SCHWERPUNKT

Biomarker und Ultraschall zur Frühgeburtsdiagnostik
Wo stehen wir heute?
Die Identifizierung von Patientinnen mit Frühgeburtsrisiko ist eine der Herausforderungen der modernen Geburtshilfe. Während eine deutliche Mehrheit der fetalen Defekte oder frühen Präeklampsien durch Erst- und Zweittrimesterscreening erkannt wird, sind die Einschätzungen zur spontanen Frühgeburt in nicht mehr als 50% akkurat. Es ist höchste Zeit, prädiktive Marker zu etablieren und in internationale Leitlinien zu integrieren.

SOFIA AMYLIDI-MOHR, MARTIN MÜLLER

Sofia Amylidi-Mohr

Weltweit werden jährlich rund 13 Millionen Kinder zu früh geboren (1). Die damit verbundenen hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten sowie Gesundheitskosten sind weitgehend bekannt. Nur 39% der Säuglinge, die vor der 26. Schwangerschaftswoche geboren wurden, überleben. Die Überlebenden sind mit einer schweren Zerebralparese oder sensorischen Beeinträchtigung konfrontiert (2). Obwohl das sozioökonomische Ausmass der Frühgeburt enorm ist, ist für Risikopatientinnen noch kein etablierter Screeningtest vorhanden. Gründe liegen im multifaktoriellen Ursprung der Frühgeburtlichkeit.

triol, Alpha-Fetoprotein im mütterlichen Serum (AFP), zervikovaginales beta-humanes Choriongonadotropin (bhCG), zervikovaginales intrazelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), «insulin-like growth factor binding»-Protein-1 (phIGFBP-1), fetales Fibronektin (fFN), «cervico-vaginal placental alpha»Mikroglobulin-1 (PAMG-1) und schliesslich Morphologie und Biometrie der Zervix. Über die Jahre haben sich nicht alle dieser Methoden bewährt. Im Folgenden beschreiben wir die meistuntersuchten Biomarker und Ultraschalluntersuchungen in der Prävention der Frühgeburtlichkeit.

Martin Müller

Bedeutung und erste Methoden zur Identifikation eines Hochrisikos
Die Identifikation von Frauen mit Hochrisiko für eine spontane Frühgeburt ist von grosser Bedeutung, da die geeigneten Interventionen die potenziellen Auswirkungen einer Frühgeburtlichkeit verringern können. Gleichzeitig kann die genaue Identifikation von Schwangeren mit Frühgeburtsgefahr (z.B. vorzeitiger Wehentätigkeit), aber mit einem geringen Risiko für eine spontane Frühgeburt, die Überbehandlung und den Missbrauch von Gesundheitsressourcen reduzieren (3). Einige Methoden zur Vorhersage der Frühgeburt wurden bereits entwickelt und untersucht. Dazu gehören Risiko-Scoring-System, Bewertung von Speicheles-

Merkpunkte
I Bis heute konnte noch kein Biomarker als Goldstandard in der Prädiktion der Frühgeburt etabliert werden. Derzeit ist die PAMG-1-Testung am vielversprechendsten.
I Die kombinierte Verwendung von prädiktiven Methoden scheint eine höhere Vorhersagegenauigkeit als die Einzelverwendung in der Prädiktion der Frühgeburt zu haben.
I Neue innovative Biomarker aus dem Feld der Metabolomics könnten ein vielversprechendes Instrument zur Beurteilung des Frühgeburtsrisikos werden.

Biomarker
Biomarker wurden definiert als «Parameter, die in einer biologischen Probe gemessen werden können und Informationen über eine Exposition oder über die tatsächlichen oder potenziellen Auswirkungen dieser Exposition bei einer Einzelperson oder in einer Gruppe liefern» (4). Hinsichtlich unseres Themas wurden verschiedene Biomarker getestet, die eine spontane Frühgeburt vorhersagen sollen. Die Performance der Biomarker ist in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Fetales Fibronektin (fFN) Einer der meistuntersuchten Biomarker ist fetales Fibronektin (fFN). fFN ist ein Glykoprotein, das von fetalen Membranen und Trophoblasten produziert wird und einen biologischen Klebstoff bildet. Dieser hält die fetalen Membranen und die Plazenta an der Dezidua fest (5–7). Die Detektion von fFN im zervikovaginalen Fluor während des oder nach dem zweiten Trimester kann auf eine Störung der Dezidual-Chorion-Grenzfläche der Amnionmembran hindeuten und ist somit mit einem signifikant erhöhten Risiko einer spontanen Frühgeburt assoziiert (8). Eine intrauterine Infektion während der Schwangerschaft

