LEBERERKRANKUNG

Nicht-alkoholische Fettleber – die unterschätzte Volkskrankheit

Nicolai Worm

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) ist die am weitesten verbreitete Lebererkrankung in den Industrienationen. Aus der NAFLD kann sich eine Steatohepatitis (NASH) entwickeln, die wiederum in einer Zirrhose, Leberversagen oder Leberkrebs münden kann (1). In jüngerer Zeit wurde die NAFLD als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen erkannt (2). Über die NAFLD erklären sich direkt relevante kardiometabolische Risikofaktoren wie Dysglykämie, Dyslipidämie, Inflammation, oxidativer Stress, Gerinnungsstörungen mit Thromboseneigung und arterielle Hypertonie. Auch kommt der Fettleber eine ätiopathogenetische Bedeutung für Typ-2-Diabetes zu (4, 5). Entsprechend ist die NAFLD inzwischen als unabhängiger Risikofaktor für Typ-2-Diabetes etabliert (3, 6).

1 Deutsche Hochschule für Prävention Nicolai Worm1, Jürgen Stein2 und Alexander Ströhle3
und Gesundheitsmanagement, Saarbrü-

cken

2 Kliniken Frankfurt Sachsenhausen

3 Abteilung Ernährungsphysiologie und Humanernährung, Institut für Lebensmittelwissenschaft, Leibniz Universität

Entstehung

Organe mit Glukose- und Fettstoffwechselstörungen, Blutdruckerhöhung sowie Filtrationsdefekten zur

Hannover

Auf dem Boden einer genetischen Prädisposition ent- Folge hat und in Typ-2-Diabetes, kardiovaskulären

steht die Fettleber aus einem Ungleichgewicht Erkrankungen und chronischen Nierenerkrankungen

zwischen dem Eintrag aus Lipolyse des Fettgewebes, münden kann (3, 15–17, Abbildung 2).

Nahrungsfett und De-novo-Lipogenese aus Kohlen- Der zweitgrösste Lipideintrag in die Leber stammt aus

hydraten und dem Verbrauch beziehungs- den Kohlenhydraten über die De-novo-Lipogenese

Stéatose hépatique non alcoolique – l’épidémie sous-estimée

weise der Abgabe von Lipiden aus der Leber (Übersicht bei [1]). Das Risiko für eine NAFLD nimmt zwar mit steigendem Body-Mass-Index zu, doch tritt sie auch

(DNL), der mit 26 Prozent fast doppelt so hoch ist wie der Eintrag aus Nahrungsfett mit 15 Prozent (10). Populationsstudien bestätigen, dass die DNL entscheidend zur Genese der NAFLD beiträgt (18–20). Bei be-

Mots clés: apparition – facteurs de risque – résistance à l’insuline – traitement – recommandations pour la pratique

bei Normalgewichtigen auf (7–9). Der Grossteil des Leberfetts stammt aus der Lipolyse der Adipozyten (10). Dem liegt ein dysfunktionales Fettgewebe zugrunde (11–13): Bei maximaler Expansion

stehender NAFLD findet man selbst unter eukalorischer Kost und üblichen Nährstoffrelationen eine ausgeprägte DNL (21). Der entscheidende Trigger für die DNL ist die mit Insulinresistenz verbundene Hyperinsulinämie (Abbil-

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la pathologie hépatique la plus répandue dans les pays industrialisés. Une NAFLD peut évoluer vers une stéatohépatite qui, elle, peut évoluer vers une cirrhose, une insuffisance hépatique ou un cancer du foie (1). Récemment, la NAFLD a été identifiée comme étant un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires (2). La NAFLD permet d’expliquer des facteurs de risque cardiométaboliques directs tels que la dysglycémie, la dyslipidémie, l’inflammation, le stress oxydatif, les troubles de la coagulation avec tendance aux thromboses et l’hypertension artérielle. La stéatose hépatique intervient également dans l’étiopathogénie du diabète de type 2 (4, 5). Il n’existe aucun médicament spécifiquement indiqué dans l’indication NAFLD. Par conséquent, les modifications portant sur l’alimentation et la sédentarité constituent la base du traitement.

