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Chancen und Grenzen der Ernährung bei Demenz

CHRISTINE A.F. VON ARNIM
Demenzerkrankungen nehmen im Rahmen der steigenden Überalterung unserer Gesellschaft stetig zu. Aus epidemiologischen Studien wissen wir, dass bestimmte Ernährungsmuster und die Zuführung bestimmter Nährstoffe mit einem verminderten Risiko, an Demenz zu erkranken, verbunden sind. Die Erkenntnisse dieser Beobachtungsstudien wurden und werden in kontrollierten, plazebokontrollierten Studien prospektiv analysiert und lassen den Schluss zu, dass eine frühe Intervention mit der Kombination aus Wirkstoffen im Sinne einer «Mittelmeerdiät» vielversprechend sein kann.

Alzheimer-Demenz
Die Alzheimer-Demenz ist mit 10 Millionen Erkrankten in Europa (Stand 2010) eine der häufigsten Erkrankungen im höheren Lebensalter. Dabei handelt es sich aufgrund der direkten und indirekten Kosten um eine chronische Erkrankung mit hoher volkswirtschaftlicher Bedeutung. Entsprechend unserer demografischen Entwicklung wird sich die Zahl der Betroffenen bis 2050 ungefähr verdoppeln. Die Alzheimer-Demenz geht bei zunehmendem Absterben von Nervenzellen klinisch mit fortschreitender Verschlechterung der Gedächtnisfunktion und anderer kognitiver Funktionen einher und führt zu einer zunehmenden Beeinträchtigung in den Aktivitäten des täglichen Lebens bis schliesslich hin zur völligen Pflegebedürftigkeit. Bis heute gibt es keine Möglichkeiten, die Erkrankung zu heilen. Die derzeit zugelassenen medikamentösen antidementiven Therapien sind die Acetylcholin-EsteraseHemmer (mit Wirkung auf das cholinerge Transmittersystem) und Memantin (ein NMDA-Rezeptor-Antagonist [NMDA = N-

Methyl-D-Aspartat] mit Wirkung auf das glutamaterge Transmittersystem). Durch diese Medikamente können eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs sowie eine funktionelle Verbesserung oder Stabilisierung erreicht werden. Die ersten Veränderungen der AlzheimerKrankheit sieht man mit histopathologischen und biochemischen Methoden bereits sehr früh. Nach neueren Untersuchungen sind die ersten Tau-assoziierten Veränderungen bereits im frühen Erwachsenenalter, teilweise sogar schon im Kindesalter, detektierbar, sodass es sich bei der Alzheimer-Krankheit um eine Erkrankung mit sehr langer präklinischer Phase handelt (1). Einhergehend mit der Ablagerung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein und Amyloid-beta-Peptid kommt es bereits vor Ausbruch einer Demenz zu einer Funktionsstörung und zum Untergang von Synapsen. Synapsen stellen die Verbindung zwischen Nervenzellen dar und sind Bereiche mit sehr hohen metabolischen Anforderungen. Man nimmt derzeit an, dass individuelle Synapsen eine «Lebenszeit» von 6 bis 12 Mo-

naten haben und hier eine ständige Erneuerung stattfindet. Die Hauptbestandteile von Synapsen sind mit Botenstoffen gefüllte Vesikel, die ständig von der präsynaptischen Zellmembran abgeschnürt, ausgeschüttet und wiederaufgenommen werden. Bei der Alzheimer-Krankheit sind hauptsächlich zuerst cholinerge und später auch glutamaterge Neurotransmittersysteme betroffen. Die Zellmembran, aus der die Vesikel abgeschnürt werden, ist im Bereich der Synapse reichhaltig an Phospholipiden und ungesättigten Fettsäuren. Zudem zeigen In-vitro-Untersuchungen, dass B-Vitamine die Regeneration von Methylgruppen und wahrscheinlich die Neubildung von Synapsen fördern (2).
Die Rolle von Nutrition bei Demenz
Aufgrund dieser Befunde und Beobachtungen ergeben sich Hinweise, dass auch Ernährungsbestandteile einen positiven Effekt auf die Entstehung und Erhaltung von Synapsen haben können. Dies wird unterstützt durch Daten aus zahlreichen epidemiologischen Untersuchungen. Ins-

