VITAMIN D

Vitamin D: Niemals ohne Vitamin K2?

Uwe Gröber, Prof. Dr. med. Klaus Kisters 1, 2

Zahlreiche Publikationen beschreiben die positiven präventiven und therapeutischen Effekte von Vitamin D (1–5). Neue Ansätze weisen darauf hin, dass Vitamin D gemeinsam mit Vitamin K2 supplementiert werden sollte (6–10). Es bedarf allerdings weiterer Studien für eindeutige Empfehlungen.

Vitamin D und Vitamin K2 – Gemeinsamkeiten
Die beiden fettlöslichen Vitamine spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Kalziumhomöostase und der Knochenmineralisierung. Dementsprechend sind sowohl ein Vitamin-D-Mangel (25[OH]D < 20 ng/ml) beziehungsweise eine Vitamin-D-Insuffizienz (25[OH]D < 30 ng/ml) und eine suboptimale Versorgung mit Vitamin K2 mit Störungen im Kalziumhaushalt und Knochenstoffwechsel assoziiert. Das Zusammenspiel zwischen Vitamin D und Vitamin K2 wird vor allem in Bezug auf die Synthese des Peptidhormons Osteocalcin deutlich, welches für die Bildung von Hydroxylapatitkristallen im Knochengewebe unentbehrlich ist (11, 12): Vitamin K ist als Coenzym essenziell für die γ-Carboxylierung spezifischer Glutaminsäure-(Glu-)Reste in verschiedenen Vitamin-K-abhängigen Proteinen (z.B. Osteocalcin, MGP). Die so gebildeten γ-Carboxyglutaminsäure(Gla-)Verbindungen sind in der Lage, Kalziumionen komplex zu binden, was zu einer Konformationsänderung des Proteins führt, die Voraussetzung für seine physiologische Funktion ist. Auf diese Weise entstehen zum Beispiel durch posttranslationale Modifizierung aus Vorstufen die Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX und X. Carboxyliertes Osteocalcin (cOc) bindet im Knochengewebe Kalzium, welches mithilfe der Osteoblasten in das Hydroxylapatit des Knochens eingebaut wird (13–15). In seiner hormonaktiven Form 1,25(OH)2D steigert das Sonnenhormon die Synthese des uncarboxylierten Osteocalcins (ucOc) und des dephosphorylierten uncarboxylierten Matrix-Gla-Proteins (dp-ucMGP). Während carboxyliertes Osteocalcin (cOc) den Einbau von Kalzium in die Knochenmatrix fördert und einer Hypermineralisierung des Knochens vorbeugt, wirkt das Vitamin-K-abhängige Matrix-Gla-Protein (cMGP) der Gefässkalzifizierung sowie altersbedingten Verschleisserscheinungen der Arterien entgegen und schützt die Blutgefässe vor einer Kalziumüberladung (16–19, 28) (Abbildung). Vitamin K2 übt seine biochemischen Funktionen allerdings nicht nur durch die Carboxylierung und Aktivierung Vitamin-K-abhängiger Proteine aus, sondern ist auch in der Lage, direkt die Expression von Genen über die Bindung an Steroidhormon- und Xe- nobiotikarezeptoren (SXR) zu beeinflussen (20–22). Darüber hinaus überschneiden sich Vitamin D und Vitamin K2 im Metabolom auch auf der zellulären Ebene. Die γ-Caboxylierung wird von einer zyklischen Transformation geprägt, bei der oxidierte und reduzierte Formen des Vitamins K2 als treibende Faktoren beteiligt sind. Diese zyklische Umwandlung dient im antioxidativen Schutzsystem als Quelle des Elektronentransfers, um gesunde Zellen gegen oxidativen Stress zu schützen (23, 24). Wie in Tierversuchen gezeigt werden konnte, besitzt auch Vitamin D antioxidative Kapazität (25–27). In der Summe kann daraus geschlossen werden, dass Vitamin D und Vitamin K2 auf vielen Stoffwechselebenen miteinander interagieren und sich zum Teil in ihrer Wirkungsweise synergistisch unterstützen. Dabei fungieren die Vitamin-D-Metaboliten 25(OH)D und 1,25(OH)2D als eine Art Turmwächter, welche die intestinale Kalziumaufnahme kontrollieren, während Vitamin K2 im Blut den Kalziumstrom in die Knochen und Gefässe reguliert. In verschiedenen randomisierten Interventionsstudien wurde die Effektivität der Kombination von Vitamin D mit Vitamin K auf die Knochengesundheit untersucht (Tabelle). Fazit Erste Hinweise auf einen Synergismus beider