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und die folgenden Entzündungsprozesse können das mütterliche Choriodizidgewebe zerstören und das Matrix-Remodelling auslösen, wobei gleichzeitig fFN in den zervikovaginalen Raum austritt (5). Während mehrere Richtlinien (Tabelle 2) unter bestimmten Bedingungen die Verwendung von fFNTests empfehlen, fehlen weiterhin klare Richtlinien dazu, wann ein fFN-Test in der Diagnose einer drohenden spontanen Frühgeburt verwendet werden sollte. Diese Diskrepanz ist teilweise darauf zurückzuführen, dass die verfügbare medizinische Literatur widersprüchliche Ergebnisse bezüglich des Nutzens von fFN-Tests zeigt. Insgesamt hat fFN einen hohen negativen Vorhersagewert und ist somit vor allem in der Risikobewertung bei Schwangeren mit vorzeitiger Wehentätigkeit sinnvoll (9–10). Der positive Prädiktivwert ist allerdings nicht genügend und der klinische Einsatz immer mehr infrage gestellt.
«Cervico-vaginal placental alpha»-Mikroglobulin-1 (PAMG-1) Bis vor Kurzem wurde die Detektion des PAMG-1 in der Diagnose eines vorzeitigen Blasensprungs eingesetzt (AmniSure®). Bei Patientinnen mit klinisch ausgeschlossenem Blasensprung kann ebenfalls der Nachweis von PAMG-1 eine bevorstehende Geburt detektieren (PartoSure®). Damit ist der positive Prädiktivwert der PAMG-1Tests besser als jener von fFN bei einem ähnlichen negativen prädiktiven Wert. Folglich ist eine bessere Einstufung von Frauen mit erhöhtem Risiko einer drohenden Frühgeburtlichkeit mittels PAMG-1 möglich (11). Der PAMG-1 Test kann ohne eine Spekulumuntersuchung durchgeführt werden; eine kürzlich durchgeführte vaginale Untersuchung oder Sonografie beeinflusst das Ergebnis nicht, was sich im klinischen Alltag als nützlich erweist. Die guten Ergebnisse sind in die kürzlich veröffentlichten Richtlinien zum Management von vorzeitigen Wehen der Europäischen Gesellschaft für Perinatalmedizin (EAPM) eingeflossen. Zusammenfasnd kann festgehalten werden, dass der Einsatz des PAMG-1-Tests vor allem bei einer Zervix zwischen 15 und 30 mm bei symptomatischen Frauen sinnvoll ist (12, 22). Die Frage, ob dieser Test unnötige Hospitalisationen und Induktionen von Lungenreifung oder Tokolysen reduziert, bleibt offen.
«Insulin-like growth factor binding»-Protein-1 (phIGFBP-1) Erhebliches Interesse bei der Vorhersage der Frühgeburtlichkeit hat ein Schnelltest zur Bestimmung der phosphorylierten Form von IGFBP-1 (phIGFBP-1) geweckt. Dieser Biomarker wird hauptsächlich von mütterlichen Dezidualzellen produziert und ist im zervikovaginalen Sekret zu Beginn der Wehen vorhanden. Auch dieser Biomarker hat einen potenziel-

Tabelle 1:
Perfomance der wichtigsten Biomarker bei Frauen ohne vorzeitigen Blasensprung, aber mit drohender Frühgeburt (9, 12–13)

Biomarker
fFN PAMG-1 phIGFBP-1

Sensitivität 75% 84% 67%

Spezifität 65% 95% 79%

NPV 97% 97% 93%

PPV 35% 77% 35%

Abkürzungen: NPV = negativer prädiktiver Wert; PPV = positiver prädiktiver Wert; fFN = fetales Fibronektin; PAMG-1 = «Cervico-vaginal placental alpha»-Mikroglobulin-1; phIGFBP-1 = «Insulin-like growth factor binding»-Protein-1. Werte betreffen eine Geburt innerhalb von 7 Tagen

Tabelle 2:
fFN-Test zur Vorhersage einer spontanen Frühgeburt: Positionen verschiedener Fachgesellschaften zum Einsatz

