PRAXISBEOBACHTUNGSBERICHT

Langzeitkontrazeption mit Levonorgestrel-abgebenden IUS
Anwendung bei niedrigen Serumferritinwerten
Vor dem Hintergrund der Problematik, dass viele fertile Frauen an einem Eisenmangelsyndrom leiden, wird erwartet, dass sich die Langzeitanwendung des Levonorgestrel-abgebenden intrauterinen Systems
®
(LNG-IUS = Mirena ) in der Antikonzeption prophylaktisch auswirkt. Interessant wird ferner sein, ob Eisenmangelpatientinnen nach einer intravenösen Eisenbehandlung auf weitere Infusionen verzichten können, wenn sie sich für die LNG-IUS-Antikonzeption entscheiden.
DANIEL BRÜGGER, BEAT S. SCHAUB

Bei fertilen Frauen sind verhältnismässig tiefe Serumferritinwerte (durchschnittlich < 40 µg/l [1]) im Vergleich zu postmenopausalen Frauen (ca. 70 µg/l [1]) und Männern (ca. 100 µg/l [2]) bekannt. Ferritinwerte < 40 bis 50 µg/l (3) können im Sinne eines Eisenmangelsyndroms respektive Iron Deficiency Syndrome (IDS) (4) symptomatisch werden. Zusätzlich zum monatlichen Blutverlust (MBL) können allfällige Blutspenden bei fertilen Frauen einen Eisenmangel akzentuieren (1, 2, 5). Demgegenüber kann durch LNG-IUS (Mirena®) der MBL deutlich vermindert werden (6): Wie nachgewiesen, steigt der Ferritinwert im Durchschnitt auf 83 µg/l nach einer Therapiedauer von mindestens zwei Jahren (7). Ziel dieser firmenunabhängigen Praxisbeobachtung auf eigene Initiative der Autoren besteht in der Beantwortung folgender Fragen: 1. Ist es möglich, durch eine Therapie- verlängerung den Ferritinwert noch weiter anzuheben? 2. Wie wirken sich Blutspenden auf den Ferritinverlauf aus? In diesem Praxisbeobachtungsbericht (PB) werden die subjektiven Patientendaten (Befindlichkeit) noch nicht berücksichtigt. Für eine geplante Folgestudie steht die Korrelation zwischen Häufigkeit von IDS-Symptomen und den gemessenen Ferritinwerten unter LNG-IUS respektive ohne das Intrauterinsystem im Mittelpunkt. jährig) mit einer ununterbrochenen LNGIUS-Anwendungszeit von > 5 Jahren eingeschlossen. Das Durchschnittsalter lag bei 34 (20–45) Jahren. Der PB wurde in einer ländlichen gynäkologischen Praxis in der Westschweiz zwischen April 2006 und Dezember 2007 durchgeführt. Ausschlusskriterien waren grössere Blutverluste durch operative Eingriffe oder Krankheiten mit einem möglichen Einfluss auf den Ferritinwert. Der Ausgangswert des Serumferritins bei Beginn der Antikonzeption mit dem LNG-IUS wurde leider damals noch nicht bestimmt. 60% der Patientinnen berichteten unter dieser Antikonzeption über eine abgeschwächte und verkürzte Regelblutung, die anderen 40% waren vollständig amenorrhoisch. Die Liegedauer des Intrauterinsystems wurde bei keiner der Patientinnen unterbrochen. Bei einem notwendigen Wechsel fand die Neuinsertion in der gleichen Konsultation wie die Entfernung statt. Die Liegedauer des LNG-

