SERIE GYNÄKOLOGISCHE ENDOKRINOLOGIE

Nr. 2:
Die prämature Ovarialinsuffizienz

Die junge Frau (unter 40 Jahren), die sich eigentlich gesund fühlt, eventuell jetzt oder später eine Familie gründen möchte und deren Menstruation ausgeblieben ist, erfährt mit der Diagnose «prämature Ovarialinsuffizienz» eine unerwartete, die Lebensplanung einschneidend verändernde Diagnose. Eine kausale Therapie ist nicht möglich.

Definition, Charakteristik und Prävalenz
Die Nomenklatur der prämaturen Ovarialinsuffizienz ist vielfältig: Primary Ovarian Insufficiency (POI), Premature Ovarian Insufficiency (POI), Primary Ovarian Failure (POF), Primary Ovarian Deficiency
Kasten 1:
Rückblick in die
Medizingeschichte
Therapieansätze bei
sekundärer Amenorrhö
im 18. und 19. Jahrhun-
dert: I 1744 Jüncken: «Nimm esels-koth, ver-
mische ihn mit heydelbeer-sirup und wegerich-wasser, und trink davon morgens etliche tage nacheinander.» I 1841 Siebold: «Dampfbäder und Blutegel an die Geburtstheile, die Schröpfköpfe an die innere Seite der Schenkel, Tragen eines Strumpfes oder Beinkleides von Flanell, Senfumschläge oder Blasenpflaster und die Anwendung der Elektrizität.» I 1863 Scanzoni: Blutzufuhr in den Ute-
rus. Die Gebärmutter soll so lange mit
Blut angereichert werden, bis die Ge-
fässe dem Druck nicht standhalten kön-
nen, platzen und auf diese Weise die
Blutung hervorgerufen wird. I 19. Jahrhundert, Gebhard: «... und
bringt die Tiere, mit der Pincette im Nacken gefasst, an die gewünschte Stelle hin. Da ein Hineinkriechen der Egel in den Cervicalkanal nicht ausgeschlossen ist, so befestigt man dieselben der Sicherheit halber an einem Faden …» I 1942 Albright: Er prägt als Erster den
Begriff der Ovarialinsuffizienz.

(POD), hypergonadotroper Hypogonadismus bei Frauen < 40 Jahre, vorzeitige Menopause, Climacterium praecox. Kernaussage bleibt das Versagen auf Ovarebene, erstmals 1942 von Albright als «primary ovarian insufficiency» beschrieben. Wir bedienen uns des Begriffs der prämaturen Ovarialinsuffizienz (POI). Unter diesem Arbeitstitel (premature ovarian insufficiency) werden aktuell neue Guidelines von der ESHRE erarbeitet, deren Publikation noch in diesem Jahr zu erwarten ist. Die folgende Trias ist charakteristisch für die POI: I sekundäre Amenorrhö während min- destens 4 Monaten I Sexualsteroidhormonmangel: E2 i.S. < 30 pg/ml (110 pmol/l) I Sexualsteroidhormonmangel: 2 x FSH i.S. > 25 IU/l. Die Prävalenz der POI beträgt zirka I 1:100 im Alter < 40 Jahre (1%) I 1:250 im Alter < 35 Jahre (ca. 0,3%) I 1:1000 im Alter < 30 Jahre (0,1%) (1, 2). Ursachen Unterschieden werden die Pathomechanismen des vorzeitigen Follikelverlustes respektive der vorzeitigen Follikelatresie und die fehlende (gestörte) Follikelreifung beziehungsweise -dysfunktion. Die häufigsten Ursachen sind in der Tabelle aufgelistet (3). Eine weitere Ursache für eine POI ist die iatrogene Insuffizienz nach beidseitiger Ovarektomie (Endometriose, Karzinom, BRCA-Trägerinnen etc.). In der überwiegenden Zahl (75–90%) bleibt die Ursache jedoch unklar. In dieser Serie stellen Dr. med. Gesa Otti-Rosebrock, PD Dr. med. Petra Stute und Prof. Dr. med. Michael von Wolff als Team der Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin am Inselspital Bern wichtige Themen aus ihrem Fachbereich für die Praxis vor. Symptomatik und Risiken Vielfältig sind die