LEBERERKRANKUNGEN UND ERNÄHRUNG
Selten, aber potenziell tödlich
Leberschaden bei Komplementärmedizin

Roopa J. Naidu, Gerd A. Kullak-Ublick
Leberschäden können sowohl durch Medikamente (drug-induced liver injury, DILI) als auch durch pflanzliche Präparate (herb-induced liver injury, HILI) verursacht werden. Beide Formen gehen selten mit einer akuten oder chronischen Lebererkrankung einher. Es sind jedoch Fälle bekannt, welche zu einem akuten Leberversagen und letztlich zum Tod des Patienten führten, sofern keine Lebertransplantation erfolgte. Wird das hepatotoxische Präparat erkannt und abgesetzt, erholt sich die Leberfunktion (dechallenge), wird es wieder eingenommen, kann erneut ein Leberschaden eintreten (rechallenge).

Gleichwohl sind die Exposition und die beobachteten Leberschäden nicht klar miteinander assoziiert, d. h., man kann das auslösende Agens weder auf molekularer noch auf klinischer Ebene dem eingetretenen Leberschaden eindeutig zuordnen. Deshalb sind bei der Einstufung der Kausalität für eine substanzinduzierte Leberschädigung intrinsische (zeitlicher Zusammenhang) und extrinsische (Plausibilität) Faktoren massgeblich. Nach der aktuellen Datenlage sind mehr als 1000 Präparate bekannt, welche einen Leberschaden verursachen können (1, 2). Die DILI-Inzidenz kann trotz der aktuell spärlichen Datenlage zwischen 1,3 und 19,1 auf 100 000 Personen geschätzt werden (3–9). Nach den ersten Datenauswertungen des DILI-Netzwerks (DILIN) können ca. 15 bis 20 Prozent der Fälle von einer neu aufgetretenen Hepatotoxizität dem Gebrauch von komplementärmedizinischen und pflanzlichen Produkten zugeschrieben werden. Ferner weisen diese Daten auf eine weltweit steigende Tendenz von Leberschädigungen von 7 Prozent im Jahr 2004 auf 20 Prozent im Jahr 2013 durch komplementär medizinische und pflanzliche Produkte hin. Hierbei spielen auch die verbesserten klinischen und diagnostischen Massnahmen zur Erkennung von Leberschäden eine Rolle. Ausserdem können naturheilkundliche Präparate, je nach Herkunft des Präparats und auch der Rohpflanzen, neben sonstigen Inhaltsstoffen nicht deklarierte Substanzen enthalten, welche potenziell hepatotoxisch sind. Zudem kann der Anteil deklarierter Inhaltsstoffe von Charge zu Charge variieren.

den. Grundsätzlich ist eine substanzbedingte Leberschädigung eine Ausschlussdiagose. Die ersten Anzeichen einer HILI sind eher unspezifische Symptome (11). Meist berichten die Patienten über eine zunehmende Müdigkeit, Schmerzen im Oberbauch, Malaise und Übelkeit. Ist eine Leberschädigung bereits fortgeschritten, kann eine zunehmende gelbliche Verfärbung der Bindehaut (Sklerenikterus) bzw. der Haut (Ikterus) aufgrund einer Bilirubinerhöhung im Blut auftreten. Mit der Medikamentenanamnese des Patienten können potenziell leberschädigende Substanzen erkannt werden, jedoch ist die Anamnese nicht immer zielführend, da viele Patienten Alternativpräparate im Arztgespräch nicht für erwähnenswert halten (12). Nicht wenige Patienten sehen die Nutzung der Alternativpräparate als ungefährlich und ohne Risiko für unerwünschte Wirkungen (13). Jedoch können einige pflanzliche Präparate durch ihre biologische Aktivität tatsächlich zur lebensgefährlichen Hepatotoxizität führen oder gar mit anderen verschriebenen Präparaten eine Wechselwirkung und hierdurch unerwünschte Arzneimittelwirkungen verursachen. Ebenso kann ein akuter Leberschaden bzw. ein Leberversagen einen fulminanten Verlauf aufweisen, bei welchem Blutgerinnungsstörungen (Koagulopathie) und eine Enzephalopathie auftreten. Als Endstadium einer chronischen Leberschädigung kann ein fibrotischer oder zirrhotischer Umbau des Leberparenchyms auftreten. Prinzipiell sollten Patienten in Bezug auf potenzielle unerwünschte Nebenwirkungen von pflanzlichen Substanzen aufgeklärt werden.