der Fettzellen kann es zur Fibrosierung der Matrix und schliesslich zu Hypoxie kommen, die wiederum immunologische Reaktionen mit Entzündungen und einen Umbau des Fettgewebes hervorruft. Die proinflammatorischen Zytokine bewirken eine Insulinresistenz (IR), welche die Fettoxidation hemmt und die Lipolyse stimuliert. Dieser Funktionsverlust der Fettzellen bewirkt quasi ein «Überlaufen» von Lipiden (lipid overflow) (14). Auf diese Weise entstehen ektope Fetteinlagerungen in Geweben, die nicht primär für die Fettspeicherung vorgesehen sind, insbesondere im Bauchraum und dort an erster Stelle in Leber und Pankreas, aber auch in und um das Herz, den Nieren und der Skelettmuskulatur. Die ektopen Lipide beinhalten Ceramide und Diacylglycerol (DAG), welche wiederum Entzündungen in diesen Geweben auslösen und dort Insulinresistenz hervorrufen (Übersicht bei [1]), was funktionelle Störungen dieser

dung 1). Bei IR wird im Vergleich zu insulinsensitiven Personen eine vielfache Menge an Fett in der Leber und in den Fettzellen synthetisiert (22). Mit Hyperinsulinämie und hohem Kohlenhydratkonsum reagieren selbst insulinsensitive Menschen mit einer massiven Steigerung der DNL in der Leber (23). Bei hohem Konsum und überkalorischer Ernährung trägt Fruktose am stärksten zur DNL bei. (24). Besonders kritisch ist in diesem Zusammenhang der heutige übermässige Konsum von Frucht- und Softdrinks zu sehen. Unabhängig von der Energiezufuhr wird dem Einfluss der Fettqualität eine wesentliche Rolle zugesprochen. Während bei der DNL aus Kohlenhydraten vor allem gesättigte Fettsäuren mit 16 und 18 C-Atomen entstehen und deren Einlagerung in die Gewebe mit einem erhöhten Risiko für NAFLD in Beziehung stehen (18– 21), ist der Einfluss von gesättigten Fettsäuren aus der Nahrungsaufnahme umstritten (25, 26). Andererseits ist eine hohe Aufnahme von der einfach ungesättigten Ölsäure (27) und vor allem von langkettigen, hochungesättigten Omega-3-Fettsäuren mit einem verminderten Risiko für NAFLD assoziiert (28–30).

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Risikofaktoren der NAFLD
Die muskuläre Inaktivität ist ein eminenter NAFLD-Risikofaktor. Einerseits sinkt mangels Muskelaktivität die Oxidationsrate von Glukose und Fettsäuren in Muskel- und Leberzellen, was eine IR in der Muskelzelle bedingt (31, 32). Andererseits folgt aus der IR des Muskels prinzipiell eine Glykogensynthesestörung (33). Das Substratangebot wird zum Fettgewebe und zur Leber umgeleitet. Insbesondere bei hohem Kohlenhydratanteil in Verbindung mit einer hyperkalorischen Energiezufuhr wird die DNL in der Leber maximal gesteigert (34). Andererseits fehlt bei Inaktivität der adäquate Stimulus zur Angiogenese im sich bei positiver Energiebilanz ausdehnenden Fettgewebe, was wiederum eine Hypoxie im Fettgewebe fördert und dort zu einer Inflammation beiträgt (35). Eine weitere Ursache der NAFLD ist in der Dysbiose zu suchen. Die Störung des intestinalen Mikrobioms fördert die Darmpermeabilität und erhöht das Risiko für eine Endotoxinämie, welche wiederum die Entstehung einer NAFLD bzw. NASH begünstigt (36).

