbessern signifikant das peri- und neonatologische Outcome. Bei gleicher tokolytischer Wirksamkeit sollte eine Substanzgruppe mit geringeren Nebenwirkungen verwendet werden. Unter diesem Aspekt ist die Verwendung von Betamimetika heute als obsolet anzusehen, insbesondere vor der Verwendung von Betamimetika zur Langzeittokolyse wird durch mehrere Gesundheitsbehörden gewarnt. Für die Akuttokolyse stehen bessere Substanzgruppen mit Wirkstoffen wie Atosiban oder Nifedipin zur Verfügung. Im Vergleich aller Tokolytika zeigt die Gruppe der Zyklooxygenase-Inhibitoren die beste Wirksamkeit für eine Akuttokolyse, allerdings sollte die Anwendung nicht nach SSW 32 erfolgen. Bei mütterlichen kardialen Erkrankungen sollte eine Tokolyse mit Atosiban wegen der geringen kardio- vaskulären Nebenwirkungen durchgeführt werden. Neue diagnostische Möglichkeiten, wie die Verwen- dung von Biomarkern auch in Kombination mit va- ginalsonografisch ermittelter Zervixlänge, sollten vermehrt zur Anwendung kommen. I Univ. Prof. Dr. Hanns Helmer Abteilung für Geburtshilfe und feto-maternale Medizin Univ. Klinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien E-Mail: hanns.helmer@meduniwien.ac.at Quellen: 1. Fuchs F, Fuchs AR, Poblete VF Jr, Risk A: Effect of alcohol on threatened premature labor. Am J Obstet Gynecol 1967; 99(5): 627–637. 2. Neilson JP, West HM, Dowswell T: Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; (2): CD004352. 3. Crowther CA et al.: Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD001060. 4. Reinebrant HE et al.: Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD001992. 5. Flenady V et al.: Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; 6: CD004452. 6. Conde-Agudelo A, Romero R: Transdermal nitroglycerin for the treatment of pretermlabor: a systematic reviewand metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2013; 209(6): 551.e1–551.e18 7. Vogel JP et al.: Combination of tocolytic agents for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: CD006169. 8. de Heus R, Mol BW, Erwich JJ et al.: Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ 2009; 338: b744. 9. Wing DA, Haeri S, Silber AC et al.: Placental alpha microglobulin-1 compared with fetal fibronectin to predict preterm delivery in symptomatic women. Obstet Gynecol 2017; 130(6): 1183–1191. 10. Simhan HN, Caritis SN: Prevention of preterm delivery. N Engl J Med 2007; 357(5): 477–487. 20 GYNÄKOLOGIE 2/2018