Empfehlungen für die Gebärmutterhalskrebsvorsorge

Seit der Erstellung des Expertenbriefs zum Zervixkarzinomscreening im Jahr 2012 wurden wissenschaftliche Erkenntnisse bekannt, welche eine Änderung von bis dahin bestehenden Empfehlungen erforderten. Der vorliegende Expertenbrief und die Algorithmen basieren auf den neuen Erkenntnissen und schliessen die spezifische Situation in der Schweiz mit ein.

Transkript

SGGG-EXPERTENBRIEF (EB) NR. 50 – JETZT AKTUALISIERT – (ERSETZT NR. 40 «PAP-ABSTRICH» VON 2012)
In der GYNÄKOLOGIE werden – nach Auswahl der Herausgeber – an dieser Stelle aktuelle Expertenbriefe publiziert (verifizierte Printform).
Expertenbrief Nr. 50
(siehe auch: http://sggg.ch/de/members_news/1005)
Kommission Qualitätssicherung Präsident Prof. Dr. med. Daniel Surbek
Empfehlungen für die Gebärmutterhalskrebsvorsorge
Seit der Erstellung des Expertenbriefs zum Zervixkarzinomscreening im Jahr 2012 wurden wissenschaftliche Erkenntnisse bekannt, welche eine Änderung von bis dahin bestehenden Empfehlungen erforderten. Der vorliegende Expertenbrief und die Algorithmen basieren auf den neuen Erkenntnissen und schliessen die spezifische Situation in der Schweiz mit ein.

Brigitte Frey Tirri, Patrick Petignat, Martine Jaccot-Guillarmod, Michael D. Mueller, Mathias Fehr, André B. Kind
Keine andere Krebserkrankung kann durch eine Vorsorgeuntersuchung so effektiv verhindert werden wie das Zervixkarzinom. Durch die Einführung des zytologischen Zervixscreenings und der Therapie höhergradiger Dysplasien konnten die Inzidenz, die Morbidität und Mortalität des Zervixkarzinoms stark reduziert werden.
Hintergrund und Aufbau des Screenings in der Schweiz
In der Schweiz wurde das Zervixkarzinomscreening in den späten Sechzigerjahren von den Gynäkologen und Hausärzten eingeführt. Seit der Einführung des Screenings kam es zu einer Reduktion der Inzidenz um mehr als 60%. Die Inzidenz des Zervixkarzinoms in der Schweiz ist eine der tiefsten weltweit (4,0/100 000 Einwohner). In der Schweiz existiert ein opportunistisches Screening, das heisst, Frauen müssen selbst einen Termin bei ihrem Arzt vereinbaren, und der Arzt ist verantwortlich dafür, dass das Screening korrekt durchgeführt und bei Auffälligkeiten die korrekte Massnahme eingeleitet wird. Im Gegensatz dazu gibt es in vielen Ländern organisierte Screeningprogramme, bei denen Frauen von behördlicher Seite zur Untersuchung bei ihrem Arzt eingeladen und auffällige Befunde qualitätsbasiert nachverfolgt werden. Durch das zentrale Datenmanagement ist eine statistische Auswertung möglich. In der föderalistischen Schweiz ist es schwierig, verlässliche Zahlen über die Inzidenz und Prävalenz von Dysplasien zu erhalten. Die einzigen Daten stammen aus Beobachtungsstudien des Bundesamts für Gesundheit und des Nationalen Instituts für Krebsepidemiologie. Diese Daten lassen darauf schliessen, dass zirka 30% aller infrage kommenden Frauen nie an der Gebärmutterhalskrebsvorsorge teilnehmen, dass Frauen aus bildungsfernen Schichten und Frauen, die auf dem Land leben, ein höheres Risiko für ein Zervixkarzinom haben, aber auch, dass 50% aller Frauen, die an einem Zervixkarzinom erkranken, innerhalb der letzten 3 bis 5 Jahre ein unauffälliges Screeningergebnis hatten. Bei Screeningmassnahmen müssen Vor- und Nachteile abgewogen werden. Dem Wunsch nach einer möglichst hohen Detektionsrate einer Methode müssen die potenziellen Nach-

