E X P E RT E N B R I E F N R . 3 5 – aktualisierte Version von Juni 2013 – D E R G Y N É C O L O G I E S U I S S E S G G G
In der GYNÄKOLOGIE werden – nach Auswahl der Herausgeber – an dieser Stelle aktuelle Expertenbriefe publiziert (verifizierte Printform).

Expertenbrief Nr. 35 (aktualisierte Version von Juni 2013)
(siehe auch: http://sggg.ch/de/members_news/1005)
Kommission Qualitätssicherung Präsident Prof. Dr. med. Daniel Surbek

Thromboembolierisiko unter hormonaler Kontrazeption
Der vorliegende Expertenbrief in seiner aktualisierten Fassung von Juni 2013 zeigt den heutigen Kenntnisstand zum thromboembolischen Risiko unter hormonellen Kontrazeptiva der zweiten und dritten Generation nach Bewertung der neueren Studien auf. Dieser Expertenbrief wurde mit Swissmedic diskutiert und dem Institut anschliessend zur Kenntnis gebracht.

Gabriele S. Merki-Feld, Johannes Bitzer, Jacques Seydoux, Martin Birkhäuser
Das thromboembolische Risiko unter kombinierten hormonalen Kontrazeptiva wurde in den letzten 30 Jahren durch die Entwicklung der Mikropillen (≤ 35 μg Ethinylestradiol = EE) gesenkt. Einige Studien lassen vermuten, dass möglicherweise neben EE auch Gestagene die Hämostase mit beeinflussen und daher beim Thromboserisiko eine Rolle spielen könnten (1–3). Gestagene der dritten Generation (Gestoden, Desogestrel) sind im Vergleich zu solchen der zweiten Generation (z.B. Levonorgestrel) mit einem geringfügig höheren Thromboserisiko assoziiert. Eine etwas vermehrte Resistenz auf aktiviertes Protein C, ein Anstieg von Prothrombin und Faktor VII und ein Abfall des Faktors V könnten unter Einnahme von Drittgenerationspillen zu einer höheren Koagulabilität führen (3, 4). Spätere Analysen derselben Daten sowie neuere Untersuchungen weisen dagegen darauf hin, dass es sich bei den geringen Risikounterschieden auch um einen Bias durch eine unterschiedliche Verschreibungspraxis handeln könnte (3, 5). Neuere Studien ab 2011 geben hier mehr Klarheit. Kombinierte hormonale Kontrazeptiva mit dem Gestagen Drospirenon kamen erst etwa 10 Jahre später auf den Markt. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass auch deren Anwendung im Vergleich zu Präparaten mit Levonorgestrel mit einem höheren Risiko für eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie (6–8) verbunden ist.
Epidemiologische Daten
Die Inzidenz venöser thromboembolischer Erkrankungen (VTE) I ist altersabhängig und liegt ohne Anwendung kombinierter
hormonaler Kontrazeptiva bei Frauen im Alter von 15 bis 35 Jahren bei 1 bis 2 pro 10 000 Frauenjahre und im Alter von 35 bis 44 Jahren bei 3 bis 5 pro 10 000 Frauenjahre (9–12) I ist im Durchschnitt um das 2- bis 3-Fache unter Einnahme von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva erhöht und liegt altersabhängig unter niedrig dosierten kombinierten hormonalen Kontrazeptiva bei 5,5 bis 10 pro 10 000 Frauenjahre (3, 8–10, 13–16) I ist zum Vergleich in der Schwangerschaft respektive im Wochenbett gegenüber gesunden nicht schwangeren