IUS aller Patientinnen (inkl. Blutspendergruppe) ist in Abbildung 1 gezeigt.
Resultate
Die Hämoglobinwerte betrugen 13,2 ± 0,7 g/dl (= Durchschnitt ± SD), der Hämatokrit lag bei 41,1 ± 2,4% (= Durchschnitt ± SD). Der durchschnittliche Serumferritinwert der Patientinnen ohne Blutspende (n = 146) betrug 85 ± 42 µg/l und hat innerhalb der 5- bis 11-jährigen Anwendungsdauer nicht weiter zugenommen (Abbildung 2). Der durchschnittliche Ferritinwert lag bei Frauen unter 30 Jahren bei 73 µg/l, bei den älteren bei 91 µg/l. Die Regressionsanalyse (Abbildung 3) weist auf eine interessante Hypothese hin: Der Ferritinwert steigt nach Beginn einer LNG-IUS-Antikonzeption von < 40 µg/l innerhalb von zwei Jahren auf durchschnittlich 83 µg/l. Der Anstieg scheint dabei auf eine altersbezogene Grenze zu stossen: Mit zunehmendem Alter scheint Dauer der Mirena®-Anwendung 11 Jahre 2% 9 Jahre 15% 10 Jahre 9% 5 Jahre 27% 8 Jahre 10% 7 Jahre 16% 6 Jahre 21% n= 44 35 26 16 24 15 3 Patientinnen und Methode Für die Praxisbeobachtung wurde ein Kollektiv von 163 Patientinnen (< 45- Abbildung 1: Durchschnittliche Liegedauer des LNG-IUS in dieser Praxisbeobachtung: 7,0 Jahre ± 1,8 SD (n = 163) 20 GYNÄKOLOGIE 4/2008 PRAXISBEOBACHTUNGSBERICHT die Grenze von etwa 70 µg/l auf knapp 100 µg/l zu steigen. Bei den nichtblutspendenden Patientinnen betrug der Anteil derjenigen mit einem sehr niedrigen Serumferritinwert < 15 µg/l nur 0,7%. Der Anteil der Frauen mit möglichem IDS (< 40–50 µg/l) lag bei 9,6%. 11 unserer Patientinnen (8%) erreichten einen Serumferritinwert von > 150 µg/l; es kam zu einem Maximalwert von 199 µg/l (Abbildung 4).

Ferritin (µg/l)

Ferritin und Liegedauer von Mirena bei Patientinnen ohne Blutspende (n = 146)

n = 41

n = 33

n = 22

n = 15

n = 22

n = 13

Blutspendergruppe
17 Patientinnen (10%) spendeten in den letzten drei Beobachtungsjahren mindestens einmal Blut. Die Ferritinwerte dieser Blutspendergruppe wurden getrennt ausgewertet. Der Effekt einer oder mehrerer Blutspenden in den letzten drei Jahren der LNGIUS-Anwendungszeit ist deutlich sichtbar: 25% weisen einen Ferritinwert < 15 µg/l im Vergleich zu 0,7% bei Nichtspenderinnen auf. 75% der Patientinnen fallen theoretisch in den Bereich des IDS (< 40–50 µg/l) – im Gegensatz zu den Nichtspenderinnen mit 9,6%. Dementsprechend ist der durchschnittliche Serumferritinwert unter der Langzeitanwendung mit 30 ± 10 µg/l nach geleisteter Blutspende signifikant tiefer als nach einer Langzeitbeobachtung ohne Blutspende mit 85 ± 3 µg/l (p < 0,001) (Abbildung 4). Vergleich mit anderen Studien Die in der Literatur gefundenen Daten zum Ferritinwert unter der Antikonzeption mit dem LNG-IUS beziehen sich auf Frauen aus Schweden (6), China (7), Finnland (8) und der Schweiz (eigene Daten). Die Studien sind unterschiedlich angelegt, die Selektionskriterien sind nicht einheitlich: Ausschlusskriterien wie Blutspenden oder perorale Eisentherapie sind ebenso unterschiedlich gewichtet wie Einschlusskriterien, etwa die Diagnose Hypermenorrhö (MBL > 80 ml). Trotzdem kann zusammengefasst werden: In allen Publikationen wurde nachgewiesen, dass unter der LNG-IUS-Antikonzeption die Ferritinwerte zuverlässig ansteigen (Tabelle 1). Die Eisenhomöostase (Selbstregulation) wird von drei Faktoren beeinflusst: 1. Input (Nahrung oder andere Zufuhr) 2. Output (z.B. Menstruation)

Kein Unterschied zwischen Liegedauer und Ferritinkonzentration (p = 0,476, ANOVA)

Liegedauer (Jahre)

Rot: Box-Plot (10, 25, 50, 75, 90. Perzentil) Grüne Linien: Mean ±95% Konfidenzintervall
Hinweis: x-Achse proportional zum Patientnkollektiv

Abbildung 2: Durchschnittlicher Serumferritinwert der Patientinnen ohne Blutspende

Regressionsanalyse n = 146, nicht-blutspendende Patientinnen
200 150

5–6
7–11
Dauer der Mirena®Anwendung in Jahren

100

Ferritin (µg/l)

