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Schwangerschaft bei rheumatischen Patientinnen
Erkrankungen und medikamentöse Therapien

Prof. Dr. med. Monika Østensen

In der Schweiz leiden rund 45 000 Frauen im fertilen Alter an entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. Auch für den Spezialisten ist mitunter unklar, ob einer Frau mit einer rheumatischen Erkrankung zur Schwangerschaft geraten oder ob ihr abgeraten werden soll und welche Medika-

mente während der Schwangerschaft eingenommen werden können. Im Folgenden wird ein Überblick ausgewählter rheumatischer Erkrankungen im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf gegeben und dabei die Pharmakotherapie erläutert.

Zu den inflammatorischen rheumatischen Krankheiten zählen die rheumatoide Arthritis, die Kollagenosen/Konnektivitiden, die Spondarthropathien und die infektassoziierten reaktiven Arthritiden. Häufig beginnen diese Krankheiten ab dem dritten Lebensjahrzehnt, teilweise aber auch früher, und betreffen damit Frauen im fertilen Alter.
Rheumatoide Arthritis
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Krankheit unbekannter Ätiologie, die gekennzeichnet ist durch eine symmetrische Polyarthritis der kleinen und mittelgrossen Gelenke. Subkutane Knötchen, der positive Nachweis von Rheumafaktoren im Blut sowie radiologisch nachweisbare Läsionen in Form einer gelenksnahen Osteopenie und Usuren sind weitere, charakteristische Befunde. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter beginnen, tritt aber bevorzugt zwischen dem dritten und fünften Lebensjahrzehnt auf. Frauen erkranken dreimal häufiger als Männer. Philipp Hench beschrieb als einer der Ersten die oft schlagende Besserung der RA während einer Schwangerschaft. Seine Beobachtungen wurden im Rahmen weiterer Studien bestätigt: Retrospektive und prospektive Studien zeigten bei 75 Prozent der Patientinnen eine Besserung der Symptome. Meist tritt die Besserung der Arthritis bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft auf und hält sich im weiteren Schwangerschafts-

verlauf. Eine komplette Remission aller Krankheitssymptome ist allerdings viel seltener, in den meisten Studien tritt sie nur bei einem Drittel der Patientinnen ein. Erfährt eine Patientin in einer Schwangerschaft eine deutliche Besserung, ist dies meist auch in den nachfolgenden Schwangerschaften der Fall (1). In den ersten drei bis sechs Monaten nach einer Entbindung kommt es bei 60 bis 90 Prozent der Patientinnen zu einem Aufflammen der Arthritis, und dies unabhängig von der Rückkehr der Menstruation oder der Dauer der Stillzeit. Eine RA erhöht weder das Risiko für Fehlgeburten oder Frühgeburten, noch beeinflusst sie negativ das Geburtsgewicht des Kindes. Auch einer vaginalen Entbindung steht nichts im Weg. Patientinnen mit RA bedürfen in der Regel keiner engmaschigen Kontrolle während der Schwangerschaft, aber sie sollten in den

ersten sechs Monaten nach der Geburt regelmässig kontrolliert werden, um einen Schub frühzeitig erkennen und behandeln zu können. Für die medikamentöse Therapie stehen unterschiedliche Substanzgruppen zur Verfügung, die hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf Embryogenese und den weiteren Schwangerschaftsverlauf unterschiedlich bewertet werden müssen (vgl. Tabelle 1 und 4). Die wesentlichen Präparate sind nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Basistherapeutika, Kortikosteroide, Immunsuppressiva/Zytostatika und neuerdings «Biologicals» wie TNF-Hemmer. Sie werden im letzten Abschnitt besprochen.
Spondylitis ankylosans
Im Durchschnitt beginnt eine Spondylitis ankylosans (AS) zwischen dem 15. und

Tabelle 1: Rheuma und Schwangerschaft

Krankheit
Rheumatoide Arthritis Spondylitis ankylosans Systemischer Lupus erythematodes Systemische Sklerose Psoriasis-Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis

Verlauf in der Schwangerschaft Besserung
Aktiv/Schub
Aktiv/Schub
Keine Änderung Besserung

Therapie während der Schwangerschaft
Erforderlich bei 10–20%: NSAR, niedrig dosiertes Prednisolon, Basistherapeutika Häufig erforderlich: NSAR bis zur 32. Schwangerschaftswoche Fortsetzen der immunsuppressiven Therapie, Schub mit Prednisolon behandeln Symptomatisch nach Organsymptom Wie bei RA falls aktive Arthritis