Ausschlussdiagnose

Befunde im Labor

Im Allgemeinen gestaltet es sich schwierig, die Diagnose einer HILI zu stellen. Wie bei jeder unerwünschten Nebenwirkung eines Präparats müssen andere differentialdiagnostisch mögliche organische oder pathophysiologische Ursachen ausgeschlossen wer-

Besteht der Verdacht auf eine HILI, sollten zu der klinischen Untersuchung eine laborchemische Kontrolle der Organfunktionen, insbesondere der Leberfunktion (Transaminasen ALT und AST, Bilirubin, Gerinnungsparameter) und eine Sonografie des

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Abdomens durchgeführt werden, um andere pathophysiologische Ursachen zu suchen. Zusätzlich wird eine hepatologische Abklärung durch einen Spezialisten empfohlen (14). Wie bei DILI können sich bei HILI sehr hohe Transaminasen und eine Hyperbilirubinämie (Gesamtbilirubin > 21 µmol/l) zeigen. Mit der alleinigen Laboruntersuchung kann die Diagnose einer substanzinduzierten Leberschädigung nicht gestellt werden, da sich gegebenenfalls zuvor nicht diagnostizierte und bereits bestehende Lebererkrankungen ebenso mit einer Transaminasenerhöhung präsentieren, wie z. B. nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH), alkoholbedingte Leberfunktionsveränderungen, Leberfibrose/-zirrhose, Malignome, infektiöse und autoimmun bedingte Hepatitiden. Für die Diagnose einer DILI muss deshalb vor dem Eintritt der Leberschädigung eine normwertige Leberfunktion vorliegen. Bis jetzt sind noch keine spezifischen Biomarker im Blut definiert (10). Derzeit werden standardisierte Verfahren und Kriterien von der Arbeitsgruppe CIOMS DILI erarbeitet, welche essenziell für die Diagnose einer DILI bzw. HILI sind. Wichtig ist das besonders bei der Medikamentenentwicklung und -zulassung. In Post-Marketingstudien war DILI mit ca. 30 Prozent die am häufigsten zitierte Ursache für eine Zulassungsrücknahme eines Medikaments (15–20).

Intrinsisch oder idiosynkratisch

Der substanzinduzierte Leberschaden wird in zwei Kategorien unterteilt: intrinsisch und idiosynkratisch. Tritt ein Leberschaden nach der Einnahme eines Präparats auf, bei welchem ein Leberschaden vorhersagbar, dosisabhängig und reproduzierbar ist, spricht man von einem intrinsischen Leberschaden, wie z. B. Paracetamol (21). Seltener sind idiosynkratrische Leberschäden, d. h., sie sind nicht vorhersehbar, dosisunabhängig und nur teilweise reproduzierbar. Idiosynkratische Leberschäden können nach Einnahme sowohl von verschreibungspflichtigen Medikamenten als auch pflanzlichen und frei verkäuflichen Präparaten auftreten. Beide Formen des Leberschadens können zu einem akuten wie zu einem chronischen Leberschaden führen (3). Weiter unterscheidet man drei Schädigungsmuster bei DILI: hepatozellulär, cholestatisch und eine Mischform aus beiden. Prinzipiell lässt sich das Schädigungsmuster anhand des R-Werts

gemessene ALT
( )oberer Grenzwert (ALT) ( )R =

gemessene ALP oberer Grenzwert (ALP)