Leptin
–
SREBP-1
++
DNL

Fettgewebe

Leber
n-3-PUFA

µ*

Citrat
++

Glycolyse/TCA Glucose
*

++
ChREBP

Insulin

µ*
SREBP-1

++

+

Glucose

DNL

Glycolyse/TCA ++

Glucose

Citrat

Glucose

Glucose

transporter

transporter *

ChREBP

++

Abbildung 1: De-novo-Lipogenese aus Kohlenhydraten in Leber- und Fettzellen durch Aktivierung der Transskriptionsfaktoren ChREBP und SREBP-1 in Abhängigkeit von postprandialer Hyperglykämie und Hyperinsulinämie (nach Ameer F et al.: Metabolism 2014; 63: 895–902). DNL: novo-Lipogenese; ChREBP: Carbohydrate-responsive element-binding protein; TCA: Tricarboxylic acid cycle; SREBP1: Sterol regulatory element-binding protein-1; n-3-PUFA: Omega-3-Fettsäuren

Therapie
Es existieren für die Indikation NAFLD keine speziell zugelassenen Medikamente. Folglich bildet das Fundament der Behandlung mit dem Ziel des Abbaus von ektopem Fett in der Leber die Lebensstilintervention mit Ernährungs- und Bewegungsmodifikation (Übersicht bei [1]).

Ernährungstherapie: Primäres Ziel der Ernährungstherapie ist die Senkung der Energiezufuhr, um eine Reduktion der Fettmasse zu erreichen. Zur Erlangung einer normalen Leberfunktion muss nicht eine fixe Reduktion von Körpergewicht beziehungsweise BMI erreicht werden. Entscheidend ist vielmehr das Unterschreiten der individuellen Verfettungs-

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Leber Pankreas

Insulinresistenz
+ KH á Energie á
Leberfett á NAFLD
Basalinsuliná
IR Leber á Glukoseabgabe á

VLDL-Cholesterin á + Lipolyse Fettzellen á

hoher Blutzucker

ektopes Fett á Lipotoxizität
Insulinresistenz von α- und β-Zellen
Apoptose β-Zellen
Insulin á Glukagon á

Abbildung 2: Aus ektopen Fetteinlagerungen in Leber und Pankreas entwickelt sich der Typ-2-Diabetes. NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; KH: Kohlenhydrate; IR Leber: Insulinresistenz Leber; VLDL-Cholesterin: Very low density lipoprotein

schwelle, die zur Dysfunktion von Leber (und Pankreas) führt. Sie ist individuell unterschiedlich und unabhängig vom BMI oder anderen Normwerten (37). Eine Reduktion der Fettmasse lässt sich prinzipiell mit jeder Art hypokalorischer Diät erzielen. Im Allgemeinen sind die Effekte unter kohlenhydratreduzierten, fett- und proteinbetonten Diäten mit niedriger glykämischer Last unter Ad-libitum-Bedingungen in den ersten sechs Monaten signifikant stärker als unter fettreduzierten Diäten (3 bis 4 kg unter Low-Fat; 5 bis 8 kg unter Low-Carb) (38, 39). Allerdings steigt danach unter allen Diätformen mangels Compliance typischerweise das Gewicht wieder an (Übersicht bei [40]). Eine aktuelle Meta-Analyse der 17 randomisiert-kontrollierten Diätstudien mit den höchsten Completer-Raten (ca. 75%) weist eine im Mittel zwei Kilogramm stärkere Gewichtsreduktion unter Low-Carb aus und eine insgesamt grössere Verbesserung bei den Risikofaktoren für artherosklerotische Herzgefässerkrankungen (41). Die ausgeprägteste Gewichtsreduktion über den Zeitraum von mehreren Jahren lässt sich mit Very Low Calorie Diets (VLCD) bei 400 bis 800 kcal/Tag oder bis 1200 kcal/Tag unter Einsatz von Formulamahlzeitenersatz erreichen (42–44). Eine beschleunigte Gewichtszunahme nach der Diätphase ist dabei nicht zu befürchten (45–47). Bemerkenswert ist die hohe Compliance (48). Studien mit VLCDund LCD-Diets haben auch ihre Wirksamkeit hinsichtlich eines Abbaus einer Lebersteatose belegt (49, 50). Dabei haben Formulas mit niedrigem Kohlenhydratanteil eine überlegene Wirkung gezeigt (51). Die am genauesten dokumentierte, randomisiert-kontrollierte Studie mit einer VLCD-Formula-Diät (600 kcal + 200 kcal über Gemüse) ergab parallel zur Gewichtsreduktion von 4 Prozent in der ersten Woche einen Abbau des Leberfetts um 30 Prozent und des Pankreasfetts um 10 Prozent. Damit einhergehend erhöht sich signifikant die Insulinsensitivität der Leber, gefolgt von einer signifikanten Reduktion der Glukoseabgabe