teile gegenübergestellt werden. Nachteile eines Screenings sind psychische Belastung, unnötige Behandlung von Krebsvorstufen, Komplikationen nach Therapie einer Dysplasie bei nachfolgenden Schwangerschaften und die damit verbundenen Kosten für das Gesundheitswesen.
Diskussion über Beginn und Ende des Screenings pro Lebensaltersphase
Beginn mit 21 Jahren In den meisten Ländern mit organisiertem Screeningprogramm beginnen Frauen im Alter von 25 Jahren mit dem Screening. Bei Frauen unter 21 Jahren soll kein Zervixkarzinomscreening durchgeführt werden, unabhängig vom Beginn der sexuellen Aktivität oder von anderen Risikofaktoren. Die Inzidenz des Zervixkarzinoms in dieser Altersgruppe ist sehr niedrig, und es gibt keinen Nachweis, dass der Nutzen des Screenings den Schaden in dieser Altersgruppe überwiegt. Wir empfehlen für die Schweiz einen Start des Screenings bei Frauen im Alter von 21 Jahren, dies bei fehlendem organisiertem Screeningprogramm. Falls in Zukunft eine höhere HPV-Impfrate erreicht werden sollte, wäre der Beginn des Screenings in einem höheren Alter neu zu diskutieren.
Ende mit 70 Jahren Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Studien, die einen Nutzen des Screenings über 65 Jahre belegen, unabhängig davon, ob dieses auf einem HPV-Test (HPV, humanes Papillomavirus) oder auf der Zytologie basiert. Einzelne Fallkontrollstudien zeigen, dass ein Screening bei Frauen über 65 Jahren sinnvoll sein kann. Das Screening kann mit 70 Jahren sistiert werden, wenn: I 3 unauffällige Zytologien innerhalb der letzten 10 Jahre oder
2 negative HPV-Tests innerhalb der letzten 3 Jahre vorliegen I noch nie eine höhergradige HPV-assoziierte anogenitale
Läsion vorlag. Wenn eine solche anamnestisch vorlag, sollte das Screening auch über das 70. Lebensjahr hinaus fortgeführt werden.
Screeningmethode und -intervall bei Frauen zwischen 20 und 30 Jahren
Zytologiescreening alle 3 Jahre Bei Frauen unter 30 Jahren sollte ein auf der Zytologie basiertes Screening durchgeführt werden, da die HPV-Prävalenz