Symptome, wegweisend ist die Amenorrhö. Diese kann plötzlich oder langsam mit Phasen der Oligomenorrhö einsetzen. Vorgängig findet sich meistens eine normale Pubertät mit Etablierung regelmässiger Zyklen (4). Am häufigsten mit 75% sind klimakterische Beschwerden (Hitzewallungen, Ausfall der vaginalen Lubrifikation, Libidomangel, Veränderung des Gemütszustandes, Depressionen [5], Schlafstörungen). Einschneidend bei der Lebensgestaltung und mit einer Häufigkeit von 90 bis 95% ist der Verlust der Fertilität (6, 7). Mittel- bis langfristig besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose (8–11) und für kardiovaskuläre Erkrankungen (12–14). Das metabolische Syndrom (15, 16), Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und der Nebennierenrinde (17, 18) können mit einer POI assoziiert sein und häufiger als im «Normalkollektiv» auftreten. Selten ist die assoziierte Taubheit (Perrault-Syndrom) (19). Johanniskraut bringt Licht ins Dunkel © Pixabay.com 30 GYNÄKOLOGIE 4/2014 SERIE GYNÄKOLOGISCHE ENDOKRINOLOGIE Diagnostik Im Rahmen der Diagnostik empfiehlt sich folgendes Vorgehen: I Anamnese: Sorgfältige Erhebung der Krankengeschichte unter Einbezug der Familienanamnese. Bei 10% findet sich eine familiäre Disposition (Korrelation Menopausenalter Mutter/Tochter), bei 6 bis 10% sind Hinweise auf genetische Erkrankungen (geistige Behinderung, Autismus, Demenz, Ataxie) vorhanden. I Körperliche Untersuchung mit ergänzender gynäkologischer Sonografie: Beurteilung des äusseren und inneren Genitales mit Bestimmung des antralen Follikelcounts. Hierbei zählt man per Ultraschall die Zahl der Follikel (2–10 mm) in der frühen Follikelphase, wobei das Vorhandensein von weniger als 5 Follikel pro Ovar auf eine latente Ovarialinsuffizienz hinweist und weniger als 2 Follikel pro Ovar eine massive Einschränkung der ovariellen Reserve bedeuten. I Labordiagnostik: 1. Basisdiagnostik der sekundären Amenorrhö (Schwangerschaftstest, Prolaktin, TSH, FSH, E2) 2. Entsprechend den Prävalenzen weiterführende spezifische Untersuchungen – Kortisol, adrenale und 21-Hydro- xylase-Antikörper (AK) i.S. (Prävalenz: 3%) zum Ausschluss einer Nebennierenrindeninsuffizienz – TSH, fT3, fT4, Thyroidea-Peroxidase-AK, Thyreoglobulin-AK i.S. (Prävalenz: 14–27%) – Glukose: Diabetes Typ 1 (Prävalenz: 2,5%). Je nach Anamnese und klinischer Untersuchung sind ergänzend eine Knochendichtemessung (DXA), eine Bestimmung des Karyotyps bei Frauen unter 35 Jahren und der Ausschluss einer FMR1-Prämutation sinnvoll, gegebenenfalls auch eine humangenetische Beratung. Eine Ovarbiopsie wird nicht mehr empfohlen (Kasten 2 zu Diagnostik und Therapie). Folgen Der erniedrigte Östrogenspiegel erhöht Tabelle: Beschleunigte Follikelatresie Genetische Defekte I Turner-Syndrom (45, X0) I FMR1-Prämutation I X-chromosomale Deletionen und Translokationen I Galaktosämie Ovarielle Toxine I Chemotherapie (v.a. Alkylanzien) I Bestrahlung I Viren: Mumps oder Zytomegalie-Virus (CMV) I Nikotin Autoimmunerkrankungen I isolierte Erkrankungen I Teil des Polyglandulären Autoimmunsyndroms (PAS) Typ I und II I Evtl. Myasthenia gravis Follikeldysfunktion Genetische Defekte Intraovarielle Modulatoren I BMP15 I FOXL2 I NR5A1 Enzymdefekt der Steroidsynthese I CYP17-Mangel I StAR-Mutation I Aromatase-Genmutation Gonadotropinrezeptorfunktionsstörungen I FSH-Rezeptormutation