der Leber und einer Normalisierung des Nüchternblutzuckers (52). Auch mit hypokalorischen Diäten auf Mischkostbasis lässt sich eine Besserung der NAFLD erzielen (51, 53–57). Dabei bedingten kohlenhydratreduzierte Reduktionsdiäten zumindest in den ersten Monaten ohne erkennbare Nebenwirkungen eine raschere Entfettung der Leber als kohlenhydratbetonte, fettarme Diäten (58). Darüber hinaus ermöglichen hypokalorische Low-Carb-Diäten bei vergleichbarer Energiereduktion und unabhängig von der Gewichtsreduktion einen signifikant stärkeren Abbau des Leberfetts (59, 60). Vor allem in den ersten Wochen der Kalorienrestriktion führt Low-Carb gegenüber einer identisch energiereduzierten Low-Fat-Diät zu einem signifikant stärkeren Abbau des Leberfetts (61). Selbst nach vergleichbarer Gewichtsreduktion nach 3 Monaten ist unter Low-Carb eine signifikant bessere hepatische Insulinsensitivität nachzuweisen als unter Low-Fat (61). Ferner konnte gezeigt werden, dass kohlenhydratbegrenzte, mit einfach ungesättigten Fettsäuren angereicherte und proteinliberalisierte Kostformen den Leberfettgehalt ohne Kalorienreduktion (27, 62) beziehungsweise unabhängig von der Gewichtsreduktion (59) signifikant mindern, die Insulinsensitivität der Leber verbessern und die Glukoseabgaben der Leber hemmen. So spielt ernährungstherapeutisch die Kohlenhydratreduktion unabhängig von der Kalorienreduktion eine entscheidende Rolle. Ausgehend von der Ätiopathogenese der NAFLD und den damit einhergehenden Folgeerkrankungen Typ-2-Diabetes, Hypertonie, atherogeneses Lipidprofil und koronare Herzkrankheit ergibt sich die Indikation zu einer erweiterten diätetischen Therapie. Gute Evidenz in diesem Zusammenhang besteht für den gezielten Einsatz langkettiger Omega-3Fettsäuren, Vitamin E und Probiotika (Übersicht bei [1]). Zudem greifen verschiedene lösliche Ballaststoffe wie Beta-Glukan und Inulin auf Basis ihrer weitreichenden metabolischen und sättigenden Wirkungen systemisch in das

Fettlebergeschehen ein (Übersicht zu den Ballaststoffeffekten bei Ströhle et al. [63, 64]). Experimentelle Untersuchungen beziehungsweise Beobachtungsstudien haben ausserdem leberschützende Effekte von Vitamin D, Cholin beziehungsweise Betain, L-Carnitin, Ursodesoxycholsäure, Resveratrol, Quercitin, Kurkuma, Koffein, Kaffeesäure und Taurin gezeigt, worauf hier nicht im Einzelnen eingegangen werden kann. Bewegungstherapie: Das Ziel der Bewegungstherapie ist einerseits die Erhöhung des Energieverbrauchs und andererseits die Verminderung des Verlusts an Lean Body Mass (LBM, Körpergewicht minus Speicherfett), wie er sonst bei Gewichtsreduktion unweigerlich auftritt. Daneben ist körperliche Aktivität mit einer verbesserten Fähigkeit der Muskulatur, Nährstoffsubstrate zur Energiegewinnung heranzuziehen, verbunden (Übersicht bei [1]), was in günstigen metabolischen Effekten mündet. In Verbindung mit der gesteigerten Insulinsensitivität sinkt die Substratverfügbarkeit der Leber, und die intrahepatische Bildung von Fetten nimmt ab (16). Darüber hinaus kommt es zu einer Verbesserung des Glukose- und Lipidstoffwechsels, gekennzeichnet durch eine Abnahme der Nüchternglukose und des HbA1c-Werts sowie eine Senkung von LDLund Triacylglycerolen im Plasma (65).
Fazit und Praxisempfehlungen
Als initiale Therapie zur schnellen und effektiven Methode der Leberentfettung haben sich Formula-Diäten etabliert. Zur längerfristigen Prävention und Therapie der NAFLD am besten geeignet ist eine moderne Form der mediterranen Ernährung, bei der ein Grossteil der herkömmlich verzehrten raffinierten stärkeund zuckerreichen Nahrungsmittel durch Gemüse, Salate, Beeren, Früchte und Hülsenfrüchte, Pilze und Vollkornprodukte, ergänzt durch einen Mehrkonsum von Milchprodukten, Eiern, Fisch, Fleisch und Geflügel, ersetzt werden (Übersicht bei [1]). Parallel ist eine Einschränkung des Konsums von fruktoseund saccharosehaltigen Getränken empfehlenswert.
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Nicolai Worm Deutsche Hochschule für Prävention und Gesundheitsmanagement Hermann Neuberger Sportschule 3 D-66123 Saarbrücken E-Mail: nicolai.worm@t-online.de Internet: www.logi-methode.de und www.leberfasten.de