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35. Lebensjahr. Eine oder mehrere Schwangerschaften ereignen sich daher häufig während des Krankheitsverlaufs. Im Gegensatz zur RA bleiben die Symptome einer AS während einer Schwangerschaft meist aktiv und bedürfen besonders im ersten und zweiten Trimester häufig der medikamentösen Behandlung (2). Zu diesem Zeitpunkt kann es auch zu Arthritis in einem peripheren Gelenk oder einer akuten anterioren Uveitis kommen. Für etwa 60 Prozent der Patientinnen ändert sich der Krankheitsverlauf während der Schwangerschaft nicht wesentlich. Bei zwei Dritteln der Patientinnen nehmen die Symptome im dritten Trimester deutlich ab. Eine AS beeinträchtigt nicht die Entbindung. Selbst bei aktiver Arthritis oder Ankylose der Iliosakralgelenke ist eine vaginale Entbindung möglich, vorausgesetzt, die Grössenverhältnisse zwischen dem Becken und dem Fötus stimmen. Eine AS erhöht nicht das Risiko für eine Präeklampsie oder eine Frühgeburt. Gewöhnlich werden die Kinder zum Termin geboren und haben ein normales Geburtsgewicht. Nach einer Schwangerschaft, etwa vier bis zwölf Wochen postpartal, erfährt die Mehrheit der ASPatientinnen allerdings vermehrte Krankheitssymptome. Eine internationale Studie mit AS-Patientinnen und 936 Schwangerschaften insgesamt zeigte, dass eine anteriore Uveitis und eine periphere Arthritis zwei- bis dreimal häufiger nach einer Schwangerschaft auftreten. Bislang ist aber noch unklar, ob eine Schwangerschaft die Langzeitprognose einer AS beeinflusst.
Systemischer Lupus erythematodes
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) tritt fast ausschliesslich bei Frauen im gebärfähigen Alter auf (Verhältnis Frauen und Männer = 10:1). Der SLE ist eine schubweise verlaufende, chronischentzündliche Autoimmunerkrankung mit Befall zahlreicher Organsysteme. Charakteristisch ist der Nachweis antinukleärer Antikörper. Gelenkbeschwerden sind häufig das erste Symptom eines SLE. Das

Tabelle 2: Differenzialdiagnose Lupusnephritis oder Präeklampsie bei schwangeren Patientinnen mit SLE und vorliegender Proteinurie und Hypertonie

Symptom Thrombozyten Transaminasen Komplement C3, C4 Leukopenie Harnsäure Hämaturie Zylinder im Urinsediment Anti-dsDNA

Präeklampsie Normal/niedrig Hoch Normal/niedrig Keine Erhöht Selten Keine Stabil

Lupusnephritis Normal/niedrig Normal/erhöht Erniedrigt Vorhanden Normal Vorhanden Vorhanden Anstieg

Tabelle 3: Pharmakotherapie des SLE während der Schwangerschaft

Manifestation Kutane Arthralgie/Arthritis Lupusnephritis Antiphospholipidsyndrom Thrombozytopenie *Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Therapie Lokale oder systemische Kortikosteroide NSAR*, Chloroquin, Kortikosteroide Kortikosteroide, Azathioprin, Antihypertensiva Antikoagulation, Azetylsalizylsäure Kortikosteroide

Schmetterlingserythem an Wangen und Nasenrücken mit Aussparung der Nasolabialfalte ist ein charakteristisches Symptom, das bei der Hälfte der Patientinnen in Erscheinung tritt. Während einer Schwangerschaft besteht das Risiko für einen SLE-Schub. Ist ein SLE zu Beginn der Schwangerschaft inaktiv, besteht ein 7- bis 33-prozentiges Risiko, ist die Krankheit aktiv, steigt das Risiko bis auf 67 Prozent an (3, 4). Dabei ist allerdings umstritten, ob ein Schub häufiger während einer Schwangerschaft auftritt. Von neun kontrollierten prospektiven Studien fanden fünf ein gehäuftes Auftreten eines Schubes während der Schwangerschaft. Schübe während einer Schwangerschaft sind allerdings nicht schwerer als vor oder nach dieser Zeitspanne, sie können in jedem Schwangerschaftstrimester oder unmittelbar post partum auftreten. Meist betreffen sie die gleichen Organsysteme wie vor der Schwangerschaft und lassen sich bei 75 Prozent der Fälle risikofrei behandeln. Dabei überwiegen Haut- und Gelenk- sowie Allgemeinsymptome. Ernsthafte Komplikationen wie schwere Thrombozytopenie, Lupusnephritis oder

