SCHWERPUNKT

Ungewollt kinderlos
Ursachen und das derzeitige Vorgehen in der Sterilitätsabklärung
Die Kinderlosigkeit ist in unserer Gesellschaft ein zunehmendes Problem. Schätzungen gehen davon aus, dass zirka 15% aller Paare ungewollt kinderlos sind. Die Ursachen der Sterilität sind zu etwa 90% durch zeitgleiche moderne Abklärungsmethoden bei der Frau und beim Mann zu finden. Zu gleichen Teilen liegen die Gründe für die Kinderlosigkeit bei der Frau, beim Mann und beim Paar.
ALESSANDRO SANTI, DOROTHEA GALIÉ-WUNDER

In der deutschsprachigen medizinischen Terminologie unterscheidet man zwischen Sterilität (die Frau wird trotz regelmässigem Geschlechtsverkehr innerhalb von 12 bis 24 Monaten nicht schwanger) und Infertilität (die Patientin wird schwanger, kann die Schwangerschaft jedoch nicht austragen, z.B. wegen Fehlgeburten, Eileiterschwangerschaften usw.). Diese Unterschiede werden in der englischen Sprache heute nicht mehr verwendet, «infertility» und «sterility» sind damit gleichbedeutend. Wenn eine Frau noch nie geboren hat, spricht man von einer primären Sterilität, wenn sich nach einer oder mehreren Geburten der erneute Kinderwunsch nicht erfüllt (Kriterien s.o.), spricht man von einer sekundären Sterilität. In dieser Situation sind notwendige Vorabklärungen einzuleiten. Bei Paaren, bei denen ein Eintreten einer spontanen Schwangerschaft bereits durch erschwerende Voraussetzungen vermindert ist (z.B. erhöhtes biologisches Alter der Frau, bekannte Oligospermie beim Mann usw.), empfiehlt es sich, die ersten Untersuchungen bereits nach sechs Monaten durchzuführen.
Ursachen
Ungewollte Kinderlosigkeit kann viele verschiedene Ursachen haben. In zirka 30% der Fälle ist die Ursache der Sterilität bei der Frau zu finden, in 30% beim Mann, in 30% bei beiden Partnern und in 10% ist die Ursache nicht erfassbar (sogenannte idiopathische Sterilität). Eine der Hauptursachen der zunehmenden Prävalenz der Sterilität in den westlichen Industrieländern liegt im Hinausschieben der Familienplanung (meist aus gesellschaftlichen Gründen). Die Chancen einer spontanen Schwangerschaft nehmen jedoch schon ab dem 35. Lebensjahr deutlich ab und sind nach dem 40. bis 42. Geburtstag nur noch sehr gering.
Ungesunder Lebensstil Weiter spielen Faktoren wie ein ungesunder Lebensstil, zum Beispiel Nikotinkonsum (1), eine Rolle. Dieser verschlechtert die Qualität der Oozyten und Spermien und kann zu einem vermehrten Abort- und

Fehlbildungsrisiko führen. Auch andere Suchtmittel wie Alkohol, weiche und harte Drogen, Fehl- und Mangelernährung beeinflussen die Fertilität negativ. Cannabiskonsum scheint für die Spermiogenese speziell schädlich zu sein (2). Auch die Zunahme der Adipositas in der Gesellschaft beeinträchtigt die Fertilität. Eine vorgängige spezielle Betreuung und Therapie bei Adipositas ist essenziell, da eine Schwangerschaft bei Adipositas mit erhöhten Risiken und Gefahren für Mutter und Kind verbunden ist: erhöhte Abort- und Fehlbildungsrate, (Gestations-)Diabetes, Hypertonie, Präeklampsie, erhöhtes Risiko an intrauteriner Wachstumsretardierung und intrauterinem Fruchttod, erhöhte Frühgeburtlichkeit und so weiter (3–5). Wegen der erhöhten mütterlichen und kindlichen Morbidität und Mortalität wird empfohlen, eine Sterilitätsbehandlung erst ab einem BMI von 30 bis 32 kg/m2 zu beginnen. Ein klarer Zusammenhang besteht auch zwischen Sterilität und weiteren Lebensstilfaktoren wie Untergewicht (Anorexie) oder exzessiver physischer Aktivität.
Hormonelle Dysfunktionen Andere Gründe für eine Fertilitätseinschränkung bei der Frau sind hormonelle Dysfunktionen wie Follikelreifungsstörungen und anovulatorische Zyklen. Diese können funktionell bedingt sein, oder durch bevorstehende hormonelle Dysbalancen wie zum Beispiel das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-S), Hypothyreosen und Hyperprolaktinämien. Nicht zu vergessen sind hormonelle Ungleichgewichte als Nebenwirkung von Medikamenten wie zum Beispiel Psychopharmaka. Eine glücklicherweise seltene, aber für die Patientin sehr dramatische Ursache, ist ein Climacterium praecox. Eine weitere zunehmende Ursache ist die Endometriose. Durch den entzündlichen Prozess kommt es einerseits zu mechanischen Problemen, wie Verklebungen der Eileiter oder grossen ovariellen Endometriomen mit konsekutiver Verdrängung des Ovari-