Vitamine geben Studien, bei denen die Kombination von Vitamin K2 mit Vitamin D die Knochendichte bei postmenopausalen Frauen stärker erhöht als die Gabe von Vitamin K2 allein (29). Zusammenfassend kann man feststellen, dass die Kombination von Vitamin D mit Vitamin K sich günstig auf die Knochendichte von postmenopausalen Frauen auswirkt. Aber die bis heute vorliegenden Studien sind extrem heterogen. Kritikpunkte: Vitamin D wurde nicht in einer rationalen Tagesdosierung eingesetzt (z.B. 50 IE/kg KG/Tag), und zum Verhältnis von Vitamin D und Vitamin K liegen bislang keine wissenschaftlichen Studien vor. Zudem wurde in einigen Studien Vitamin K1 eingesetzt anstelle des Uwe Gröber Klaus Kisters 1 Akademie für Mikronährstoffmedizin 2 Medizinische Klinik I, St. Anna Hospital, Herne (D) Abbildung: Synergismus zwischen Vitamin D und Vitamin K (Modell) Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 4|2018 23 VITAMIN D besser bioverfügbaren Vitamin K2 (z.B. MK-7). In den kommenden Jahren sind weitere grössere Interventionsstudien mit einer definierten Dosierung und einem rationalen Verhältnis an Vitamin D und Vitamin K2 dringend erforderlich. Auch Dosisfindungsstudien (z.B. Schwellenwert) zu Vitamin K2 fehlen bis anhin. Aufgrund der häufigen Unterversorgung mit Vitamin K2 als MK-7 kann unter präventiven Aspekten die Supplementierung von 0,5 bis 1 µg MK pro kg Körpergewicht pro Tag trotzdem empfohlen werden. Vitamin D kann – muss aber nicht – unter synergisti- schen Aspekten mit Vitamin K2 kombiniert werden, insbesondere in der Osteoporosetherapie (z.B. 2–5 µg MK-7 pro kg KG/Tag). Die Behauptung, Vitamin D würde ohne Vitamin K2 eine Gefässverkalkung verursachen, entbehrt bislang der wissenschaftlichen Evidenz, insbesondere wenn ein gesunder 25(OH)D-Status von 40 bis 60 ng/ml eingehalten wird. Auch die Datenlage zu MK-7 unter dem Aspekt der Gefässverkalkung ist noch nicht abschliessend geklärt. Die Ergebnisse grösserer Studien (z.B. Universität Maastricht) werden dazu mit Spannung erwartet (10, 21). Tabelle: Auswahl von Vitamin-D- und Vitamin-K-Kombinationsstudien Autor/Jahr Ushiroyama et al. 2002 (29) Land Japan Probanden n = 126 postmenopausale Frauen mit Osteopenie und Osteoporose (Alter: ± 53) Braam et al. 2003 (30) Niederlande n = 155 postmenopausale Frauen zwischen 50 und 60 Jahren Sato et al. 2005 (31, 32) Japan Anmerkung: Studie wurde aufgrund manipulierter klinischer Daten zurückgezogen. Cheung et al. Kanada 2008 (33) n = 200 ältere Frauen mit Alzheimer (Alter: ± 78) n = 440 postmenopausale Frauen mit Osteopenie (Alter: ± 59) Binkley et al. 2009 (34) USA n = 381 postmenopausale Frauen (Alter: ± 62) Je et al. 2011 (35) O’Connor et al. 2014 (36) Mazzanti et al. 2015 (37) Südkorea n = 78 postmenopausale Frauen (Alter: ± 68) Irland n = 46 Patienten mit M. Crohn (Alter: ± 45) Italien n = 60 postmenopausale Frauen (Alter: ± 55) Intervention a) Diät b) 45 mg Vitamin K2 (MK-4)/d c) 1 µg 1 OH-Vitamin D/d d) 1 OH-Vitamin D + Vitamin K2 Zeitraum 2 Jahre a) Plazebo 3 Jahre b) Mineralien + Vitamin D (8 g/d) c) Mineralien + Vitamin D + Vitamin K1 (1 mg/d) a) Plazebo b) 45 mg MK-4 + 1000 IE Vitamin D2 + 600 mg Kalzium 2 Jahre Parameter Veränderung der Knochendichte (BMD) in % Knochenverlust Knochendichte (BMD) und Frakturrate Ergebnis Vitamin-D- + -KKombination steigert Knochendichte (BMD in %) nach 2 Jahren 4,92 ± 7,89%) stärker als Vitamin K2 (0,135 ± 5,44%) allein Mineralien + Vitamin D + Vitamin K reduzierte Knochenverlust am Schenkelhals Knochendichte (BMD) stieg in der Vitamin-D- + -K-Gruppe a) 1500 mg Kalzium + 800 IE Vitamin D b) 5 mg Vitamin K1 + Kalzium + Vitamin D a) 315 mg Kalzium + 200 IE Vitamin D3 b) 1 mg Vitamin K1 + Kalzium + Vitamin D3 c) MK-4 (45 mg/d) + Kalzium + Vitamin D3 a) 400 IE Vitamin D + 630 mg Kalzium b) Vitamin D + Kalzium + 45 