ZNS-Beteiligung treten bei etwa 25 Prozent der Patientinnen auf. In früheren Jahrzehnten wurde eine Lupusnephritis als Kontraindikation für eine Schwangerschaft betrachtet. Nach abgelaufener Lupusnephritis kann bei normaler Nierenfunktion und normalem Blutdruck bei sorgfältiger Überwachung der Schwangeren meist mit einem unkomplizierten Verlauf gerechnet werden. Heute wird von einer Schwangerschaft nur abgeraten, wenn eine aktive Nierenbeteiligung, ein schwerer Bluthochdruck oder eine stark reduzierte Nierenfunktion besteht. Ein erhöhtes Risiko besteht auch bei abgelaufener Lupusnephritis für die Entwicklung einer Präeklampsie. Eine Differenzierung zwischen Lupusnephritis und einer Präeklampsie ist mitunter sehr schwierig und muss anhand der Klinik und des Labors erfolgen (vgl. Tabelle 2). Manche Frauen haben beide Krankheitsbilder, die dann behandelt werden müssen. Prinzipiell sollte eine Lupusschwangerschaft als Risikoschwangerschaft eingeordnet und die Schwangeren sollten engmaschig kontrolliert werden. Besondere Risiken ergeben sich bei Patientinnen mit positivem Nachweis von Ro- und

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La-Antikörpern im Blut. Diese werden im Verlauf der Schwangerschaft auf das Kind übertragen und können ein neonatales Lupussyndrom verursachen. Dieses Krankheitsbild tritt allerdings nur bei einem Bruchteil der Kinder mit positivem Antikörpernachweis auf. Ein weiterer Sonderfall sind SLE-Frauen mit so genanntem Antiphospholipidsyndrom, die zu Thrombosen, Fehl- und Frühgeburten neigen. Unter Umständen müssen diese Frauen während der ganzen Schwangerschaft mit Heparin oder Azetylsalizylsäure behandelt werden. Der SLE kann auch den Fötus negativ beeinflussen. Bei Patientinnen mit SLE wurde ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, intrauterine Wachstumsstörung und Prämaturität beobachtet. Die Fertilität wird durch SLE dagegen nicht gestört. Um das Risiko für Mutter und Kind gering zu halten, sollte eine Schwangerschaft gemeinsam mit dem behandelnden Arzt geplant sein. Mindestens sechs Monate vor einer Konzeption sollte die Erkrankung inaktiv sein, eine durchgemachte Nierenbeteiligung sollte sich in kompletter Remission befinden. Für die medikamentöse Behandlung stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung (vgl. Tabelle 3), wie auch im letzten Abschnitt besprochen.
Systemische Sklerose
Meistens beginnt eine systemische Sklerose (SS) um das 40. Lebensjahr. Ältere retrospektive Studien beschrieben negative Wirkungen einer Schwangerschaft auf Mutter und Kind, deshalb wurde Frauen mit einer SS meist von einer Schwangerschaft abgeraten. Neue, kontrollierte Studien zeigten, dass es medizinisch keinen Grund gibt, einer Patientin mit SS von einer Schwangerschaft abzuraten, es sei denn, es läge eine pulmonale Hypertension oder eine schwere Nierenbeteiligung vor. Mögliche Risiken für Mutter und Kind sind vermeidbar, wenn die Schwangere wie eine Hochrisikopatientin engmaschig überwacht wird. Fehlgeburten sind bei Patientinnen mit langjähriger Erkrankung oder früher

diffuser Sklerodemie häufiger zu beobachten als bei kurzem Krankheitsverlauf (5). Die Krankheit selbst wird durch die Schwangerschaft nicht wesentlich beeinflusst, jedoch können vorbestehende Symptome wie ein Ösophagusreflux verstärkt werden. Eine renale Krise tritt nicht gehäuft während einer Schwangerschaft auf.
Andere Gelenkkrankheiten
Einige entzündliche Gelenkkrankheiten sind bisher nur ungenügend im Hinblick auf den Schwangerschaftseinfluss untersucht. Dazu gehören die Psoriasis-Arthritis und die juvenile idiopathische Arthritis. Die Psoriasis-Arthritis (PA) ist eine Oligooder Polyarthritis, vergesellschaftet mit