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Literatur: 1. Ströhle A, Stein J: Nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Pathophysiologisch orientierte Diagnostik und Therapie. Med Monatsschr Pharm 2015; 38 (5): 166–78. 2. Than NN, Newsome PN: A concise review of non-alcoholic fatty liver disease. Atherosclerosis 2015; 239 (1): 192–202. 3. Byrne CD, Targher G: NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol 2015; 62 (1 Suppl): S47–64. 4. Taylor R: Type 2 Diabetes: Etiology and reversibility. Diabetes Care 2013; 36 (4): 1047–1055. 5. Taylor R: Banting Memorial lecture 2012: reversing the twin cycles of type 2 diabetes. Diabet Med 2013; 30 (3): 267–275. 6. Jäger S, Jacobs S, Kroger J et al.: Association between the Fatty Liver Index and Risk of Type 2 Diabetes in the EPIC-Potsdam Study. PLoS One 2015; 10 (4): e0124749. 7. Vos B, Moreno C, Nagy N et al.: Lean non-alcoholic fatty liver disease (Lean-NAFLD): a major cause of cryptogenic liver disease. Acta Gastroenterol Belg 2011; 74 (3): 389–394. 8. Younossi ZM, Stepanova M, Negro F et al.: Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States. Medicine (Baltimore) 2012; 91 (6): 319–327. 9. Fukuda T, Hamaguchi M, Kojima T et al.: The impact of nonalcoholic fatty liver disease on incident type 2 diabetes mellitus in non-overweight individuals. Liver Int 2015. 10. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al.: Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115 (5): 1343–1351. 11. Cao Y: Angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases. Chem Immunol Allergy 2014; 99: 170–179. 12. Goossens GH, Blaak EE: Adipose tissue dysfunction and impaired metabolic health in human obesity: a matter of oxygen? Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6: 55. 13. Moreno-Indias I, Tinahones FJ: Impaired adipose tissue expandability and lipogenic capacities as ones of the main causes of metabolic disorders. J Diabetes Res; 2015: 970375. 14. Grant RW, Stephens JM: Fat in flames: influence of cytokines and pattern recognition receptors on adipocyte lipolysis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2015; 309 (3): E205–213. 15. Perry RJ, Samuel VT, Petersen KF et al.: The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2014; 510 (7503): 84–91. 16. Shulman GI: Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med 2014; 371 (12): 1131–1141. 17. Targher G, Chonchol MB, Byrne CD: CKD and nonalcoholic fatty liver disease. Am J Kidney Dis 2014; 64 (4): 638–652. 18. Eissing L, Scherer T, Todter K et al.: De novo lipogenesis in human fat and liver is linked to ChREBP-beta and metabolic health. Nat Commun 2013; 4: 1528. 19. Zong G, Zhu J, Sun L et al.: Associations of erythrocyte fatty acids in the de novo lipogenesis pathway with risk of metabolic syndrome in a cohort study of middle-aged and older Chinese. Am J Clin Nutr 2013; 98 (2): 319–326. 20. Jacobs S, Jager S, Jansen E et al.: Associations of Erythrocyte Fatty Acids in the De Novo Lipogenesis Pathway with Proxies of Liver Fat Accumulation in the EPIC-Potsdam Study. PLoS One 2015; 10 (5): e0127368.
21. Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD et al.: Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2014; 146 (3): 726–735. 22. Ameer F, Scandiuzzi L, Hasnain S et al.: De novo lipogenesis in health and disease. Metabolism 2014; 63 (7): 895–902. 23. Schwarz JM, Linfoot P, Dare D et al.: Hepatic de novo lipogenesis in normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, low-carbohydrate and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets. Am J Clin Nutr 2003; 77 (1): 43–50. 24. Softic S, Cohen DE, Kahn CR: Role of Dietary Fructose and Hepatic De Novo Lipogenesis in Fatty Liver Disease. Dig Dis Sci 2016. 25. Green CJ, Hodson L: The influence of dietary fat on liver fat accumulation. Nutrients 2014; 6 (11): 5018–5033. 26. Monteiro J, Leslie M, Moghadasian MH et al.: The role of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids in the manifestation of the metabolic syndrome in cardiovascular disease and non-alcoholic fatty liver disease. Food Funct 2014; 5 (3): 426–435. 27. Bozzetto L, Prinster A, Annuzzi G et al.: Liver fat is reduced by an isoenergetic MUFA diet in a controlled randomized study in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2012; 35 (7): 1429– 1435.