I LH-Rezeptormutation das kardiovaskuläre Risiko (vaskuläre endotheliale Dysfunktion), wodurch sich die Lebenserwartung verkürzen kann. Es gilt: Die Mortalität sinkt mit jedem Jahr, dass die Menopause später eintritt, um 2% (20). Ausserdem ist die Prävalenz der Osteoporose, des metabolischen Syndroms, der Demenz, der Parkinson-Erkrankung, der Depression, der Sexual- und Angststörung (21) sowie der Sterilität erhöht. Therapie Allgemeine Massnahmen Je nach Symptomatik wird sich die Patientin primär bei ihrem Hausarzt, einem Psychologen oder einem Psychiater oder bei ihrem Frauenarzt vorstellen. Die Mitteilung der Diagnose sollte einfühlsam in einem direkten Gespräch erfolgen. Es ist wichtig, dass der Frau der genaue Pathomechanismus erläutert und auch die Be- deutung der Östrogenwirkung auf andere Organsysteme wie auf das Gehirn (Stimulation der serotonergen Aktivität) und das kardiovaskuläre System aufgezeigt wird. So entsteht ein anderes Verständnis für die Symptome und eine bessere Akzeptanz für eine hormonelle Therapie und den Einsatz von Psychopharmaka. Individuell gilt zu entscheiden, welche weiteren Fachärzte miteinbezogen werden sollten (Frauenarzt, Psychiater/ Psychologe, Endokrinologe, Reproduktionsmediziner, Genetiker). Auf Selbsthilfegruppen wie das Daisy-Network (www.daisynetwork.org.uk) kann hingewiesen werden. Hormontherapie I Östrogen: Die Östrogen-Substitution sollte bis zum Erreichen des mittleren physiologischen Menopausenalters Kasten 2: Durchblick I ausführliche persönliche und Familienanamnese, gynäkologische Untersuchung, Sonografie des kleinen Beckens und Bestimmung des antralen Follikelcounts I Labordiagnostik (HCG, Prolaktin, TSH, FSH, E2), ggf. erweiterte Diagnostik I Sterilitäts- und Kontrazeptionsberatung I Hormonsubstitution, psychologische Betreuung I regelmässige Verlaufskontrollen 32 GYNÄKOLOGIE 4/2014 SERIE GYNÄKOLOGISCHE ENDOKRINOLOGIE (51 Jahre) erfolgen (22). Empfohlene Tagesdosis: Östradiol 2 mg oral oder (vorzugsweise) 50 µg transdermal. I Gestagen: Bei intaktem Uterus ist die Gestagen-Gabe additiv zum Östrogen zu kombinieren. Dieses kann zyklisch (sofern noch Kinderwunsch, zur Zykluskontrolle, bei Wunsch der Frau nach einer Menstruation) zum Beispiel vom 1. bis zum 12. Kalendertag eines Monats mit natürlichem Progesteron 200 mg/Tag, mit Dydrogesteron 10 mg/Tag oder kontinuierlich in niedriger Dosierung erfolgen. Auch die Einlage eines Levonorgestrel-Releasing-Intrauterinsystems ist eine Möglichkeit. I Androgene: Diese sind primär nicht indiziert. Ausnahmen sind eine gleichzeitige Nebennierenrindeninsuffizienz und Sexualfunktionsstörungen, die gehäuft und rascher bei iatrogener POI auftreten (23, 24). I Persistieren unter der Hormontherapie psychische Symptome, sollten diese fachspezifisch angegangen werden. Komplementärmedizin Phytotherapie I Cimifuga racemosa (Traubensilber- kerze) bei klimakterischen Beschwerden (25) I pflegende Öle/Vaginalovula (z.B. Granatapfelkern-/Rosenöl bei vaginaler Trockenheit) I Hypericum perforatum (Johanniskraut) bei leichten bis mittelschweren Depressionen (26) I Silexan (Lavendula augustifolia) bei Angststörungen und angstbezogenen Unruhezuständen (27) I Akupunktur (28–30). Kontrazeption/Sterilität Eine passagere Follikulogenese bei POI ist möglich (5–10%). Bei definitiv fehlendem Kinderwunsch ist folglich eine Kontrazeption