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besondere die sogenannte «Mittelmeer»oder mediterrane Diät scheint mit einer Reduktion des Risikos, an einer AlzheimerDemenz zu erkranken, assoziiert zu sein. In einer Beobachtungsstudie wurde ein um ein Drittel reduziertes Demenzrisiko festgestellt (3). In dieser in New York (USA) durchgeführten Studie wurde die «Mittelmeerdiät» über folgende Punkte definiert: hoher Anteil an Fisch, Gemüse, Hülsenfrüchten, Obst, Getreide und ungesättigten Fettsäuren, bei moderatem Anteil an Alkohol und niedrigem Fleisch- und Milchprodukteanteil. Auch nach Beginn einer Alzheimer-Demenz ist das Einhalten dieser «Mittelmeerdiät» mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden (4). Auch Daten aus Studien mit sogenannten Food Frequency Questionnaires (Ernährungsfragebogen) weisen ein ähnliches Profil auf und zeigen, dass eine hohe Aufnahme von dunklem und grünem Blättergemüse, Kreuzblütlergemüse, Fisch und Obst sowie geringe Aufnahme von Innereien, rotem Fleisch, fettreichen Molkereiprodukten, Butter und Transfett sich positiv auf die kognitive Leistungsfähigkeit auswirken (5). Was kennzeichnet nun eine «Mittelmeerdiät» von ernährungswissenschaftlicher Seite her? Im Grunde ist sie durch hohe Anteile der drei folgenden Hauptgruppen an Bestandteilen charakterisiert: 1. B-Vitamine und Folsäure 2. Antioxidanzien 3. Ungesättigte Fettsäuren
B-Vitamine und Folsäure Folsäuremangel kann zu angeborenen Neuralrohrdefekten und megaloblastärer Anämie führen. Auch Vitamin-B12-Mangel kann zu megaloblastärer Anämie und neurologischer Symptomatik inklusive Hinterstrangsymptomatik bis hin zu akutem Querschnittssyndrom (funikuläre Myelose) und kognitiver Beeinträchtigung führen. Folsäure-, aber auch Vitamin-B12- und Vitamin-B6-Mangel führen zu erhöhten Werten von Homozystein im Blut. Erhöhte Homozysteinwerte sind assoziiert mit Endotheldysfunktion, vaskulären Erkrankungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen. In epidemiologischen Studien gibt es Hinweise, dass erhöhtes Homozystein ein

Risikofaktor für Demenzerkrankungen ist. Antioxidanzien

Eine aktuelle finnische Studie zeigt einen Oxidative Schädigung wird als eine Ursa-

Zusammenhang zwischen Homozystein-, che von Alzheimer-Demenz angenom-

Transcobalamin- (= Vitamin B12) und Fol- men. Freie Radikale vermitteln Schäden

säurewerten und der kognitiven Leis- an Proteinen, Lipiden, Mitochondrien

tungsfähigkeit über die Jahre (6).

und DNA, aktivieren den Zellteilungs-

Bis heute gibt es einige prospektive, ran- zyklus und können so zu Schäden an Ner-

domisierte Studien zur Wirksamkeit von venzellen beitragen. Daher nimmt man

Folsäure (mit oder ohne Vitamin-B12- an, dass durch Gabe von Antioxidanzien

Gabe) auf die kognitive Leistungsfähig- diese Schädigung reduziert werden kann.

keit. Eine in Neuseeland durchgeführte In Alzheimer-Mausmodellen führt die

Studie an kognitiv gesunden Menschen, Supplementation mit Vitamin E, einem

die unabhängig vom jeweiligen Homozy- starken Antioxidans, zu reduzierter Amy-

steinspiegel 1000 µg Folsäure, 500 µg Vit- loid-β-Pathologie, erhält die Gesundheit

amin B12 und 10 mg B6 über 2 Jahre ein- von Neuriten und verbessert die Kogni-

nahmen, zeigte keine Verbesserung der tion (10–12).

kognitiven Leistungsfähigkeit (7). Eine Wir haben in einer eigenen epidemiologi-

niederländische Studie hingegen konnte schen Fall-Kontroll-Studie einen Zusam-

bei kognitiv gesunden, älteren Menschen menhang zwischen schlechter kognitiver

mit erhöhtem Homozysteinspiegel nach Leistungsfähigkeit und reduzierten

Gabe von 800 µg Folsäure pro Tag über Werten für Vitamin C und Betakarotin im

3 Jahre verbesserte Gedächtnisleistung, Blut gesehen (Nagel, von Arnim; unpu-

Informationsverarbeitung und Arbeits- blished data). Zudem gibt es einige Beob-

geschwindigkeit beobachten (8). Im achtungsstudien, die darauf hinweisen,

dass eine an Antioxidanzien

«‹Mittelmeerdiät› wirkt sich positiv »auf die kognitive Leistungsfähigkeit
aus.