Evidenzlevel

IV IV Ia

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Evidenzlevel

unter 30 Jahren sehr hoch ist. Aus demselben Grund sollte auch keine Ko-Testung (Zytologie plus HPV-Testung) erfolgen. Im Expertenbrief von 2012 wurde ein Sreeningintervall in dieser Altersgruppe von 2 Jahren empfohlen. Dieses Intervall entspricht keiner wissenschaftlichen Evidenz und verursacht möglicherweise mehr Schaden als Nutzen im Hinblick auf psychischen Stress, unnötige zusätzliche Untersuchungen und Eingriffe mit unerwünschter Auswirkung auf nachfolgende Schwangerschaften.
Neu wird deshalb das zytologische Screening alle 3 Jahre bei Frauen im Alter zwischen 21 und 29 Jahren empfohlen.
Screeningmethode und -intervall bei Frauen zwischen 30 und 70 Jahren
Nachfolgend werden die beiden Möglichkeiten des primären Screenings (Zytologie oder HPV-Testung) aufgezeigt. Cave: Derzeit wird der HPV-Test im primären Screening nicht von der Grundversicherung gedeckt. Dies steht im Bearbeitungsprozess. Falls der HPV-Test dennoch im Screening verwendet wird, muss die Patientin in der Regel die Kosten selbst tragen.
Zytologiescreening alle 3 Jahre Ein Zeitintervall von 3 Jahren zwischen den Screeninguntersuchungen weist auch im Alter zwischen 30 und 70 Jahren die beste Balance zwischen Nutzen und Schaden auf. Ein längerer Abstand kann durch Studien nicht unterstützt werden – ebenso wenig ein kürzeres Intervall als alle 3 Jahre, da es dabei zu möglicher Übertherapie von transienten Dysplasien mit den Folgen psychischer Stress, vaginale Blutung, Infektion und ungünstiger Schwangerschaftsverlauf kommen kann.
HPV-Screening alle 3 Jahre Die Entwicklung von Tests zum Nachweis von HPV haben zu einer bahnbrechenden Veränderung unserer Möglichkeiten bezüglich Zervixkarzinomscreening geführt. Die überwältigende Mehrheit der Daten aus Metaanalysen von randomisierten, kontrollierten Studien, aber auch von lang dauernden Kohortenstudien zeigt, dass das HPV-Screening sensitiver bei der Entdeckung von histologischen CIN2+-Dysplasien und zunehmenden glandulären Dysplasien ist als das zytologische Screening. Gerade Adenokarzinome haben in der Schweiz im Vergleich zu anderen Ländern einen relativ höheren Anteil an den Zervixkarzinomen in ihrer Gesamtheit. Das Risiko, nach einem negativen HPV-Hochrisikotyptest in den folgenden 5 Jahren eine CIN2+-Dysplasie zu entwickeln, ist sehr gering. Ronco und Kollegen konnten in einer Metaanalyse zeigen, dass das HPV-Screening in 4 europäischen Ländern einen um 60 bis 70% höheren Schutz vor einem Zervixkarzinom bietet als die Zytologie. Der negative Vorhersagewert (NPT) ist hoch, was eine sichere und kosteneffiziente Verlängerung des Untersuchungsintervalls für das Zervixkarzinomscreening erlaubt. Die aktuellen internationalen Empfehlungen für ein HPVbasiertes Screening empfehlen ein Screening mittels HPV-Test im Rahmen eines organisierten Screeningprogramms alle 5 bis 10 Jahre.
In der Schweiz existiert aber bisher kein organisiertes Screeningprogramm, sondern nur ein opportunistisches

Screening, weshalb hier die Empfehlung für ein 3-JahresIntervall erfolgt. Die Compliance für die Durchführung von Folgeuntersuchungen bei HPV-Positivität ist wichtig. Insbesondere bei HPV16/18-Positivität besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer CIN2+-Dysplasie (ca. 20% in den folgenden 10 Jahren).
Ko-Testung (Zytologie + HPV gleichzeitig) wird nicht empfohlen
Die USA haben 2012 als erstes Land mit opportunistischem Screening die Ko-Testung bei Frauen zwischen 30 und 65 Jahren alle 5 Jahre eingeführt. Die Evaluation dieser Screeningmethode hat gezeigt, dass die Sensitivität der KoTestung nur geringgradig höher ist als die des alleinigen HPVScreenings, die Spezifität ist aber erheblich geringer. Daraus resultiert eine dreifache Steigerung der Kolposkopien zur weiteren Abklärung. Aus diesem Grund wird empfohlen, die KoTestung zugunsten eines reinen HPV-Screenings zu verlassen, da sich der Zusatznutzen der Zytologie nicht bestätigt hat. Es gibt keine Daten, die zeigen, dass eine Ko-Testung alle 5 Jahre dem reinen HPV-Screening alle 3 Jahre überlegen ist.
Zytologie- oder HPV-Screening?
Die Teilnahme an einer Screeninguntersuchung ist, unabhängig von der Screeningmethode, das Wichtigste. Deshalb wird die Etablierung eines organisierten Screeningprogramms empfohlen. In der Schweiz mit ihrem föderalistischen Gesundheitssystem ist ein solches Programm aktuell nicht vorgesehen. Der HPV-Test weist eine deutlich höhere Sensitivität auf. Dem gegenüber stehen die etwas bessere Spezifität der Zytologie und die bis anhin höheren Kosten des HPV-Tests. Mit der breiten Einführung der HPV-Testung sollten die Preise der Tests allerdings auch in der Schweiz deutlich sinken.
Zytologie oder HPV-Screening nach Hysterektomie
Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Studien, die beide Screeningmethoden untersucht haben. Nach Entfernung der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze durch die totale Hysterektomie ist nicht mehr mit einem Zervixkarzinom zu rechnen. Da Vaginalkarzinome sehr selten sind, sollte bei Frauen, die vor der Hysterektomie keine Anamnese für eine auffällige Zervix-Zytologie/-Histologie hatten, auf ein weiteres Screening verzichtet werden. Bei Frauen mit Status nach Zervixdysplasie oder HPV-Hochrisko-Typ-Positivität wird das Screening weiterhin empfohlen. Frauen mit Status nach suprazervikaler Hysterektomie wird empfohlen, weiterhin unverändert am Screening teilzunehmen.
Dünnschichtzytologie (Liquid Based Cytology; LBC) oder konventionelle Zytologie?
Es gibt weiterhin keinen Nachweis dafür, dass die LBC der konventionellen Zytologie überlegen ist. Der Vorteil der LBC ist die Möglichkeit, aus dem gleichen Material einen HPV-Test beziehungsweise beim HPVScreening eine Reflexzytologie im Anschluss an einen positiven