Quelle

Zervixlänge

Geburtshilfliche Gesellschaften

ACOG Practice Bulletin 171 keine Empfehlung

(2016)

ACOG Practice Bulletin 130 (2012) SMFM

keine Empfehlung 20–29 mm

Expert Opinion Lockwood 2017

20–30 mm

fFN-Test mit TVU
Der positive prädiktive Wert ist nicht ausreichend, um diese Kombination exklusiv zu nutzen in der Absicht, das Management bei Frauen mit akuten Symptomen zu entscheiden. fFN-Test wird bei asymptomatischen Frauen nicht empfohlen. fFN-Test hilft bei Frauen mit einer Zervix von 20 bis 29 mm.
empfohlen

Abkürzungen: TVU = transvaginaler Ultraschall; ACOG = American Congress of Obstetricians and Gynecologists; SMFM = Society for Maternal Fetal Medicine.

American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins – Obstetrics. Practice bulletin no. 171: management of preterm labor. Obstet Gynecol. 2016; 128(4): e155–e164, Lockwood CJ. Diagnosis of preterm labor. UpToDate website. Updated June 5, 2017. Accessed July 24, 2017, When to use fetal fibronectin. Society for Maternal-Fetal Medicine website. www.smfm.org/publications/117-when-to-use-fetal-fibronectin. Updated August 1, 2016. Accessed August 29, 2017, Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 130: prediction and prevention of preterm birth. Obstet Gynecol. 2012; 120(4): 964–973.

len Nutzen, um Patientinnen mit vorzeitigen Wehen zu identifizieren, die nicht innerhalb von 48 Stunden gebären (13). Jedoch ist seine allgemeine prädiktive Fähigkeit zur Stratifizierung von symptomatischen und asymptomatischen Frauen mit einem Risiko für Frühgeburtlichkeit begrenzt (14).
Genomics, Proteomics, Metabolomic-related Biomarker Proteomics sind ein neu entwickeltes Forschungsgebiet, das Proteine und deren Expression, Funktion und Struktur im Gewebe oder in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt untersucht. Bisher hat jedoch nur eine Studie die Proteomics als potenziellen Biomarker zur Vorhersage spontaner Frühgeburt bewertet. Drei Proteine («desmoplakin Isoform-1», «Stratifin» und «Thrombospondin-1-Vorläufer») waren bei Frauen, die später eine Frühgeburt hatten, signifikant

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erhöht. Obwohl diese vorläufigen Ergebnisse ermutigend sind, müssen sie in einer grossen prospektiven Kohortenstudie bestätigt werden. Die Preterm-SAMBA-Studie soll Fortschritte bei der Frühgeburtsvorhersage unter Verwendung von Metabolomic-Techniken erzielen. Die Verwendung von Metabolomics in der medizinischen Forschung ist innovativ und verspricht Lösungen für Störungen mit mehreren komplexen Ursachen (15, 16). Die Kosten und die Wertigkeit dieser neuen Methoden sind noch zu klären.
Ultraschall
Sonografische Zervixevaluation Die Zervix kann durch transabdominalen, translabialen und transvaginalen Ultraschall (TVU) gemessen werden. Eine Überprüfung der aktuellen Literatur zeigt klar, dass die transvaginale Methode für die Vorhersage einer spontanen Frühgeburt am zuverlässigsten ist (Tabelle 3 und 4). TVU zur Messung der Zervixlänge ist objektiv, reproduzierbar und wird von den Patientinnen akzeptiert. Nicht nur die verkürzte Zervix, sondern auch die Trichterbildung am inneren Muttermund (vor allem die U-Form) ist mit der spon-

tanen Frühgeburt assoziiert. Einigkeit besteht darüber, dass der beste Zeitpunkt der Zervixmessung (Screening) zwischen 18 und 24 Schwangerschaftswochen liegt, ferner darüber, dass das Risiko umso höher liegt, je kürzer die Zervix ist. Prospektive Studien haben gezeigt, dass eine zervikale Länge von ≤ 25 mm die beste Spezifität und den besten negativen prädiktiven Wert für die Vorhersage einer spontanen Frühgeburt hat. Die Nützlichkeit der Zervixmessung ist dennoch durch die niedrige Sensitivität und einen insgesamt niedrigen positiven prädiktiven Wert begrenzt. Allerdings kann der hohe negative prädiktive Wert verwendet werden – je länger die Zervix, umso besser für die Prävention einer Frühgeburt (17). In den letzten Jahren haben Publikationen auch die Bedeutung eines weiteren morphologischen Ultraschallmarkers für eine drohende Frühgeburt hervorgehoben. Die «cervical gland area» (CGA) ist als die sonografisch hypoechogene oder hyperechogene Zone um den endozervikalen Kanal definiert. Wenn die CGA um den endozervikalen Kanal nicht nachgewiesen werden kann, wird sie als abwesend definiert; damit ist das Risiko für eine spontane