Frauen ohne Einnahme kombinierter hormonaler Kontrazeptiva altersabhängig um den Faktor 4 bis 8 erhöht und liegt bei 8 bis 30 pro 10 000 Schwangerschaften I wird entscheidend durch die genetische Prädisposition und Risikofaktoren der einzelnen Frau bestimmt. Das Risiko für eine VTE ist vor allem bei Erstanwenderinnen und im ersten Anwendungsjahr (speziell in den ersten 3 Monaten) erhöht, was die Bedeutung der Prädisposition zeigt. Etwa 20% der betroffenen Frauen entwickeln ein invalidisierendes postthrombotisches Syndrom, und etwa 10% erleiden eine Lungenembolie. Die Mortalität wird bei VTE auf 1 bis 2% geschätzt (18). Die nicht orale Verabreichung (Vaginalringe, Pflaster) einer Kombination von EE mit einem Gestagen senkt das Risiko nicht (16).
Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
unter Kombinationspräparaten mit unterschiedlichen Gestagenen Die Resultate der in den Jahren 2007 bis 2009 erschienenen Studien zum Thromboserisiko unter kombinierten oralen Kontrazeptiva, welche auch Daten zu Präparaten mit Drospirenon enthalten, wurden wegen verschiedener Probleme in der Studienmethodik (9, 19–21) angezweifelt. Ihre Ergebnisse lassen eine Erhöhung des Thromboserisikos (relatives Risiko 1,5–2) unter kombinierten hormonellen Kontrazeptiva mit Gestagenen der dritten Generation (Gestoden, Desogestrel) und solchen mit Drospirenon oder Cyproteronacetat gegenüber Pillen mit Gestagenen der zweiten Generation (Levonorgestrel) vermuten. Typische Probleme, die in einigen der Studien nicht ausreichend berücksichtigt wurden, waren: I Da im ersten Anwendungsjahr die Thrombosegefahr am
höchsten ist, müssen die Kriterien Erstanwendung («Neustarterinnen») und Anwendungsdauer bei der Analyse berücksichtigt werden. I Die Thrombose muss mit modernen Methoden gesichert sein, oder es muss eine Therapie mit Antikoagulanzien in der Krankengeschichte dokumentiert sein. I Das Verschreibungsjahr ist wichtig, da sich die Diagnostik verbessert hat. Heute werden mehr Thrombosen diagnostiziert als früher. I Die Familienanamnese muss berücksichtigt werden. (Das wurde in keiner dieser Studien umgesetzt.)

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I Frauen mit Status nach Thrombose oder Malignom müssen ausgeschlossen werden. Alter und Gewicht als wichtige Risikofaktoren müssen gewichtet werden und in den Studien (im Vergleich Thrombosefälle/Kontrollen) diesbezüglich angepasst sein.
Neue Studien (ab 2011)
Im Jahr 2011 wurden 5 weitere Studien publiziert, die viele der genannten methodischen Probleme in Bezug auf venöse Thromboembolien eliminieren konnten und Auswertungen über fast 2 Millionen Frauenjahre zur Verfügung stellen: Es handelt sich dabei um 2 Fallkontroll- und 3 Kohortenstudien (6–8; 16, 22). Die Stärken dieser Studien liegen darin, dass nur neuere Daten (ab 2001) berücksichtigt und nur Fälle mit gesicherten Thromboembolien (meist aufgrund der dokumentierten Antikoagulanzientherapie) eingeschlossen wurden. Ausserdem wurde versucht, bei der Auswertung die Studiendaten bei Neustarterinnen separat zu analysieren (6–8, 16, 22). Eine Schwäche auch dieser neuen Studien liegt darin, dass die erhobenen Daten aus Datenbanken stammten, welche die Dauer der Anwendung nur indirekt erfassen und keine standardisierte, alle Frauen betreffende Diagnostik als Grundlage der Erfassung von Thromboembolien haben. Ausserdem konnte die Familienanamnese nur in einer dieser Studien berücksichtigt werden (19). Die Studien kamen zu folgenden Resultaten: I Die Thromboserate ist am höchsten im ersten Anwendungs-
jahr eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums. I Das Thromboserisiko unter kombinierter hormonaler
Kontrazeption nimmt mit dem Alter zu und ist für Frauen im Alter von 30 bis 34 Jahren verdoppelt gegenüber Frauen unter 20 Jahren (6–10/10 000 Frauenjahre) (im Alter > 40 Jahre: Multiplikator 4!) (6, 8, 16, 22). I Kombinierte hormonale Kontrazeptiva mit Desogestrel, Gestoden, Cyproteronacetat und Drospirenon sind mit einem um den Faktor 2 höheren relativen Risiko für eine venöse Thromboembolie im Vergleich zu kombinierten hormonalen Kontrazeptiva mit Levonorgestrel assoziiert (6–8, 16, 22). Das gilt auch für die transdermale und vaginale Applikationsweise der Hormone. I Übergewicht (BMI > 30 kg/m2) führt zu einer Verdoppelung des VTE-Risikos (8). I Das Vorhandensein mehrerer Risikofaktoren hat einen kumulativen Effekt auf das VTE-Risiko. I Desogestrel allein sowie Hormonspiralen führen nicht zu einem erhöhten Risiko für VTE.
Arterielle Risiken
Neben dem erhöhten VTE-Risiko darf nicht vergessen werden, dass kombinierte hormonale Kontrazeptiva auch das Risiko für ein arterielles Ereignis erhöhen (13, 16, 23, 24). Dieses Risiko steigt mit dem Alter und ist in älteren Studien tendenziell niedriger für Gestagene der dritten Generation als das für solche der zweiten Generation (13, 23, 25). Die neueren Daten zeigen keinen Unterschied für arterielle Ereignisse zwischen den kombinierten hormonalen Kontrazeptiva mit verschiedenen Gestagenen. Die Datenlage für Drospirenon ist inkonsistent