50

0 20 25 30 35 40 45 Alter in Jahren
Abbildung 3: Regressionsanalyse: Veränderungen des Ferritinwerts im Verlauf der 5- bis 11-jährigen Anwendung des LNG-IUS (Der Wert für das Patientinnenalter ist p = 0,07 und für die Liegedauer p = 0,78)

3. individueller Eisenbedarf (z.B. erhöht bei Sportlerinnen).
Der untere Normbereich für Ferritin ist in den letzten Jahren stark im Wandel begriffen (4). So wurde als Grenzwert für ein mögliches IDS ein Serumferritinwert von 50 µg/l zur Diskussion gestellt. Von Interesse sind Literaturangaben zu durchschnittlichen Ferritinwerten fertiler und postmenopausaler Frauen sowie zu Männern nach Blutspende, verglichen mit NichtspenderInnen (Tabelle 2). Diese Vergleichszahlen lassen den Schluss zu, dass im Durchschnitt normale Ferritinwerte (> 50 µg/l) nur von Männern und nichtblutspendenden postmenopausalen Frauen sowie von nicht blut-

spendenden fertilen Frauen unter einer Langzeitantikonzeption mit dem LNGIUS (ab dem dritten Jahr der Anwendung) erreicht werden. Bei Frauen und Männern können Blutspenden – ähnlich wie der regelmässige Blutverlust durch die Periodenblutung bei Frauen – zu einem erhöhten Prozentsatz (> 5%) an leeren Eisenspeichern (Serumferritin <15 µg/l) führen (Tabelle 3). Diskussion Aufgrund verschiedener Studien und eigener Daten kann festgestellt werden, dass viele fertile Frauen einen Ferritinwert < 50 µg/l aufweisen. Wie viele davon unter Eisenmangelsymptomen lei- GYNÄKOLOGIE 4/2008 21 PRAXISBEOBACHTUNGSBERICHT den, kann durch diese Studie nicht beantwortet werden. Die Beurteilung der Laboranalysen zeigt aber eindeutig: Nur Männer, Frauen nach der Menopause oder fertile Frauen mit einer LNG-IUS-Langzeitantikonzeption erreichen in der Regel einen Ferritinwert > 50 µg/l. Die Serumferritinwerte steigen unter einer Antikonzeption mit dem LNG-IUS an.

Häufigkeitsverteilung Ferritin

Patientinnen ohne Blutspende (n = 146) Mean ± SE 84,9 ± 3,3 Min–Max 10–199

Anzahl Patientinnen

Patientinnen mit Blutspende (n = 17) Mean ± SE 29,8 ± 9,8 Min–Max 6–62
Ferritin (µg/l)
Abbildung 4: Höhe der Ferritinwerte (Häufigkeitsverteilung) im Patientinnenkollektiv oben: Selbst unter Ausschluss eines grösseren Blutverlustes (Operation, Blutspende, Hypermenorrhö) zeigt sich eine heterogene Häufigkeitsverteilung der Ferritinwerte: Mittelwert 85 µg/l, SD 42 µg/l. unten: Der Einfluss des Eisenverlustes durch Blutspende widerspiegelt sich in der Entleerung der Eisenspeicher: Der Ferritinwert liegt im Durchschnitt deutlich tiefer: Mittelwert 30 µg/l, Standardabweichung 16 µg/l.