reiche Diät das Risiko für Alzheimer-Demenz senken kann (13). In klinischen kontrollierten,

randomisierten, doppelblin-

Gegensatz dazu zeigte eine Studie mit den Studien bei Patienten mit leichter

hochdosierter B-Vitamin-Gabe (5 mg Fol- kognitiver Beeinträchtigung (14) und Pa-

säure, 1 mg B12, 25 mg B6) über 18 Monate tienten mit Alzheimer-Demenz (15) zeig-

bei Patienten mit leichter bis moderater te sich jedoch kein Effekt von Vitamin-E-

Alzheimer-Demenz keinen Effekt auf die Gabe über 3 Jahre bei 769 Patienten (14)

kognitive Leistungsfähigkeit im ADAS- oder einer Kombination von Vitamin E,

cog. Eine ganz aktuelle systematische Vitamin C und Alpha-Liponsäure oder Co-

Übersicht und Metaanalyse über 19 Stu- enzym Q10 über 16 Wochen bei 78 Pa-

dien, in denen mit der Gabe von B-Vitami- tienten (15) auf entsprechende Biomarker

nen Homozysteinwerte gesenkt wurden, im Liquor. Auch in der Women’s Antioxi-

zeigt auf, dass dadurch sowohl bei Men- dant Cardiovascular Study mit Vitamin E

schen mit Demenz als auch bei Menschen (402 mg jeden 2. Tag) und Betakarotin

ohne kognitive Beeinträchtigung kein (50 mg jeden 2. Tag) und Vitamin C

signifikanter Effekt hinsichtlich kognitiver (500 mg/Tag) zeigte sich kein Einfluss auf

Leistungsfähigkeit erzielt werden konnte die Kognition über 5,4 Jahre (16), wobei

(9). Es ist jedoch bei diesen Interventions- ein möglicher später Langzeiteffekt von

studien zu beachten, dass es in verschie- Vitamin C und Betakarotin weiter unter-

denen Ländern eine Folsäureanreiche- sucht werden muss.

rung von Lebensmitteln gibt, wobei dies

von Land zu Land unterschiedlich ge- Ungesättigte Fettsäuren

handhabt wird (Deutschland: keine Bei- Die Alzheimer-Demenz ist eng mit dem

mengungspflicht, Schweiz: nationale Prä- Lipidmetabolismus verknüpft. Der gene-

ventionskampagne, USA: Folsäurezusatz tische Hauptrisikofaktor für die Alzhei-

im Mehl gesetzlich vorgeschrieben).

mer-Demenz ist das Vorhandensein des

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ApoE4-Allels des Lipidtransportproteins Apolipoprotein E (ApoE). Ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Docosahexaensäure (DHA), zeigen in Modellen antiinflammatorische und antioxidative Eigenschaften, fördern das Auswachsen von Neuriten, verbessern die Fluidität von synaptischen Membranen und begünstigen sogar Neurogenese (17). DHA ist in der Synapsenfraktion stark angereichert und bei Patienten mit Alzheimer-Demenz erniedrigt. DHA verzögert bei AlzheimerMausmodellen das Auftreten der typischen neuropathologischen Veränderungen (18). Epidemiologische Studien wiesen auf einen Zusammenhang zwischen der Aufnahme (mehrfach) ungesättigter Fettsäuren und Demenz hin. Zudem gibt es aus vielen Studien Hinweise, dass Fischkonsum als Hauptquelle für Omega-3Fettsäuren das Demenzrisiko senkt (19). Studien, in denen Fettsäuren im Plasma gemessen wurden, bestätigen, dass höhere Plasmaspiegel an Omega-3-Fettsäuren, insbesondere Docosahexaensäure (DHA), mit einem reduzierten Demenzrisiko einhergehen (20). Die Datenlage zu den Studien mit ungesättigten Fettsäuren ist kontrovers (Übersichtsartikel [17]). In einigen Studien (21–23) wird ein Effekt auf Aufmerksamkeit, in einigen auf das Gedächtnis (22, 24, 25) und in einer anderen nur auf die Aktivitäten des täglichen Lebens berichtet. Eine prospektive Studie mit der Gabe von hochdosierter DHA (2 g/Tag) bei 295 Patienten mit leichter bis moderater Alzheimer-Demenz über 18 Monate zeigte keinen Effekt auf das Fortschreiten der Demenz (26). In einer Post-hoc-Analyse zeigte sich, dass ApoE4-negative Individuen besser auf die DHA-Gabe angesprochen haben.
Kombination von Nutrienzien Ein einzelner nutritiver Bestandteil hat bisher auch in grossen, prospektiv angelegten, gut geplanten Studien keinen durchschlagenden Effekt bezüglich Vorbeugung oder Behandlung von Alzheimer-Demenz gezeigt, sodass wahrscheinlich – ähnlich wie bei dem Konzept «Mittelmeerdiät» – ein ausgewogenes