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algewebes und andererseits intrafollikulär zu entzündlichen Prozessen, die eine Verschlechterung der Eizell- respektive Embryoqualität nach sich ziehen können (6). Die Endometriose kann heutzutage durch minimal invasive diagnostische Verfahren (diagnostische Laparoskopie mit Biopsie) nachgewiesen werden.
Von Infektionen bis zu onkologischen Therapien Weitere Ursachen sind Tubenverschlüsse durch Infektionen, auch «pelvic inflammatory disease» (PID) genannt. Durch die steigende Inzidenz, beispielsweise der Chlamydieninfektion, einer der häufigsten Erreger der PID in der Schweiz bei jungen Frauen (7), muss damit gerechnet werden, dass Tubenverschlüsse infektiöser Genese als Ursache einer Sterilität zunehmen werden. Weitere Gründe einer ungewollten Kinderlosigkeit bei der Frau können genitale Fehlbildungen (z.B. Uterus unicornis usw.) sein. Auch mechanische Faktoren (z.B. Adhäsionen nach Operationen) und gutartige Tumoren (z.B. Myome ≥ 5 cm, Cavumpolypen usw.) können die Fruchtbarkeit einschränken. Ebenso kann ein Status nach Krebserkrankung Grund für die Sterilität sein, denn sehr oft werden die Gonaden durch die notwendigen Chemo- und/ oder Radiotherapien irreversibel geschädigt. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Sterilität und Umwelteinflüssen (wie z.B. magnetischen Feldern, Zunahme von östrogenähnlichen Substanzen im Abwasser usw.) ist derzeit noch nicht klar bewiesen (8, 9).
Beim Mann Auch beim Mann können verschiedene Ursachen zu einer eingeschränkten Fertilität führen. Angeborene Fehlbildungen wie zum Beispiel Kryptorchismus, Hodenhypoplasie oder Fehlen der Vasa deferentia, müssen ausgeschlossen werden. Obwohl die Symptomatik von genitalen Infektionen beim Mann im Vergleich zur Frau weniger ausgeprägt ist, können die verschiedenen Erreger zur Verschlechterung der Samenzellqualität führen und müssen deshalb klinisch und labormässig (Bakteriologie im Spermiogramm oder Abstrich der Urethra, Uricult) getestet werden.