indiziert. Alle klassischen kombinierten Kontrazeptiva mit 0,035 mg Ethinylestradiol oder Estradiol erfüllen sowohl die Anforderungen an den Kontrazeptionsschutz sowie an die empfohlene Hormondosis. Vor Eingriffen, die optional eine verminderte Ovarreserve nach sich ziehen könnten, wäre vorab eine Vorstellung in einem Zentrum für Reproduktionsmedizin sinnvoll, um Fragen der Kryokonservierung von Oozyten oder Ovargewebe und weitere Themen mit der Patientin zu diskutieren. Die bescheidenen Erfolge der Reproduktionsmedizin bei POI veranlassen immer mehr Frauen, sich für eine Eizellspende an Zentren im Ausland zu wenden, da diese in der Schweiz verboten ist. Ein besonderes Augenmerk gilt den Frauen mit Turner-Syndrom. Ihr erhöhtes kardiovaskuläres Risikoprofil (Aortendissektion, Aortenisthmusstenose) bedarf einer Abklärung in einem spezialisierten Zentrum vor der Planung einer Schwangerschaft. Fazit Stellt sich die Diagnose einer POI erst bei unerfülltem Kinderwunsch, ist das Leid der Frauen gross, und die therapeutischen Möglichkeiten sind klein. Gesellschaftlich betrachtet haben die Erfolge der Kontrazeption in den letzten 60 Jahren den Frauen ein unbeschwertes Sexualleben und eine Steuerung der Familienplanung ermöglicht. Ausbildungsziele, eine Optimierung der Lebensumstände inklusive Partnerwahl rücken den Wunsch nach Familienbildung zunehmend in die Ferne (31). Eine natürlich reduzierte Follikelreserve ist die Folge. Müssen wir uns fragen, ob wir durch langjährige Kontrazeption mit resultierender iatrogener Oligo- oder sekundärer Amenorrhö (Levenorgestrel-Spirale, Levenorgestrel-Implantat, Pille im Langzyklus) den letzten Moment der Reproduktivität verpassen? Die einschneidende Diagnose einer POI mit ihren möglichen Folgen und Risiken ist für viele Frauen ein Schock. Hier braucht es einen einfühlsamen Umgang, eine zunächst engmaschige und, um die Spätfolgen nicht zu verpassen, auch langfristige Betreuung. Wie schon Venzmer zu Beginn des 20 Jahrhunderts festhielt: «Deine Hormone sind dein Schicksal.» I Ausblick Neue Therapieansätze bei POI werden zurzeit in diversen Studien untersucht (http://www.clinicaltrial.gov): I Autologe Stammzelltransplantation: Kann durch die Injektion von autologen Knochenmarkstammzellen in das ovarielle Stroma von Frauen mit POI die ovarielle Funktion wiederhergestellt werden? I Steroidtherapie: Ist eine ovarielle Funktionsverbesserung durch eine Kortikosteroidtherapie bei einer Autoimmun-Oophoritis induzierten POI möglich? I Kryokonservierung von Ovargewebe und Transplantation: Ist durch die Transplantation von zuvor kryokonserviertem Ovargewebe eine Verschiebung der Menopause mit einem physiologischen Hormonprofil möglich? I Androgentherapie: Verbessert die Gabe von Androgenen bei einer klassischen In-vitro-Fertilisationstherapie bei niedriger Ovarreserve die Follikelrekrutierung und somit die Schwangerschaftschance? Erstautorin: Dr. med. Gesa Otti-Rosebrock Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Petra Stute Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Inselspital 3010 Bern E-Mail: petra.stute@insel.ch Interessenkonflikte: keine Quellen: 1. Christin-Maitre S, Braham R.: General mechanisms of premature ovarian failure and clinical check-up. Gynecol Obstet Fertil 2008; 36: 857–61. 2. 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