entsprechend der Enzymkonstellation aus AlaninAminotransferase (ALT) und alkalischer Phosphatase (AP) bestimmen. Ein R-Wert ≥ 5 ist hinweisend auf eine hepatozelluläre Schädigung, ein R-Wert < 2 auf eine cholestatische Ursache (3). Die Schädigungsmuster der HILI ähneln demjenigen einer medikamentös induzierten Leberschädigung. Bei einer HILI ist die Inzidenz der Schädigungsmuster unterschiedlich: hepatozellulär 52 Prozent, cholestatisch 25 Prozent, Mischform 23 Prozent (22). Mögliche biologische Erklärungen für die verschiedenen Muster bei einer Leberschädigung sind einerseits der Phänotyp des Patienten, andererseits die eingesetzten Medikamente oder beides. Zum Beispiel wurde bei Patienten > 65 Jahre, welche mit Clavulansäure-Amoxicillin – einem häufig mit DILI assoziierten Präparat – als empirische, antiinfektive Therapie behandelt wurden, vermehrt ein cholestatisches Leberschädigungsmuster beobachtet (22).
Erklärung für Schädigungsmuster
Die unterschiedlichen Schädigungsmuster können auch auf biochemischer Ebene erklärt werden. In den meisten Fällen sind die potenziell hepatotoxischen Präparate lipophil, d. h. fettlöslich, sodass ein Umbau zu einem wasserlöslichen Molekül stattfinden muss, damit diese in die Gallenflüssigkeit (biliär) oder renal ausgeschieden werden können. Diese Prozesse finden in der Leber in zwei Schritten statt: Phase 1 über Zytochrom-P450-Enzyme und Phase 2 über Konjugationsprozesse, um die Wasserlöslichkeit weiter zu steigern. Zugleich entstehen reaktive freie Radikale als Zwischenprodukte der Phase-1-Reaktionen. Diese oxidativ wirkenden Radikale können kovalente Bindungen mit zellulären Proteinen eingehen und diese in ihrer Funktion hemmen, wodurch es zur Schädigung der Leberzellen (Hepatozyten) kommt. Der Untergang von Leberzellen kann irreversible Umbauprozesse des Leberparenchyms induzieren, bis zur Zirrhose (Versteifung des Leberparenchyms). Eine besonders gefürchtete Form der Schädigung ist das sinusoidale Obstruktionssyndrom (früher auch «venoocclusive disease» genannt), welches den Blutabfluss über die Lebervenen vermindert und zum Leberversagen führen kann. Aus diesem Grund sind DILI und HILI noch immer die häufigste Ursache für ein fulminantes Leberversagen, welches nur noch mit einer Lebertransplantation behandelt werden kann.
Absetzen hilft meistens
In den meisten Fällen kommt es nach dem Absetzen der potenziell hepatotoxischen Substanz zu einer Erholung der Leberfunktion mit einer guten Prognose (dechallenge). Bei einem fulminanten Verlauf können allenfalls Medikamente, wie Kortikosteroide u. a. als empirische Massnahme eingesetzt werden, wobei der Vorteil von Kortison bei einem substanzbedingten Leberschaden ungewiss ist (23). Wird die hepatotoxische Substanz wieder eingenommen, kann eine erneute Leberschädigung – auch schwerwiegender und schneller – eintreten (rechallenge) (24). Ursache hierfür ist meist eine immunologische Reaktion, entsprechend einer Reaktion, welche nach Sensibilisierung mit einer Substanz beobachtet wird. Deshalb ist die erneute Gabe bzw. Rechallenge einer potenziell hepatotoxischen Substanz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht zu ziehen.

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Mortalität bei Leberversagen hoch

Wird das Präparat jedoch unwissentlich weiter eingenommen, setzt sich der hepatotoxische Effekt fort. Besonders gefährlich ist es bei Patienten, die anfangs keine ärztliche Abklärung der zunehmenden Beschwerden wie z. B. Malaise, Müdigkeit und Übelkeit vornehmen. Der Patient erhofft sich in diesem Fall ein verbessertes Wohlbefinden, indem er eine höhere Dosis der pflanzlichen Präparate einnimmt. Damit wird die Leberfunktion fortan beeinträchtigt. Die Morbidität nimmt gleichsam zu. Die Mortalität ist bei Eintreten eines durch pflanzliche Präparate verursachten Leberversagens mit ca. 80 Prozent sehr hoch (14). Gemäss DILIN beträgt das Mortalitätsrisiko bei schwerwiegender DILI 8 Prozent. Bei 13 Prozent der DILI-Patienten wurde eine chronische Leberschädigung nach 6 Monaten beobachtet (22). Nach den vorliegenden Daten ist die Prognose bei DILI insbesondere bei Frauen schlechter als bei Männern (25). Eine Ursache hierfür könnte die höhere Glukuronidierung und die höhere Expression von CYP3A4-Enzymen sein, jedoch können diese Aspekte in mehreren Studien nicht bestätigt werden (26, 27) Man geht eher von einer substanzspezifischen Leberschädigung bei Frauen aus (28).
Phytotherapie als Ursache
Interessanterweise werden Vergiftungen und Organtoxizitäten durch pflanzliche Substanzen nicht nur in Ländern beobachtet, welche einen restriktiven Zugang zu Schulmedizin haben und sich als Ergänzung auf traditionelle pflanzliche Heilkunde berufen (29, 30). Die Präparate mit einem starken hepatotoxischen Potenzial stammen nicht selten aus der chinesischen Medizin in Form von Tee und Supplementen. Die hierbei erhöhten Transaminasen sind häufig transienter Natur, weshalb sich in der Literatur nur Fälle mit chronischem und akutem Leberversagen finden (13, 31–33). Ein prominentes Beispiel für eine hepatotoxische Substanz aus der westlichen Welt ist Comfrey (Beinwell, Symphytum officinale), welcher in Frankreich nach mehreren Fällen eines Leberversagens vom Markt genommen worden ist (34). Gleichwohl ist es trotz FDA-Verbot in den USA als frei verkäufliches Produkt erhältlich.
Abbildung 1: Struktur eines Pyrrolizidinalalkaloids (47, 48)