Tabelle:
Basisabklärungen bei sterilen Paaren mit Kinderwunsch

Frau Mann

Hormone
Serologie Hormone Serologie Genetik

FSH LH Prolaktin TSH Estradiol evtl. AMH (Anti-Müller-Hormon) evtl. Androgene (je nach Klinik) HIV Hepatitis B Hepatitis C Lues Röteln, Taxoplasmose FSH LH Prolaktin TSH freies Testosteron HIV Hepatitis B Hepatitis C Karyotyp (bei ICSI-Indikation) CF-Abklärung (bei Spermienkonzentration < 10 Mio/ml) evtl. Abklärung auf Mikrodeletionen Ob eine Varikozele Ursache einer Infertilität beim Mann sein kann, ist in der wissenschaftlichen Literatur umstritten (10, 11, 12). Nichtsdestotrotz stellen grosse, störende Varikozelen eine Indikation zur Operation dar. Andere, seltenere Faktoren einer Infertilität beim Mann sind hormonelle Störungen (z.B. hypogonadotroper Hypogonadismus, Hypothyreose, Hyperprolaktinämie), ein Hodenkarzinom oder irreversible traumatische Prozesse (Para-/Tetraplegien, nicht oder zu spät operierte Hodentorsion, Hodenverletzungen usw.). Auch beim Mann kann ein Status nach Krebserkrankung (z.B. Hodgkin-Lymphom) Grund für eine Sterilität sein, denn sehr oft werden die Gonaden durch die notwendigen Chemo- und/oder Radiotherapien irreversibel geschädigt. Glücklicherweise ist es jedoch für den Mann, im Gegensatz zur Frau, relativ einfach, vor Beginn der Chemo- respektive Radiotherapie die Keimzellen zu kryokonservieren. Genetische Ursachen Ausserordentlich wichtig ist die Suche nach genetischen Ursachen der Un- fruchtbarkeit. Am häufigsten sind Karyotypanomalien (z.B. Robertsonsche Translokation, gonosomale Aberrationen wie Klinefelter-Syndrom usw.), Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom und CTFRGenmutationen (13); bei Vorliegen einer Homozygotie hat das Paar ein Risiko von 25%, dass ihr Kind an zystischer Fibrose erkranken wird. Auch bei der Frau können genetische Pathologien zur Sterilität oder Infertilität führen. Beispiele sind das Turner-Syndrom (Karyotyp 45, X0, auch in Mosaikform möglich) oder Translokationen, die gehäuft bei Frauen mit habituellen Aborten vorkommen können. Abklärungen bei der Frau Vorauszuschicken ist, dass immer beide Partner parallel abgeklärt werden müssen. Die früher (fast) obligate Basaltemperaturkurve für die Bestätigung der stattgefundenen Ovulation hat in der heutigen Praxis fast keine Bedeutung mehr. Die notwendigen Voruntersuchungen können bei einem niedergelassenen Gynäkologen oder Hausarzt durchgeführt werden. GYNÄKOLOGIE 3/2008 13 SCHWERPUNKT Die Hormonanalyse muss am Anfang des Zyklus (1. bis 5. Zyklustag) morgens nüchtern durchgeführt werden. Es werden FSH, LH, TSH, Prolaktin und Estradiol bestimmt, je nach klinischer Situation auch die Androgene. Das Anti-Müller-Hormon (AMH) wird zunehmend für die Einschätzung der Ovarialreserve eingesetzt. Bei einem tiefen Wert sind die Chancen einer Schwangerschaft erniedrigt (14). Gleichzeitig zur hormonellen Abklärung ist eine Serologie auf HIV, Hepatitis B und C, Lues, Röteln und Toxoplasmose empfohlen (vgl. Tabelle). Parallel ist ein gynäkologischer Ultraschall zur Abklärung der Konfiguration des Uterus, des Endometriumaufbaus und der Adnexe indiziert. Dies dient der Beantwortung folgender Fragen: ■ Ist möglicherweise eine Uterusfehlbil- dung vorhanden? ■ Sind Polypen oder Myome sichtbar? ■ Sind die Ovarien unauffällig? ■ Spricht das Follikelmuster für ein PCO-S mit kleinen randständigen Follikeln? ■ Ist möglicherweise eine Hydrosaktosalpinx sichtbar? Prüfung der Tubendurchgängigkeit Sofern von männlicher Seite keine Indikation für eine künstliche Befruchtung (ICSI) besteht, muss die Tubendurchgängigkeit geprüft werden. Im Vorfeld muss eine genitale bakterielle Infektion ausgeschlossen werden, da es sonst zu einer iatrogenen Verschleppung der Keime in die Bauchhöhle und einer PID kommen kann. Es gibt drei Möglichkeiten um die Tubendurchgängigkeit zu prüfen: 1. Die sogenannte Hysterosalpingografie (HSG) wird schon seit Langem angewendet. Durch einen Katheter wird Röntgenkontrastmittel intrakavitär injiziert und so das Cavum uteri und die Tubendurchgängkeit überprüft und bildlich dokumentiert. Vorteile dieser Methode sind eine kurze Vorbereitungsphase und die kurze Dauer der Untersuchung. Weder Hospitalisation noch Narkose sind notwendig. Nachteile sind die geringe Spezifität, die begrenzte diagnostische Sicherheit und nicht zu unterschätzen, die manchmal ausgeprägten Schmerzen und vasovagalen Reaktionen trotz oraler Gabe eines nichtsteroidalen Entzündungshemmers vor der Untersuchung. 2. Die zweite mögliche Untersuchung ist die Hysterosalpingo-KontrastmittelSonografie. Diese Methode ist bezüglich Vor- und Nachteilen mit der HSG vergleichbar, der einzige Unterschied ist das Fehlen der (relativ geringen) Strahlenbelastung. Dafür ist die Fotodokumentation der Tubendurchgängigkeit respektive des Tubenverschlusses meist weniger klar nachzuvollziehen. 