Schwangerschaft verlief meist komplikationsfrei, und die entbundenen Kinder waren gesund und zeigten ein normales Geburtsgewicht. Allerdings kam es auch bei Patientinnen mit PA innerhalb der ersten zehn Wochen postpartal wieder zu einer Zunahme der Symptome (6). Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist gekennzeichnet durch einen Krankheitsbeginn vor dem 16. Lebensjahr. Bei 50 bis 70 Prozent der Patienten tritt eine komplette Remission der Symptome im frühen Erwachsenenalter ein. Für Patientinnen, die keinerlei Symptome mehr haben, stellt sich die Frage, ob eine Schwangerschaft die JIA wieder reaktiviert. Zwei retrospektive Untersuchungen zeigten, dass eine Schwangerschaft die Symptome einer JIA der oligo- oder polyartikulären Form nicht reaktiviert. Bei Patientinnen mit noch aktiven Gelenksymptomen zu Beginn einer

Tabelle 4: Basistherapeutika und biologische Substanzen in der Schwangerschaft

Medikament
Hydroxychloroquin Sulfasalazin Azathioprin Cyclosporin

Fruchtschädigung beschrieben Sporadisch – kausaler Zusammenhang nicht erwiesen

Kommentar
Möglich in allen Abschnitten der Schwangerschaft

Prednison
Methotrexat Cyclophosphamid Infliximab Etanercept Leflunomid

Anomalien möglich bei hoher Dosierung im 1. Trimester Teratogen
Unzureichende Daten Teratogen

Niedrig dosiert im 1. Trimester, geeignet zur Schubbehandlung
Kontraindiziert, vor Schwangerschaft absetzen Kontraindiziert Kontraindiziert, vor Schwangerschaft absetzen

der Schuppenflechte. Sie betrifft Frauen und Männer zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, wobei Frauen häufiger betroffen sind. Bei der PA wurden nur 22 Schwangerschaften beschrieben, alle bei Frauen mit der oligoartikulären Form der Krankheit. Bei 18 dieser Schwangerschaften kam es zu einer deutlichen Besserung der Arthritis während der Schwangerschaft, dabei trat achtmal eine komplette Remission auf. Die

Schwangerschaft wurde eine Besserung in etwa 60 Prozent der Fälle und eine Verschlechterung der Symptome in etwa 9 Prozent der Fälle beobachtet (7). Allerdings beeinflusste die Schwangerschaft nicht eine bereits bestehende chronische Uveitis. Ein Aufflammen der Krankheit wurde gehäuft bei den Patientinnen drei bis sechs Monate nach der Geburt beobachtet. Diese Episoden waren aber meist nur vorübergehend.

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Medikamentöse Behandlung während der Schwangerschaft
Mehrere der entzündlichen und autoimmunen rheumatischen Erkrankungen sind aktiv während einer Schwangerschaft und erfordern medikamentöse Behandlung. Ziel der Behandlung ist es, die Krankheit zu kontrollieren, ohne Mutter und Kind zu schaden. Für jedes Medikament muss abgeklärt werden: ◗ Ist es teratogen? ◗ Schadet es dem Föten? ◗ Wirkt es negativ auf die Schwanger-
schaft? Daten aus der Literatur über die gebräuchlichsten Antirheumatika sind im Folgenden zusammengefasst (8).
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Klassische Cox-1/Cox-2-Hemmer sind nicht teratogen. Sie hemmen die fötale Prostaglandinsynthese und können zu einer Reduktion der fötalen Urinproduktion oder/und einer Verengung des fötalen Ductus arteriosus führen. Mögliche Nebenwirkungen der neuen, selektiven Cox-2-Hemmer sind nicht oder bisher unzureichend untersucht. Empfehlung: NSAR sechs bis acht Wochen vor dem Geburtstermin absetzen. Es empfiehlt sich, selektive Cox-2-Hemmer wegen bisher ungenügender Daten zur Schwangerschaft abzusetzen und durch ein klassisches NSAR zu ersetzen.
Kortikosteroide Es bleibt weiterhin umstritten, ob die Behandlung mit Kortikosteroiden im ersten Trimester das Risiko für die Entwicklung einer Lippengaumenspalte erhöht. Daher sollte die Tagesdosis im ersten Trimester auf 15 mg oder weniger beschränkt werden. Hochdosiert und über längere Zeit gegeben sind Kortikosteroide mit Nebenwirkungen bei der Mutter verbunden: Es kann zu Hypertension, Diabetes mellitus, Präeklampsie, prämaturer Entbindung (vorzeitiger Blasensprung) kommen. Für das Kind besteht das Risiko eines reduzierten Geburtsgewichts. Der Blutdruck und der Glukosestoffwechsel