28. Parker HM, Johnson NA, Burdon CA et al.: Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012; 56 (4): 944–951. 29. Pacifico L, Bonci E, Di Martino M et al.: A double-blind, placebo-controlled randomized trial to evaluate the efficacy of docosahexaenoic acid supplementation on hepatic fat and associated cardiovascular risk factors in overweight children with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015; 25 (8): 734–741. 30. Nobili V, Alisi A, Musso G et al.: Omega-3 fatty acids: Mechanisms of benefit and therapeutic effects in pediatric and adult NAFLD. Crit Rev Clin Lab Sci 2016; 53 (2): 106–120. 31. Cao Y: Angiogenesis and vascular functions in modulation of obesity, adipose metabolism, and insulin sensitivity. Cell Metab 2013; 18 (4): 478–489. 32. Gratas-Delamarche A, Derbre F, Vincent S et al.: Physical inactivity, insulin resistance, and the oxidative-inflammatory loop. Free Radic Res 2014; 48 (1): 93–108. 33. Petersen KF, Dufour S, Savage DB et al.: The role of skeletal muscle insulin resistance in the pathogenesis of the metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104 (31): 12587– 12594. 34. Samuel VT, Shulman GI: Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell 2012; 148 (5): 852–871. 35. You T, Arsenis NC, Disanzo BL et al.: Effects of exercise training on chronic inflammation in obesity : current evidence and potential mechanisms. Sports Med 2013; 43 (4): 243–256. 36. Schnabl B, Brenner DA: Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. Gastroenterology 2014; 146 (6): 1513–1524. 37. Taylor R, Holman RR: Normal weight individuals who develop type 2 diabetes: the personal fat threshold. Clin Sci (Lond) 2015; 128 (7): 405–410. 38. Hession M, Rolland C, Kulkarni U et al.: Systematic review of randomized controlled trials of low-carbohydrate vs. lowfat/low-calorie diets in the management of obesity and its comorbidities. Obes Rev 2009; 10 (1): 36–50. 39. Hu T, Mills KT, Yao L et al.: Effects of low-carbohydrate diets versus low-fat diets on metabolic risk factors: a metaanalysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol 2012;176 Suppl 7: S44–54. 40. Ströhle A, Worm N: Metabolisches Syndrom: Pathophysiologische Grundlagen und rationale Empfehlungen zur Ernährungstherapie. Deutsche Apotheker Zeitung 2012; 152 (1): 50– 67. 41. Sackner-Bernstein J, Kanter D, Kaul S: Dietary Intervention for Overweight and Obese Adults: Comparison of Low-Carbohydrate and Low-Fat Diets. A Meta-Analysis. PLoS One 2015; 10 (10): e0139817. 42. Heymsfield SB, van Mierlo CA, van der Knaap HC et al.: Weight management using a meal replacement strategy: meta and pooling analysis from six studies. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27 (5): 537–549. 43. Franz MJ, VanWormer JJ, Crain AL et al.: Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1-year follow-up. J Am Diet Assoc 2007; 107 (10): 1755–1767. 44. Asher RC, Burrows TL, Collins CE: Very low-energy diets for weight loss in adults: A review. Nutrition & Dietetics 2012. 45. Johansson K, Neovius M, Hemmingsson E: Effects of antiobesity drugs, diet, and exercise on weight-loss maintenance after a very-low-calorie diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2014; 99 (1): 14–23. 46. Purcell K, Sumithran P, Prendergast LA et al.: The effect of rate of weight loss on long-term weight management: a randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2 (12): 954–962. 47. Parretti HM, Jebb SA, Johns DJ et al.: Clinical effectiveness of very-low-energy diets in the management of weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2016; 17 (3): 225–234. 48. Rehackova L, Arnott B, Araujo-Soares V et al.: Efficacy and acceptability of Very Low Energy Diets in overweight and obese people with Type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-analyses. Diabet Med 2015. 49. Larson-Meyer DE, Heilbronn LK, Redman LM et al.: Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, beta-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects. Diabetes Care 2006; 29 (6): 1337–1344. 50. Harrison SA, Fecht W, Brunt EM et al.: Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomi-