Unsere Daten zeigen, dass die nach einer zweijährigen Anwendung erreichten Ferritinwerte von durchschnittlich 83 µg/l (7) ein Plateau erreichen. Anschliessend steigt der Ferritinspiegel nur noch in Korrelation zum Patientinnenalter leicht gegen 100 µg/l an. Es scheint fast, als ob ein Ferritinwert um 100 µg/l in Richtung Optimalbereich weisen würde. Somit ist nachgewiesen, dass eine Langzeitantikonzeption mit LNG-IUS den Frauen einen Ferritinwert > 50 µg/l garantiert – eine bemerkenswerte Tatsache vor dem Hintergrund eines soeben veröffentlichten Praxiserfahrungsberichts über das Eisenmangelsyndrom (9). Aufgrund der Analyse von 873 dokumentierten Therapieverläufen von Eisenmangelpatientinnen mit Eiseninfusionen zeigte sich, dass 88% der Betroffenen einen Ferritinwert < 50 µg/l aufwiesen. Zwei Drittel der Behandelten profitierten von einer raschen Aufsättigung mit Eiseninfusionen, das heisst, sie fühlten sich deutlich besser oder wurden beschwerdefrei. Dies lässt darauf schliessen, dass diese zwei Drittel wegen Eisenmangels an Symptomen gelitten hatten (Eisenmangelsyndrom). Vor diesem Hintergrund scheint eine Langzeitantikonzeption mit LNG-IUS ein sehr geeignetes Tabelle 1: Ferritinwerte vor und nach Anwendung der LNG-IUS-Antikonzeption in mehreren Studien Mirena®Anwendung (Jahre) 1 Jahr 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5–6 Jahre 7–11 Jahre Nur Patientinnen mit Hypermenorrhö + + + + – – – Keine perorale Fe-Therapie + – – – + – – Anamnestisch Blutspende ausgeschlossen – – – – – + + * Daten aus derselben Publikation, gleiche Patientinnengruppe ** Eigene Daten aus derselben Publikation, unterschiedliche Patientinnengruppen Nation Schweden (6) China* (7) China* (7) China* (7) Finnland (8) Schweiz** Schweiz** Ferritinwert vor Mirena®Einlage 15 22 22 22 38 – – Ferritinwert am Ende der Beobachtung 29 53 83 93 97 83 87 n (Anzahl Patientinnen) 16 28 25 23 19 74 72 Tabelle 2: Serumferritinwerte ohne und nach Blutspende bei verschiedenen Personengruppen Ferritin (µg/l) nach Blutspende Ferritin (µg/l) ohne Blutspende Studienpopulation menstruierende Frauen 31 (n = 123) 39 (n = 686) Dänemark (1) fertile Frauen mit Mirena® 30 (n = 17) 85 (n = 146) Schweiz (eigene Daten) postmenopausale Frauen 47 (n = 57) 72 (n = 493) Dänemark (1) 18- bis 65jährige Frauen 27 (n = 204) 34 (n = 100) Spanien (2) 18- bis 65jährige Männer 86 (n = 296) 99 (n = 100) Spanien (2) 18- bis 50jährige Frauen 25 (n = 138) 30 (n = 78) Norwegen (5) 22 GYNÄKOLOGIE 4/2008 PRAXISBEOBACHTUNGSBERICHT Tabelle 3: Anteil und Charakteristika der Patientinnen und Patienten mit sehr niedrigen Ferritinwerten in Studien Patienten Fertil mit Mirena ohne Blutspende Postmenopausal ohne Blutspende Fertil ohne Blutspende Männer + Blutspende Postmenopausal + Blutspende Fertil mit Mirena + Blutspende Fertile Frauen + Blutspende Ovulationshemmer + Blutspende Fertil ohne Ovulationshemmer + Blutspende Anteil Patienten mit Ferritin <15 µg/l 0,7% 3% 15% 7% 7% 24% 12% 29% 39% n 146 493 686 100 57 17 138 93 30 Studienpopulation Schweiz (eigene Daten) Dänemark (1) Dänemark (1) Spanien (2) Dänemark (1) Schweiz Spanien (2) Dänemark (1) Dänemark (1) Instrument in der Prävention des Eisenmangelsyndroms zu sein. Dieser PB weist auf ein weiteres aus der Literatur (1, 2, 5) bekanntes Problem hin: Die Ferritinwerte von Blutspenderinnen lagen deutlich unter denjenigen der Nichtspenderinnen. Allerdings ist die Zahl der untersuchten Patientinnen zu gering, um daraus Konsequenzen zu ziehen. Daher scheinen sich entsprechende Folgestudien aufzudrängen. Schlussfolgerung Unter einer Langzeitantikonzeption mit dem LNG-IUS können ab dem dritten Jahr Serumferritinwerte um 83 µg/l erwartet werden. Bei einer Beobachtungsdauer von bis zu elf Jahren ununterbrochener Verhütung mit LNG-IUS steigt der Ferritinwert bei den > 35-Jährigen nur noch langsam gegen 100 µg/l an. 10% der Frauen wiesen trotzdem einen Ferritinwert < 40 µg/l und 1% einen solchen von < 15 µg/l auf. Entweder war bei diesen Patientinnen die perorale Eisenzufuhr oder aber die Eisenresorption ungenügend – oder beides zusammen. Nur in ganz seltenen Fällen sind weitere Blutungsquellen die Ursache. Mittels einer Blutentnahme sollten deshalb spätestens nach einer Anwendungszeit von > 2 Jahren diejenigen Patientinnen erfasst werden, welche weiterhin tiefe Serumferritinwerte aufweisen. Ideal wäre eine Ferritinbestimmung zum Zeitpunkt der Insertion sowie sechs Monate später. Bei einem persistierenden IDS wäre eine einmalige intravenöse Eisensubstitution in Betracht zu ziehen. Inwieweit die LNG-IUS-Anwendung ein IDS-Rezidiv nach erfolgter intravenöser Aufsättigung vermeiden kann, sollte in