mg Vitamin K2 a) Plazebo b) 1 mg Vitamin K1 + 400 IE Vitamin D + 500 mg Kalzium a) Olivenöl b) Olivenöl angereichert mit Vitamin D3, K1 und B6 2–4 Jahre 1 Jahr 6 Monate 1 Jahr 1 Jahr Knochendichte (BMD) Knochendichte (BMD) Knochendichte (BMD) Knochendichte (BMD) Knochendichte (BMD) Kein Effekt auf BMD Kein Effekt auf BMD Signifikanter Anstieg der BMD in der Vitamin-D- + -K-Gruppe Leichter Anstieg der BMD in der Vitamin-D- + -K-Gruppe Vitaminisiertes Öl mit D, K und B6 steigert T-Score der BMD BMD: Bone Mineral Density 24 Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 4|2018 Korrespondenzadresse: Uwe Gröber Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin Zweigertstrasse 55 D-45130 Essen E-Mail: uwegroeber@gmx.net Internet: www.vitaminspur.de Literatur: 1. Gröber U, Holick MF: Vitamin D: Die Heilkraft des Sonnenvitamins. 340 S., 3., komplett überarbeitete und erweiterte Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2015. 2. Gröber U: Gesund mit Vitamin D: Wie das Sonnenhormon hilft und schätzt. Südwest Verlag, München 2017. 3. Gröber U, Reichrath J, Holick MF: Live longer with vitamin D? Nutrients, 2015; 7(3): 1871–1880. 4. Spitz L: Superhormon Vitamin D: So aktivieren Sie Ihren Schutzschild gegen chronische Erkrankungen. Gräfe und Unzer Verlag, 2012. 5. van Helden R: Gesund in sieben Tagen: Erfolge mit der Vitamin-DTherapie. Hygeia Verlag, 2015. 6. Masterjohn C: Vitamin D toxicity redefined: vitamin K and the molecular mechanism. Med Hypotheses, 2007; 68(5): 1026–1034. 7. McCann JC, Ames BN: Vitamin K, an example of triage theory: is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging? Am J Clin Nutr. 2009; 90(4): 889–907. 8. McCabe KM, Zelt JG, Kaufmann M et al.: Calcitriol accelerates vascular calcification irrespective of vitamin K status in a rat model of CKD with hyperphosphatemia and secondary hyperparathyroidism. J Pharmacol Exp Ther. 2018. pii: jpet.117.247270. doi: 10.1124/jpet.117.247270. 9. Sawicka-Powierza J, Konstantynowicz J, Jablonska E et al.: The Association Between Long-Term Acenocoumarol Treatment and Vitamin D Deficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9:226. doi: 10.3389/fendo.2018.00226. 10. Gröber U, Kisters K: Vitamin K – in der Prävention und Therapie. EHK 2016; 65: 184–191. 11. Ferland G: The vitamin K-dependent proteins: an update. Nutr Rev. 1998; 56(8): 223–230. 12. Booth SL, Broe KE, Peterson JW et al.: Associations between vitamin K biochemical measures and bone mineral density in men and women. Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10): 4904–4909. 13. Nelsestuen GL, Suttie JW: Mode of action of vitamin K. Calcium binding properties of bovine prothrombin. Biochemistry, 1972; 11(26): 4961– 4964. 14. Stenflo J, Suttie JW: Vitamin K-dependent formation of gamma-carboxyglutamic acid. Annu Rev Biochem. 1977; 46: 157–172. 15. Esmon CT, Suttie JW: Vitamin K-dependent carboxylase: Solubilization and properties. J Biol Chem, 1976; 251(20): 6238–6243. 16. Karl PI, Carnes DL, Friedman PA: Effects of 1,25-dihydroxycholecalciferol administration on the rat renal vitamin K-dependent carboxylating system. FEBS Lett. 1985; 192(2): 243–246. 17. Miyake N, Hoshi K, Sano Y et al.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 promotes vitamin K2 metabolism in human osteoblasts. Osteoporos Int. 2001; 12(8): 680–687. 18. Koshihara Y, Hoshi K, Ishibashi H, Shiraki M: Vitamin K2 promotes 1alpha,25(OH)2 vitamin D3-induced mineralization in human periosteal osteoblasts. Calcif Tissue Int. 1996; 59(6): 466–473. 19. Fraser JD, Price PA: Induction of matrix Gla protein synthesis during prolonged 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment of osteosarcoma cells. Calcif Tissue Int. 1990; 46(4):270–279. 20. Zhou C, Verma S, Blumberg B: The steroid and xenobiotic receptor (SXR), beyond xenobiotic metabolism. Nucl Recept Signal. 