IIa IIa

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HPV-Test durchzuführen, ohne die Patientin noch einmal ein- Screening für Frauen nach HPV-Impfung

zubestellen.

Aktuell sollen Frauen nach HPV-Impfung und Frauen ohne

Die Ergebnisse der Zytologie müssen nach der Bethesda- Impfung mittels Zytologie oder HPV-Testung gescreent wer-

Klassifikation befundet werden.

den, da die Studienlage für eine Änderung des Intervalls noch

Screening bei fehlenden Endozervikalzellen in der Zytologie
Gemäss der Bethesda-Nomenklatur ist eine Zervixzytologie auch bei fehlenden Endozervikalzellen aussagekräftig interpre-

ungenügend ist.
Welcher HPV-Test kann für das primäre HPV-Screening verwendet werden? Um mit einem HPV-Test ein primäres Zervixkarzinomscreening

tierbar. Es wird in diesem Fall bei sonst unauffälligem Ergebnis durchzuführen, muss dieser Test validiert sein. Dazu muss er

III eine Wiederholung des Abstriches nach einem Jahr empfoh- die Mejier-Kriterien erfüllen (vgl. Tabelle mit aktuell validierten

len. HPV-Tests).

Screening nach Konisation

Zusammen mit dem Testresultat muss der Name des verwendeten Tests aufgeführt werden.

In der Nachbetreuung nach Therapie einer CIN soll eine Ko- Folgende HPV-Tests sind validiert:

Testung mit HPV-Test und Zytologie durchgeführt werden. I Cobas Taqman 4800 HPV (Roche Diagnostics)

Diese sollte 6, 12 und 24 Monate nach Therapie erfolgen. Die I Abbott RT High-risk HPV Test

Ko-Testung ist der alleinigen Zytologie in der Vorhersage einer I APTIMA HPV Assay (Hologic)

erneuten Dysplasie weit überlegen. Bei negativer Ko-Testung I Seegene Anyplex II HR

nach Konisation besteht ein 1%iges Risiko für CIN2+ innerhalb I Cervista™ HPV HR and Genfind™ DNA Extraction Kit

der folgenden 5 Jahre und ein 3,6%iges Risiko innerhalb von

(Hologic)

10 Jahren, eine CIN3+-Dysplasie zu entwickeln (0% für 5 und I Digene Hybrid Capture 2 High-Risk HPV DNA Test (QIAGEN

10 Jahre). Bei unauffälligen Befunden sollte die Patientin weiter-

Gaithersburg, Inc.)

IIb hin an den Routinevorsorgeuntersuchungen teilnehmen.

I BD Onclarity HPV Test

Bei auffälligen Befunden (= mindestens 1 Testverfahren positiv) I Papillocheck HPV Test

sollte eine Differenzialkolposkopie durchgeführt werden.

I Cepheid Xpert HPV.