3. Die dritte Möglichkeit ist die operative Abklärung mittels diagnostischer Hysteroskopie (Abbildung), Laparoskopie oder Chromopertubation. Diese Methode gilt heute als Goldstandard, da Sensitivität und Spezifität der Untersuchung sehr hoch sind und bei Diagnose einer Pathologie sogleich meist eine (operative) Therapie erfolgen kann. Trotz der Nachteile (mögliche Komplikationen der Operation und der Narkose, höhere Kosten, Hospitalisation/Arbeitsunfähigkeit) sollte diese Methode heutzutage als Goldstandard empfohlen werden, gerade bei Frauen mit Hinweisen auf Endometriose oder Status nach PID. Immer mehr werden andere minimal invasive Verfahren, die beispielsweise transvaginal eine Beurteilung der Tubendurchgängigkeit ermöglichen, entwickelt und eingesetzt (transvaginale Endoskopie, TVE). Abklärungen beim Mann Wie erwähnt, muss die Abklärung des Mannes immer parallel zu derjenigen der Frau durchgeführt werden. Als erste Abklärungsmassnahme ist ein Spermiogramm (2 bis 5 Tage nach sexueller Karenz) indiziert, es soll bei pathologischen Befunden nach drei Monaten wiederholt werden. Folgende Parameter müssen dabei überprüft werden: Konzentration, Motilität, Vitalität, Morphologie (möglichst nach Kruger- oder nach WHO-Kriterien), eine immunologische Untersuchung auf Spermienantikörper (z.B. MAR-Test) sowie eine chemische und bakteriologische Analyse der Spermienflüssigkeit. Bei Pathologien ist eine Ursachenklärung zum Ausschluss von hormonellen sowie organischen Störungen (urologische Un- Abbildung: Cavum uteri und Tubenmündung in der Hysteroskopie tersuchung) angezeigt. Die Hormonanalyse erfolgt morgens nüchtern (TSH, FSH, LH, Prolaktin, freies Testosteron); empfohlen ist gleichzeitig die serologische Abklärung auf HIV, Hepatitis B und C. Bei ausgeprägter Einschränkung der Spermienqualität, zum Beispiel bei einer schweren Oligospermie (Konzentration < 10 Mio Spermien/ml) oder Azoospermie, sind genetische Ursachen wie zum Beispiel eine Trägerschaft auf zystische Fibrose (CF) auszuschliessen. Bei Männern mit ICSI-Indikationen soll eine Karyotypanalyse zum Ausschluss von Translokationen, gonosomalen Aberrationen und so weiter durchgeführt werden. Ausserdem ist mit dem Paar in diesen Fällen auch eine Abklärung auf Mikrodeletionen zu diskutieren. Grundsätzlich gilt, dass bei jeder genetischen Pathologie ein genetisches Beratungsgespräch indiziert ist und reproduktionsmedizinische Möglichkeiten zur Verhinderung von schweren Erbkrankheiten mit dem Paar zu diskutieren sind. Schlussfolgerungen Mit den genannten Untersuchungen können in fast 90% der Fälle die Ursachen der ungewollten Kinderlosigkeit gefunden werden. Eine Erklärung für die sogenannte idiopathische Sterilität könnten immunologische Faktoren sein. Dies ist bis heute jedoch noch nicht genügend untersucht, daher können dazu keine klaren Aussagen gemacht werden. 14 GYNÄKOLOGIE 3/2008 SCHWERPUNKT Es sollte nicht vergessen werden, dass die Paare unter einem starken psycholo- gischen Druck stehen, der einerseits durch die Sterilität selbst bedingt ist und andererseits durch die zum Teil sehr un- angenehmen und invasiven Abklärun- gen und Therapien. Inwieweit psychi- scher Stress eine Ursache für die Sterilität darstellt, ist Gegenstand wissenschaftli- cher Untersuchungen. Der psychologi- sche Faktor wird häufig unterschätzt, die Lebensqualität der Paare ist oft massiv beeinträchtigt. Deshalb sollte jedem Paar vor, während und nach der Therapie eine psychologische Unterstützung an- geboten werden. ■ Dr. med. Alessandro Santi (Korrespondenzadresse) Kinderwunschzentrum Klinik und Polikliniken für Frauenheilkunde Inselspital Effingerstrasse 102 3010 Bern E-Mail: alessandro.santi@insel.ch und PD Dr. med. Dorothea GaliéWunder Klinik und Polikliniken für Frauenheilkunde Inselspital Effingerstrasse 102 3010 Bern E-Mail: dorothea.wunder@insel.ch Interessenkonflikte: keine Quellen: 1. Kinney A., Kline J., et al.: Smoking, alcohol and caffeine in relation to ovarian age during the reproductive years. Hum Reprod 2007; 22(4): 1175–85. 2. Whan L.B., West M.C., McClure N., Lewis S.E.: Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol, the primary psychoactive cannabinoid in marijuana, on human sperm function in vitro. Fertil Steril 2006; 85(3): 653–60. 3. Nelson S.M., Fleming R.: Obesity and reproduction: impact and interventions. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19(4): 384–9. 4. Martínez-Frías M.L., Frías J.P., et al.: Pre-gestational maternal body mass index predicts an increased risk of congenital malformations in infants of mothers with gestational diabetes. Diabet Med 2005; 22(6): 775–81. 5. Chu S.Y., Bachman D.J., et al.: Association between obesity during pregnancy and increased use of health care. 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