Zusammenspiel von Nahrungsbestand- Compliance (95% der Studienteilnehmer

teilen zielführend sein könnte. Basierend nahmen den Drink gemäss Plan ein). Dies

auf diesem Ansatz wurden hypothesen- spiegelt sich auch in den gemessenen La-

basiert mehrere Komponenten enthal- borwerten wider, bei denen durch den

tende «Nährstoffcocktails» zur Unter- Wirkstoffdrink eine signifikante Reduk-

stützung der Funktion von Synapsen tion von Plasma-Homozystein und eine

entwickelt. Durch diese diätetisch zuge- signifikante Erhöhung von DHA in der

führten Vorläufer der Membran- und Neu- Erythrozytenmembran erzielt werden

rotransmittersynthese wird die synapti- konnten.

sche Funktion optimiert.

Basierend auf dieser vielversprechenden

Dieser speziell komponierte Drink wurde ersten Studie, die hauptsächlich im Be-

bisher in mehreren Studien prospektiv reich der Gedächtnisleistung Effekte zeig-

analysiert. In einer ersten kontrollierten te, wurden und werden weitere Studien

Studie wurden 225 Patienten mit einer durchgeführt. Die ersten Ergebnisse wur-

leichten Alzheimer-Demenz randomisiert den auf dem CTAD 2011 präsentiert und

eingeschlossen und dann doppelblind zeigen, dass es in einer europäischen Fol-

der Gruppe mit aktivem Wirkstoffprodukt gestudie bei 259 Patienten mit leichter

(Souvenaid) oder mit einem Plazebokon- Alzheimer-Demenz nach 24 Wochen zu

trolldrink (125 ml jeweils) zugewiesen einer signifikanten Verbesserung der Ge-

(27). Dieser Drink wurde über 12 Wochen dächtnisleistung (gemessen mit dem Me-

einmal täglich gekühlt konsumiert, und mory z-Score der Neuropsychological

nach dieser Zeit wurden die Gedächtnis- Test Battery [NTB]) kommt. Zusätzlich

leistung und der allgemeine Schwere- wurde zur Überprüfung der Hypothese,

grad der Demenz untersucht. Es zeigte dass die synaptische Verbindung verbes-

sert wird, die funktionelle

«Höhere Plasmaspiegel an »Omega-3-Fettsäuren gehen mit einem
reduzierten Demenzrisiko einher.

Konnektivität im EEG gemessen. Auch hier wurde eine letztlich den Vorschriften der pharmazeutischen Zulas-

sung entsprechende kontrol-

sich eine Verbesserung in einem primären lierte, randomisierte und doppelblinde

Endpunkt, dem verbalen Gedächtnistest Studie durchgeführt. In einer in den USA

(delayed verbal recall task, Wechsler-Me- durchgeführten Folgestudie mit 527 Pa-

mory-Scale revised), jedoch nicht im an- tienten über 24 Wochen mit leichter bis

deren primären Endpunkt, der allgemei- moderater Alzheimer-Demenz, die be-

nen kognitiven Leistung, analysiert durch reits Antidementiva einnahmen, zeigte

die ADAS-cog (Alzheimer's Disease As- sich kein Effekt des Wirkstoffprodukts auf

sessment Scale-cognitive subscale). Zu- die kognitive Leistungsfähigkeit, gemes-

dem zeigten sich keine Änderungen be- sen durch 11-ADAS-cog.