Tabelle 3:
Studien bei Schwangeren mit Hochrisiko für eine spontane Frühgeburt

Autoren
Berghella et al. Owen et al. Crane and Hutchens Adhikari et al.
Berghella et al. Crane et al. Airoldi et al. Visintine et al.

n
96 183 193 79
45 75 64 131

SSW bei Testung
14–30 16–24 24–30 24–28
16–24 24–30 14–23+6 14–24

Geburt
(SSW)
< 35 < 35 < 35 < 37 < 34 < 35 < 37 < 35 < 35 Cut-off value (mm) 25,0 25,0 30,0 29,5 26,5 25,0 30,0 25,0 25,0 Sensitivität (%) 59,0 69,0 63,6 75,0 50,0 60,0 70,0 71,0 53,0 Spezifität (%) 85,0 80,0 77,2 80,1 85,5 69,0 90,8 91,0 75,0 (adaptiert nach [3]). Abkürzungen: SSW = Schwangerschaftswochen; PPD = positiver prädiktiver Wert; NPD = negativer prädiktiver Wert; RR = relatives Risiko. PPD (%) 45,0 55,0 28,0 71,4 23,1 35,0 53,8 50,0 48,0 NPD RR (%) 91,0 4,8 88,0 3,4 93,8 – 90,7 – 95,2 – 86,0 2,5 95,2 – 95,0 13,5 78,0 2,2 Tabelle 4: Studien bei Schwangeren mit niedrigem Risiko für eine spontane Frühgeburt Autoren Tongsong et al. Iams et al. Fukami et al. Pires et al. Barber et al. (adaptiert nach [3]). n SSW bei Testung Geburt (SSW) 730 28–30 < 37 2915 24 < 35 24 < 35 2531 28 < 35 28 < 35 3030 16–19 22–31 32–36 338 21–24 < 37 < 35 2351 18–22 < 37 Cut-off value (mm) < 35 ≤ 30 ≤ 25 ≤ 30 ≤ 25 ≤ 30 ≤ 30 < 20 < 20 < 30 Sensitivität (%) 65,9 54,0 37,3 69,9 49,4 50,0 18,2 18,0 27,3 39,0 Spezifität (%) 62,4 76,3 92,2 68,5 86,8 98,5 98,9 98,1 97,9 92,0 PPD (%) 19,4 9,3 17,8 7,0 11,3 8,3 33,3 40,0 30,0 31,0 NPD (%) 92,8 97,4 97,0 98,5 98,0 99,9 97,6 94,8 97,6 94,0 8 GYNÄKOLOGIE 2/2018 SCHWERPUNKT Frühgeburt erhöht. Allerdings muss sich die CGA als neuer Marker in der Praxis noch beweisen (18). Zervixelastografie Die Elastografie zeigt die Fähigkeit eines Gewebes, sich unter Druck zu verformen. Je weicher das Gewebe ist, desto leichter ändert es seine Form. Die Messung der zervikalen Länge und die Beurteilung des inneren Muttermunds erwiesen sich als sehr nützliche diagnostische Optionen. Die Messung der Zervix bei Schwangeren wurde erstmals 1981 von Zemyln beschrieben, und seitdem sind klinische Implikationen einer kurzen Zervix Gegenstand Tausender veröffentlichter Studien. Die Zervixsteifigkeit scheint ein ebenso wichtiger Prädiktor für den Geburtsbeginn zu sein wie die beiden oben erwähnten Parameter. Die Bewertung der zervikalen Konsistenz wurde zuerst von Bishop beschrieben, jedoch gilt der sogenannte Bishop-Score heute nicht als zuverlässiger Prädiktor für eine vorzeitige Entbindung. Die Elastografie ist eine nicht invasive Methode, bei der Bilder der Weichteilsteifigkeit zur Erkennung oder Klassifizierung von Massen verwendet werden. Obwohl sie nicht vollständig objektiv ist, scheint diese Methode nützliche zusätzliche Informationen über die zervikale Steifheit zu liefern. Die Elastografie wird als ein vielversprechendes Instrument zur Beurteilung des Frühgeburtsrisikos gesehen. Zukünftige Studien sollten sich auf die Überwindung der Grenzen der zervikalen Elastografie konzentrieren. Obwohl es sich um eine derzeit unvollständig definierte Technik handelt, gilt sie als prädiktive Methode für die Frühgeburtlichkeit und sollte in Kombination mit der Messung der Zervixlänge evaluiert und