prospektiven Studien untersucht werden. Das langzeitig verwendete LNG-IUS hat keinen gesicherten protektiven Einfluss auf den Eisenmangel infolge einer oder mehrerer Blutspenden. Der Ferritinwert bleibt mit durchschnittlich 30 µg/l im Bereich des möglichen IDS. Vielleicht drängt es sich künftig auf, fertilen Blutspenderinnen mit Ferritinwerten < 50 µg/l nach dem Aderlass eine Eiseninfusion anzubieten. Der Vorschlag von Verdon, Universität Lausanne (3), sowie der Swiss Iron Health Organisation SIHO, den unteren Normwert für das Serumferritin auf 50 µg/l anzuheben, verdient vor dem Hintergrund unserer Erkenntnisse immer mehr an Bedeutung. Zusammenfassung Die Langzeitanwendung (5–11 Jahre) des LNG-IUS in der Antikonzeption bestätigt: Nach einer zweijährigen Anwendung steigt der Ferritinwert auf etwa 83 µg/l. Im Gegensatz dazu liegt der natürliche Ferritinwert fertiler, menstruierender Frauen bei < 40 µg/l. Vor dem Hintergrund, dass viele fertile Frauen mit einem Ferritinwert < 50 µg/l an einem Eisenmangelsyndrom (IDS) leiden, besteht mit LNG-IUS die berech- tigte Hoffnung auf eine wirksame Prophy- laxe gegen diese Volkskrankheit. Insbe- sondere wird es von Interesse sein, ob Eisenmangelpatientinnen nach einer in- travenösen Eisenbehandlung auf weitere Infusionen verzichten können, wenn sie sich für eine LNG-IUS-Langzeitantikon- zeption entscheiden. ■ Dr. med. Daniel Brügger (Korrespondenzadresse) FMH Gynäkologie und Geburtshilfe Bahnweg 55 3177 Laupen E-Mail: daniel.bruegger@hin.ch Dr. med. Beat Schaub FMH Innere Medizin Bottmingerstrasse 50 4102 Binningen Es besteht kein Interessenskonflikt seitens der Autoren. Quellen: 1. Milman N., Kirchhoff M.: The influence of blood donation on iron stores assessed by serum ferritin and hemoglobin in a population survey of 1359 Danish women. Ann Hematol 1991; 63: 27–32. 2. Hernándes Lamas M.C. et al.: Determination of serum ferritin: ideas for avoiding induced ferropenia in blood donors. Sangre 1994; 39: 9–14. 3. Verdon F. et al.: Iron supplementation for unexplained fatigue in non-anaemic women: double blind randomised placebo controlled trial. BMJ 2003; 326: 1124. 4. Schaub B.S.: Das Eisenmangelsyndrom. Ars medici 2006; 1: 18–22. 5. Halvorsen R., et al: Iron status in blood donors evaluated by serum ferritin. Tidsskr Nor Laegeforen 1990; 110: 189–219. 6. Andersson J.K., Rybo G.: Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 690–694. 7. Xiao B.L. et al.: Therapeutic effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of idiopathic menorrhagia. Fertil Steril 2003; 79: 963–969. 8. Ratsula K., Toivonen J., Allonen H.: Patterns of bleeding and body iron stores during the use of a levonorgestrel-releasing intracervical device Contraception 1988; 38: 333–340. 9. Schaub B.S.: Das Eisenmangelsyndrom, multizentrischer PEB. Ars Medici 2008; 9: 387–392. GYNÄKOLOGIE 4/2008 23