züglich der allgemeinen Einschätzung Diese Studien deuten auf eine Wirksam-

des Schweregrades der Demenz (gemes- keit zum einen in (sehr) frühen Krank-

sen mittels Cambridge Behavioural In- heitsstadien, zum anderen vor allem auf

ventory [CBI]) oder neuropsychiatrischer Gedächtnisleistungen hin. Dem wird

Auffälligkeiten (gemessen mittels Neuro- derzeit in einer europäischen Studie

psychiatric Inventory [NPI]). In einer im nachgegangen, in der bei Patienten mit

Nachhinein post hoc durchgeführten «prodromaler» Alzheimer-Demenz (ent-

Analyse zeigte sich der positive Effekt auf sprechend den von Dubois 2007 veröf-

die Gedächtnisleistung insbesondere bei fentlichten Kriterien) zusätzlich auch

der Untergruppe der nur sehr leicht be- biologische Parameter wie Gehirnvolu-

troffenen Patienten. Hinsichtlich Ge- menänderung mittels Kernspintomogra-

schmack und Konsistenz zeigte sich kein fie, Demenzmarker im Liquor und ver-

Unterschied zwischen aktivem Wirkstoff- schiedene andere untersucht werden.

produkt und Plazebokontrolldrink mit Derzeit ist es wahrscheinlich noch zu früh,

guter Verträglichkeit und exzellenter eindeutige Empfehlungen für diese Art

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von nutritiver Therapie zu geben, insbesondere da hier kein pharmakologisches Präparat von den entsprechenden Behörden zugelassen werden wird. Bis heute ist es so, dass medizinische Nahrungsmittel zur Zulassung nur Verträglichkeit und Sicherheit nachweisen müssen, aber keine Wirksamkeit. Allerdings zeigen diese sorgfältig durchgeführten Studien, dass eben auch medizinische Nahrungsmittel zur Besserung von Symptomen wie der Gedächtnisstörung beitragen können. Dadurch wird ein neuer Standard in der Prüfung nutritiver Therapie gesetzt, der sinnvoll und wichtig ist, um den beratenden Ärzten Empfehlungen für ihre Patienten an die Hand zu geben. Vor allem vor dem Hintergrund, dass auf diesem Gebiet in den letzten Jahren – gerade im Bereich der pharmakologischen Therapien – nur extrem wenige Studien die von Vornherein definierten primären Endpunkte erreicht haben, ist die Relevanz dieser Studien nicht zu unterschätzen.
Das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile
Das Zusammenwirken einzelner Nahrungsbestandteile scheint bei der Entstehung einer Alzheimer-Demenz komplexer zu sein, als es sich nach den epidemiologischen Studien vermuten lässt. Eindeutige Empfehlungen bezüglich der Ernährung mit Mikronährstoffen zur Vorbeugung oder Behandlung der Alzheimer-Demenz lassen sich heutzutage nicht geben, allerdings weisen aktuelle Studien darauf hin, dass das höchste Potenzial von nutritiver Therapie in einer Kombination von Wirkstoffen und eher früh im Verlauf der Krankheit zu liegen scheint, wenn die Synapsen der Nervenzellen bereits gestört sind, aber noch kein Zelluntergang stattgefunden hat. Andere derzeit laufende Studien in diese Richtung umfassen eine mehrdimensionale Multi-Domänen-Intervention bei «gebrechlichen» (frail) Patienten mit allenfalls leichter kognitiver Beeinträchtigung inklusive Ernährung (ungesättigte Fettsäuren), psychologischer Beratung und körperlicher Aktivität (28). Inwiefern sich durch Lifestyle-Interventionen über die Ernährung hinaus synergistische

Effekte erzielen lassen, ist hochspannend
und für unsere älter werdende Gesell-
schaft von grösstem Interesse.
Korrespondenzadresse:
Professor Dr. Christine A.F. von Arnim
Leiterin der Gedächtnissprechstunde
Neurologische Universitätsklinik Ulm
Oberer Eselsberg 45, D-89081 Ulm
E-Mail: christine.arnim@uni-ulm.de
Interessenskonflikte: Frau Prof. von Arnim ist Mitglied im Scientific Advisory Board von Nutricia GmbH; sie hat Unterstützung für Reisen und Vortragshonorare von Sanofi-aventis, Novartis, Pfizer Inc., Eisai Inc. und Nutricia GmbH erhalten; ihre Forschung wird unterstützt von Heel GmbH, Alzheimer Forschung Initiative und der Heidelberger Akademie der Wissenschaften.
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