verbessert werden (19). Schlussfolgerung Es gibt eine Reihe von Erklärungen für die relativ schlechte Leistung der Biomarker zur Vorhersage einer spontanen Frühgeburt: Die spontane Frühgeburt ist ein Syndrom, das durch multiple Mechanismen wie Infektion/Entzündung, uteroplazentare Ischämie oder Hämorrhagie, Uterusüberdehnung, Stress und andere immunologi- sche Prozesse ausgelöst wird. Angesichts der patho- physiologischen Heterogenität dieses Zustands ist der klinische Nutzen eines individuellen Biomarkers zur Vorhersage einer spontanen Frühgeburt be- grenzt (20). Wichtig ist, dass die Nützlichkeit von Biomarkern als Prädiktor für Frühgeburt im Verhältnis zum Gestati- onsalter betrachtet wird. Der ideale klinische Biomarker zur Vorhersage einer spontanen Frühgeburt sollte Frauen mit allen Subty- pen der Erkrankung identifizieren. Er sollte in einer biologischen Probe messbar sein, die leicht von der Mutter erhalten werden kann – also mit einem mini- malen Risiko für sie und ihren Fetus. Der Test sollte idealerweise kostengünstig, reproduzierbar und in der frühen Schwangerschaft leicht durchzuführen sein, um allfällige Interventionen zu ermöglichen. Sta- tistisch betrachtet sollte bei einem negativen Test- ergebnis eine Frühgeburt ausgeschlossen sein. Schliesslich sollte die erforderliche technologische Plattform allgemein verfügbar sein. Vorausgesetzt, dass kein einzelner Marker sowohl hoch negative als auch positiv prädiktive Werte für spontane Frühge- burt erzielt, beruhen die heutigen Algorithmen auf mehreren Faktoren, wenn es darum geht, Behand- lungsentscheidungen zu treffen. Hier gilt derzeit, dass die kombinierte Verwendung von Markern die beste Vorhersagegenauigkeit liefert. Derzeit ist die PAMG-1-Testung in Kombination mit Messung der Zervixlänge aufgrund des hohen PPV in Prädikation der Frühgeburt am vielversprechendsten. Weitere prospektive, gross angelegte, longitudinale Studien sind jedoch erforderlich, um zu bestimmen, ob die kombinierte Verwendung neuer Biomarker eine höhere Vorhersagegenauigkeit hat (21). I Dr. med. Sofia Amylidi-Mohr1 1 Geburtshilfe und Feto-Maternale Medizin Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital 3010 Bern E-Mail: sofia.mohr@insel.ch PD Dr. Dr. med. Martin Müller1,2 1 Geburtshilfe und Feto-Maternale Medizin Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital 3010 Bern 2 Department of Obstetrics Gynecology and Reproductive Sciences Yale University School of Medicine, USA 10 GYNÄKOLOGIE 2/2018 SCHWERPUNKT Quellen: 1. Christianson A, Howson CP, Modell B.: March of Dimes Global Report on Birth Defects March of Dimes Birth Defects Foundation 2006. http: //www.marchofdimes.org/materials/global-report-on-birth-defects-the-hidden-toll-of-dying-anddisabled-children-executive-summary.pdf. Accessed May 2016. 2. Costeloe K. (EPICure): Facts and figures: Why preterm labour should be treated. BJOG. 2006; 113(s3): 10–12. 3. Arisoy R, Yayla M.: Transvaginal Sonographic Evaluation of the Cervix in Asymptomatic Singleton Pregnancy and Management Options in Short Cervix. J Pregnancy 2012; doi: 10.1155/2012/201628. 4. 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