der Schwangeren müssen regelmässig kontrolliert werden. Eine Erhöhung der Prednisolondosis bei moderatem oder schwerem SLE-Schub stellt während der Schwangerschaft das Mittel der ersten Wahl dar.
Basistherapeutika Daten aus der Literatur sind kontrovers. Antimalariamittel und Sulphasalazin können bei strenger Indikation fortgesetzt werden (z.B. SLE, sehr aktive RA). Hydroxychloroquin reduziert die Schubfrequenz des milden SLE. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Hydroxychloroquin in Abhängigkeit von der Dosierung gefahrlos in der Schwangerschaft eingesetzt werden kann. Intramuskuläres und perorales Gold sind bei Eintritt der Schwangerschaft abzusetzen. Wenn besondere Indikationen vorliegen, können Azathioprin und Cyclosporin von Schwangeren auch im ersten Trimenon eingenommen werden. Das Risiko kindlicher Anomalien scheint bei der Anwendung von Standarddosen dieser Medikamente nicht erhöht zu sein. Leflunomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und muss bereits vorher abgesetzt werden.
TNF-Hemmer Bislang ist ungenügend dokumentiert, ob diese Substanzen die fötale Entwicklung negativ beeinflussen. Von einer Gabe während der Schwangerschaft ist daher abzuraten.
Zytostatika
Methotrexat und Cyclophosphamid müssen spätestens drei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Bei Verschreibung an fertile Frauen für Empfängnisverhütung sorgen.
Weitere Massnahmen bei SLE Intravenöse Immunglobuline können die Lupus-Aktivität – wenn hoch dosiert – günstig beeinflussen. Ihr Vorteil liegt in der fehlenden Toxizität. Kontrollierte Studien liegen derzeit nicht vor. Eine weitere Therapieoption stellt die Plasmaphe-

rese dar oder das Immunadsorptionsver-

fahren, bei dem Autoantikörper und Im-

munkomplexe entfernt werden.

Bei einem sekundären Antiphospholipid-

syndrom muss unter Umständen mit He-

parin und niedrig dosierter Azetylsalizyl-

säure behandelt werden.

◗

Prof. Dr. med. Monika Østensen Klinik für Rheumatologie und Klinische
Immunologie/Allergologie Inselspital, 3010 Bern Tel. 031-632 30 20 Fax 031-632 26 00
E-Mail: beratungsstelle.ria@insel.ch

Quellen: 1. Nelson JL., Østensen M.: Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23:195–212. 2. Østensen M., Østensen H.: Ankylosing spondylitis – the female aspect. J Rheumatol 1998; 25: 120–4. 3. Østensen M.: Schwangerschaft bei Konnektivitiden. Der Gynäkologe 2003 (in press). 4. Kurt JG., Schmaizl B., Hackelöer J. (Hrsg.), Schwangerschaft und Krankheit. Berlin: Blackwell 2002, ISBN 3-89412-446-6. 5. Steen VD.: Pregnancy in women with systemic sclerosis. Obstet Gynecol 1999; 94: 15–20. 6. Gran JT., Østensen M.: Spondyloarthritides in females. Bailliére’s Clin Rheumatol 1998; 12: 695–715. 7. Østensen M.: Pregnancy in patients with a history of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991; 34: 881–887. 8. Østensen M.: Prescribing in pregnancy – Rheumatological disorders. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2001; 15: 953–69.
Hinweis:
Die Autorin ist Leiterin des Zentrums für Mütterberatung und Familienplanung bei Rheuma-Erkrankungen und des Forschungsprojektes «Rheuma und Schwangerschaft».
Weitere Informationen über Schwangerschaft und Rheuma sind erhältlich im Zentrum für Mütterberatung und Familienplanung bei Rheuma-Erkrankungen, Inselspital, Bern. Internet: www.insel.ch/muetterzentrum-ria

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