und lässt momentan keine Schlüsse zu (16). Gefährdet für ein Ereignis sind vor allem Frauen im Alter über 35 Jahre, Neustarterinnen, Raucherinnen und Frauen mit weiteren arteriellen Risikofaktoren (16, 24).
Klinische Bedeutung der Resultate
Die Verschreibung von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva erhöht das Risiko nicht nur für die venösen thromboembolischen Ereignisse, sondern auch für arterielle Ereignisse. Risikofaktoren wie Alter > 35 Jahre, starkes Übergewicht, Rauchen und eine positive Familienanamnese müssen erkannt und in die Kontrazeptionsberatung mit einbezogen werden. Auf der anderen Seite haben kombinierte hormonale Kontrazeptiva nicht nur Risiken, sondern für viele Frauen auch günstige Nebenwirkungen auf Organe wie Knochen, Ovar, Endometrium sowie das allgemeine Wohlbefinden. Daraus ergeben sich folgende Konsequenzen: 1. VTE sind Teil der unerwünschten, jedoch seltenen Neben-
wirkungen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva. Solche mit Levonorgestrel sind gemäss der Mehrzahl der Fallkontrollstudien mit einem geringeren VTE-Risiko assoziiert als solche mit Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronacetat. Auch wenn zwei Kohortenstudien das nicht bestätigen konnten (20, 21), muss die Patientin vor Verschreibung über diese Ergebnisse informiert werden (26). Bei Erstverschreibungen oder Wechsel eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums ist immer abzuwägen, ob andere Benefits die Verschreibung eines Präparates mit einem möglicherweise höheren Thromboserisiko rechtfertigen. 2. Eine ausführliche Information der Erstanwenderin ist dringend erforderlich. Die Information sollte – neben verständlichen Erklärungen zum Thromboserisiko mit dem verschriebenen Präparat – deutlich machen, warum ein bestimmtes Gestagen gewählt wurde. Daneben ist wichtig, über Frühsymptome einer Thrombose oder Lungenembolie zu informieren, um eine schnell einsetzende Therapie zu gewährleisten (s. Patientinneninformation). 3. Vor jeder Verschreibung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva ist es essenziell, die Familien- und Eigenanamnese für alle bekannten Risikofaktoren wie Status nach Thromboembolien, kardio- oder zerebrovaskuläre Ereignisse, arterielle Hypertonie, Migräne, Nikotinabusus, Hyperlipidämie oder östrogenabhängige Tumore zu erheben (siehe Checkliste). Diese Risikofaktoren sollten regelmässig reevaluiert werden. Für Frauen mit erhöhten Risiken, mehreren relativen oder einer absoluten Kontraindikation oder Kontraindikationen stehen als sichere Alternativen reine Gestagenpräparate, Intrauterinpessare oder, nach abgeschlossener Familienplanung, operative Methoden zur Verfügung. 4. Frauen im Alter > 35 Jahre sollten aufgrund der neuen Datenlage auf das mit dem Alter – bei Neustart wie auch bei Langzeitanwendung – ansteigende Risiko für eine Thrombose oder einen arteriellen Verschluss hingewiesen und über Alternativen zur Verhütung informiert werden (8, 16, 26). Bei Vorliegen einer medizinischen Indikation zur Verschreibung von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva sind die Risiken gegen den Nutzen abzuwägen.

IIa IV
IIa
IIa III IV

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5. Wenn keine neuen medizinischen Risikofaktoren aufgetreten

sen jungen Frauen ist neben der üblichen Aufklärung über

sind, gibt es keinen Grund, bei Frauen, die bereits eine

Risiken eine besonders sorgfältige Risikoevaluation erforder-

Drittgenerationspille oder eine Pille mit Drospirenon respek-

lich. Ausgenommen von der Verschreibung an Jugendliche

tive Cyproteronacetat verwenden und sich damit wohlfüh-

ist das Präparat ZOELY®, welches aufgrund einer noch unge-

IIa len, auf ein anderes Präparat zu wechseln (26).

nügenden Datenlage für Frauen ab Alter 18 Jahre zugelas-

6. Die Östrogendosis einer Pille ist innerhalb des Spektrums

sen ist. Vorschrift Swissmedic.

der Mikropillen hinsichtlich des VTE-Risikos für die 11. Kombinationspräparate mit EE/Cyproteronacetat sind nur

IIa

Ersteinstellung bei gesunden jungen Frauen nach heutigem

für die Behandlung von Frauen mit Androgenisierungs-

Wissen weniger relevant. Bei Adoleszentinnen und jungen

erscheinungen bei gleichzeitigem Kontrazeptionsbedarf

Frauen mit ungenügender endogener Östrogenproduktion

zugelassen. Vorschrift Swissmedic.