Interlobuläre Lebervene
Zentralvene Hepatozyten

Zentralvene Interstitielles Bindegewebe Leberläppchen

Sinusoide Pfortadervenole Pfortaderarteriole Gallengang

Zufluss aus Pfortader
Abbildung 2: Strukturmodell eines Leberläppchens mit Zentralvene (Lobulus hepatis) (46)
wurden PA in folgenden Pflanzenarten: Boraginaceae (Heliotropium, Trichodesma, Symphytum (Comfrey), Compositae (Senecio, Eupatorium), Echinacea (Echinacea purpurea) u. v. a. m (31, 37–39). Alkaloidintoxikationen reichen von moderaten bis zu schweren Leberschäden. Die PA induzieren einen intrinsischen Leberschaden, welcher dosis- und zeitabhängig reproduzierbar ist (40). Besonders werden Schäden an den hepatischen Zentralvenen (V. centralis, Abbildung 2) und am sinusoidalen Endothel beobachtet (37). Patienten mit einer HILI durch PA entwickeln zu 50 Prozent hepatische Läsionen. Nach dem Absetzen von Präparaten, die PA enthalten, kommt es zu einer Erholung der Leberfunktion (41, 42). Jedoch wird ebenso über fulminante Fälle berichtet, bei denen sich im Verlauf eine Leberzirrhose und eine portale Hypertonie (erhöhter Pfortaderdruck) manifestierte (41, 43, 44). Ferner wurden Todesfälle zwei Wochen nach der ersten Episode einer HILI mit PA beschrieben (41, 42, 45). Mit der steigenden Akzeptanz und dem vermehrten Einsatz von Phytopharmaka in der Komplementärmedizin treten im Verhältnis mehr Fälle von Leberschäden durch HILI auf als durch DILI nach der Einnahme von konventionellen Medikamenten (22). Die spärliche Datenlage zu relevanten klinischen, pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften und Interaktionen mit anderen Substanzen, erschwert aktuell die Einschätzung der Phytopharmaka in Bezug auf Verträglichkeit und Gesundheitsgefährdung, sodass Phytopharmaka grundsätzlich mit Bedacht eingesetzt werden sollten.

Ferner sind Pyrrolizidinalalkaloide (PA, Abbildung 1) ein wichtiger Bestandteil von Phytopharmaka. Etwa die Hälfte aller PA zeigt ein hepatotoxisches Potenzial. Die Phytopharmaka mit PA werden bei diversen Symptomen wie Übelkeit, Arthritis, Gicht und lokalen Infektionen als Therapie eingesetzt (35, 36). Die PA kommen in ca. 3 bis 5 Prozent aller blühenden Pflanzen (6000 Pflanzenarten) vor. Bereits bekannt und nachgewiesen

Korrespondenzadresse Dr. rer. medic. Roopa J. Naidu Universitätsspital Zürich Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie Rämistrasse 100 8091 Zürich Referenzen in der Onlineversion des Beitrags unter www.rosenfluh.ch/ernaehrungsmedizin-2021-04

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