2009; 7: e001. doi: 10.1621/nrs.07001. 21. Azuma K, Ouchi Y, Inoue S: Vitamin K: novel molecular mechanisms of action and its roles in osteoporosis. Geriatr Gerontol Int. 2014; 14 (1): 1–7. 22. Azuma K, Casey SC, Ito M et al.: Pregnane X receptor knockout mice display osteopenia with reduced bone formation and enhanced bone resorption. J Endocrinol. 2010; 207(3): 257–263. 23. Li J, Wang H, Rosenberg PA: Vitamin K prevents oxidative cell death by inhibiting activation of 12-lipoxygenase in developing oligodendrocytes. J Neurosci Res. 2009; 87(9): 1997–2005. 24. Razavi M, Jamilian M, Karamali M et al.: The Effects of Vitamin D-KCalcium Co-Supplementation on Endocrine, Inflammation, and Oxidative Stress Biomarkers in Vitamin D-Deficient Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Horm Metab Res. 2016; 48(7): 446–451. 25. Chen KB, Lin AM, Chiu TH: Systemic vitamin D3 attenuated oxidative injuries in the locus coeruleus of rat brain. Ann N Y Acad Sci. 2003; 993: 313–324. 26. Yamaguchi M, Weitzmann MN: Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-κB activation. Int J Mol Med. 2011; 27(1): 3–14. 27. Yuan Y, Das SK, Li M: Vitamin D ameliorates impaired wound healing in streptozotocin-induced diabetic mice by suppressing NF-κB-mediated inflammatory genes. Biosci Rep. 2018; 38(2). pii: BSR20171294. 28. Kerner SA, Scott RA, Pike JW: Sequence elements in the human osteocalcin gene confer basal activation and inducible response to hormonal vitamin D3. Proc Natl Acad Sci USA, 1989; 86(12): 4455–4459. 29. Ushiroyama T, Ikeda A, Ueki M: Effect of continuous combined therapy with vitamin K(2) and vitamin D(3) on bone mineral density and coagulofibrinolysis function in postmenopausal women. Maturitas. 2002; 41(3): 211–221. 30. Braam LA, Knapen MH, Geusens P et al.: Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int. 2003; 73(1): 21–26. 31. Sato Y, Kanoko T, Satoh K, Iwamoto J: RETRACTED: Menatetrenone and vitamin D2 with calcium supplements prevent nonvertebral fracture in elderly women with Alzheimer's disease. Bone. 2005; 36(1): 61–68. 32. Sato Y, Kanoko T, Satoh K, Iwamoto J: RETRACTED: Menatetrenone and vitamin D2 with calcium supplements prevent nonvertebral fracture in elderly women with Alzheimer's disease. Bone. 2018; 106: 213. doi: 10.1016/j.bone.2017.10.007. 33. Cheung AM, Tile L, Lee Y et al.: Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO trial): a randomized controlled trial. PLoS Med. 2008; 5(10): e196. doi: 10.1371/journal.pmed.0050196. 34. Binkley N, Harke J, Krueger D et al.: Vitamin K treatment reduces undercarboxylated osteocalcin but does not alter bone turnover, density, or geometry in healthy postmenopausal North American women. J Bone Miner Res. 2009; 24(6): 983–991. doi: 10.1359/jbmr.081254. 35. Je SH, Joo NS, Choi BH et al.: Vitamin K supplement along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean postmenopausal women over sixty-years-old. J Korean Med Sci. 2011; 26(8): 10931098. 36. O'Connor EM, Grealy G, McCarthy J et al.: Effect of phylloquinone (vitamin K1) supplementation for 12 months on the indices of vitamin K status and bone health in adult patients with Crohn's disease. Br J Nutr. 2014; 112(7): 1163–1174. 37. Mazzanti L, Battino M, Nanetti L et al.: Effect of 1-year dietary supplementation with vitaminized olive oil on markers of bone turnover and oxidative stress in healthy post-menopausal women. Endocrine. 2015; 50(2): 326–334. 38. Vignini A, Nanetti L, Raffaelli F et al.: Effect of 1-y oral supplementation with vitaminized olive oil on platelets from healthy postmenopausal women. Nutrition. 2017; 42: 92–98. 39. Theuwissen E, Magdeleyns EJ, Braam LA: Vitamin K-status in healthy volunteers. Food Funct. 2014; 5(2): 229–234. VITAMIN D