Bei Plattenepitheldysplasie hat ein «positiver Absetzungsrand» HPV-Tests, die in Laboratorien selbst entwickelt wurden, kön-

(R1) in der Histologie eines Konuspräparats eine geringe nen als zweite Wahl (z.B. zur Genotypisierung als

Sensitivität für eine CIN-Persistenz nach Therapie einer CIN- Zusatzuntersuchung nach auffälliger Zytologie/Histologie) ver-

2/3-Dysplasie und stellt keine Indikation zur sofortigen Re- wendet werden, wenn eine Qualitätskontrolle nach internatio-

Konisation dar. Ein negativer HPV-Test nach CIN-Therapie nalen Kriterien durchgeführt worden ist. Idealerweise sollten

schliesst eine CIN-Persistenz respektive ein CIN-Rezidiv aus – Untersuchungen mittels dieser Tests publiziert worden sein

auch im Status nach inkompletter Resektion.

oder auf publizierten Methoden basieren. Die HPV-Tests soll-

Bei inkompletter Resektion eines Adenokarzinoma in situ (AIS) ten aber auf keinen Fall als erste Wahl oder zum primären HPV-

wird eine Nachkonisation beziehungsweise bei abgeschlosse- Screening verwendet werden.

ner Familienplanung eine Hysterektomie empfohlen.

* Evidenzlevel und Empfehlungsgrade der Therapieangaben

Evidenzlevel Ia Evidenz durch die Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten
Untersuchungen Ib Evidenz durch mindestens eine randomisierte, kontrollierte
Untersuchung IIa Evidenz durch mindestens eine gut angelegte, kontrollierte
Studie ohne Randomisierung IIb Evidenz durch mindestens eine gut angelegte andere quasiexpe-
rimentelle Studie III Evidenz durch gut angelegte, beschreibende Studien, die nicht
experimentell sind, wie Vergleichsstudien, Korrelationsstudien oder Fallstudien IV Evidenz durch Expertenberichte oder Meinungen und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachleute

Empfehlungsgrad
A Es ist in der Literatur, die gesamthaft von guter Qualität und Konsistenz sein muss, mindestens eine randomisierte, kontrol-
lierte Untersuchung vorhanden, die sich auf die konkrete
Empfehlung bezieht (Evidenzlevel Ia, Ib).
B Es sind zum Thema der Empfehlung gut kontrollierte, klinische Studien vorhanden, aber keine randomisierten, klinischen
Untersuchungen (Evidenzlevel IIa, IIb, III).
C Es ist Evidenz vorhanden, die auf Berichten oder Meinungen von Expertenkreisen basiert und/oder auf der klinischen
Erfahrung von anerkannten Fachleuten. Es sind keine qualitativ
guten, klinischen Studien vorhanden, die direkt anwendbar sind
(Evidenzlevel IV).
Good-Practice-Punkt
Empfohlene Best Practice, die auf der klinischen Erfahrung der
Expertengruppe beruht, die den Expertenbrief/die Guideline
herausgibt.

Übersetzt aus dem Englischen (Quelle: RCOG Guidelines Nr. 44, 2006)

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Screening von Immunsupprimierten
Patientinnen mit Immunsuppression (unabhängig welcher Ursache) haben ein erheblich höheres Risiko für eine HPVassoziierte Dysplasie und sollten von einem/er erfahrenen Kolposkopiker/in betreut werden.
Datum: 1. März 2018 Literatur: Bei den Autoren Deklaration von Interessenkonflikten: Brigitte Frey Tirri: advisory board Gardasil 9/MSD, speaker at HPV-Symposium/MSD. Patrick Pétignat: received as investigator of different studies conducted at HUG commercial HPV test for research at a reduced price from Roche and Seegenes. Martine Jaccot-Guillarmod: speaker at HPV-Symposium/MSD. Michael D. Mueller: no conflicts of interest Mathias Fehr: no conflicts of interest André B. Kind: Advisor Gardasil 9/MSD.
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AGC-N atypical glandular cells-favor neoplasia – atypische glanduläre

Zellen – am ehesten Neoplasie

AGC/-NOS atypical glandular cells, not otherwise specified – atypische

glanduläre Zellen, nicht anderweitig spezifiziert

AIS Adenocarcinoma in situ

ASC-H atypical squamous cells, cannot exclude HSIL – atypische

Plattenepithelien, HSIL nicht ausgeschlossen

ASC-US atypical squamous cells of undetermined significance – atypi-

sche Plattenepithelien unklarer Signifikanz

Bx Biopsie

CIN cervical intraepithelial neoplasia – zervikale intraepitheliale

Neoplasie