IV

bleibt zudem offen, welche Dosis noch eine optimale Entwicklung der Peak Bone Mass garantiert.

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Gabriele Merki-Feld

7. Das VTE-Risiko ist unter nicht oralen kombinierten hormona-

Klinik für Reproduktions-Endokrinologie Universitätsspital Zürich

len Kontrazeptiva (Pflaster, Vaginalring) dasselbe wie unter E-Mail: gabriele.merki@usz.ch

einer kombinierten oralen Kontrazeption (Pille) (16, 27). 8. Für Präparate mit Estradiol/Estradiolvalerat sowie für Datum des Expertenbriefs in seiner aktualisierten Form: Juni 2013.

Kombinationspräparate mit EE und den Gestagenen

IIa Dienogest und Chlormadinoacetat liegen keine epidemiolo- Deklaration von Interessenkonflikten:

gischen Daten vor. Deshalb gelten bis auf Weiteres die gleichen Vorsichtsmassnahmen. 9. Bei Vorliegen von absoluten oder mehreren relativen

Gabriele Merki-Feld: In den letzten 2 Jahren war G.M. Mitglied von Advisory Boards oder Vortragende an Symposien von Bayer Schering, Amgen und MSD.
Johannes Bitzer: In den letzten 2 Jahren war J.B. Mitglied von Advisory Boards oder Vortragender an Symposien von Abbott, Bayer Schering, MSD, Pfizer, TEVA, Vifor,

Kontraindikationen und bei Verdacht auf eine Thrombo- Janssen, Gedeon Richter

philie sind reine Gestagenpräparate oder ein Intrauterinpessar vorzuziehen. 10. Bei der Verschreibung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums an Frauen < 18 Jahre für die Indikation Martin Birkhäuser: In den letzten 2 Jahren war M.B. Mitglied von Advisory Boards oder Vortragender an Symposien von Abbott, Amgen, Bayer Schering, Bionorica, Daiiji Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer, Solvay, TEVA, Vifor-Galenica. Jacques Seydoux hat keine Interessenkonflikte. Kontrazeption handelt es sich laut Information von Swissmedic nicht um einen «off label use». Gerade bei die- Evidenzlevel und Empfehlungsgrade der Therapieangaben Evidenzlevel Ia Evidenz durch die Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Untersuchungen Ib Evidenz durch mindestens eine randomisierte, kontrollierte Untersuchung IIa Evidenz durch mindestens eine gut angelegte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung IIb Evidenz durch mindestens eine gut angelegte andere quasiexpe- rimentelle Studie III Evidenz durch gut angelegte, beschreibende Studien, die nicht experimentell sind, wie Vergleichsstudien, Korrelationsstudien oder Fallstudien IV Evidenz durch Expertenberichte oder Meinungen und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachleute Empfehlungsgrad A In der Literatur, die gesamthaft von guter Qualität und Konsistenz sein muss, ist mindestens eine randomisierte, kon- trollierte Untersuchung vorhanden, die sich auf die konkrete Empfehlung bezieht (Evidenzlevel Ia, Ib). B Zum Thema der Empfehlung sind gut kontrollierte, klinische Studien vorhanden, aber keine randomisierte klinische Untersuchungen (Evidenzlevel IIa, IIb, III). C Es ist Evidenz vorhanden, die auf Berichten oder Meinungen von Expertenkreisen basiert und/oder auf der klinischen Erfahrung von anerkannten Fachleuten. Es sind keine qualitativ guten, klinischen Studien vorhanden, die direkt anwendbar sind (Evidenzlevel IV). Good-Practice-Punkt  Empfohlene Best Practice, die auf der klinischen Erfahrung der Expertengruppe beruht, die den Expertenbrief/die Guideline herausgibt. 30 GYNÄKOLOGIE 4/2013 Quellen: 1. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller HR, Vandenbroucke JP.: Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346(8990): 1593–1596. 2. 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