zed, prospective trial. Hepatology 2009; 49 (1): 80–86. 51. Yu H, Jia W, Guo Z: Reducing Liver Fat by Low Carbohydrate Caloric Restriction Targets Hepatic Glucose Production in NonDiabetic Obese Adults with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Med 2014; 3 (3): 1050–1063. 52. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS et al.: Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia 2011; 54 (10): 2506–2514. 53. Larson-Meyer DE, Newcomer BR, Heilbronn LK et al.: Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function. Obesity (Silver Spring) 2008; 16 (6): 1355–1362. 54. Viljanen AP, Iozzo P, Borra R et al.: Effect of weight loss on liver free fatty acid uptake and hepatic insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (1): 50–55. 55. Lin WY, Wu CH, Chu NF et al.: Efficacy and safety of verylow-calorie diet in Taiwanese: a multicenter randomized, controlled trial. Nutrition 2009; 25 (11–12): 1129–1136. 56. Lazo M, Solga SF, Horska A et al.: Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010; 33 (10): 2156–2163. 57. Elias MC, Parise ER, de Carvalho L et al.: Effect of 6-month nutritional intervention on non-alcoholic fatty liver disease. Nutrition 2010; 26 (11–12): 1094–1099. 58. Browning JD, Davis J, Saboorian MH et al.: A low-carbohydrate diet rapidly and dramatically reduces intrahepatic triglyceride content. Hepatology 2006; 44 (2): 487–488. 59. Browning JD, Baker JA, Rogers T et al.: Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction: evidence of a metabolic advantage with dietary carbohydrate restriction. Am J Clin Nutr 2011. 60. Bian H, Hakkarainen A, Lundbom N et al.: Effects of dietary interventions on liver volume in humans. Obesity (Silver Spring) 2014; 22 (4): 989–995. 61. Kirk E, Reeds DN, Finck BN et al.: Dietary fat and carbohydrates differentially alter insulin sensitivity during caloric restriction. Gastroenterology 2009; 136 (5): 1552–1560. 62. Ryan MC, Itsiopoulos C, Thodis T et al.: The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2013; 59 (1): 138–143. 63. Ströhle A, Wolters M, Hahn A: Gesundheitliche Effekte von Ballaststoffen. Ein Update Teil 1: Von der Struktur zur Funktion. Deutsch Apothek Z 2012; 152: 40–48. 64. Ströhle A, Wolters M, Hahn A: Gesundheitliche Effekte von Ballaststoffen. Ein Update Teil 2: Systemische Effekte und Präventionspotenzial. Deutsch Apothek Z 2012; 152: 54–65. 65. Musso G, Cassader M, Rosina F et al.: Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia 2012; 55 (4): 885–904.

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