DARMGESUNDHEIT
Aufbau und Funktion des intestinalen Immunsystems

OLIVER PABST
Lymphknoten und Milz sind die am besten bekannten lymphatischen Organe und in der Tat von herausragender Bedeutung für die Initiation von Immunantworten, wenn Antigene über die Haut eindringen oder ins Blut gelangen. Es ist daher wenig verwunderlich, dass der Aufbau und die Funktion dieser Organe intensiv untersucht werden und in der immunologischen Fachliteratur grossen Raum einnehmen. Die stärkste Exposition mit Fremdantigen findet jedoch weder über die Haut noch im Blut statt, sondern an den mukosalen Oberflächen, insbesondere jenen des Darms. Am Beispiel des Dünndarms sollen nachfolgend grundlegende Aspekte des adaptiven intestinalen Immunsystems vorgestellt, die Unterschiede zum peripheren Immunsystem dargelegt und gezeigt werden, wie deregulierte Reaktionen zu Immunpathologien führen können.

Mit der Nahrung nehmen wir täglich tems zunehmend intensiver erforscht

mehr als 100 Gramm Fremdprotein auf. worden und neue Konzepte in der Immu-

Teile hiervon gelangen in intakter Form nologie paradigmatisch anhand der Im-

ins Blut und können Immunreaktionen munfunktion im Darm untersucht wor-

auslösen. Gleichzeitig beherbergen wir in den.

unserem Darm eine dichte Ansammlung Das Immunsystem des Dünndarms glie-

kommensaler Darmbakterien, deren An- dert sich in Darm-assoziiertes lymphati-

zahl die unserer eigenen Körperzellen sches Gewebe (gut associated lymphoid

weit übersteigt. Wie schafft es unser Im- tissue – GALT), die den Darm drainieren-

munsystem, harmlose Nahrungsantigene den mesenterischen Lymphknoten (mLK)

und nützliche Darmbakterien zu tolerie- sowie verschiedene im Gewebe verteilte

ren und gleichzeitig pathogene Bakterien, Viren und Parasiten effektiv zu bekämpfen? Die Grundlage hierfür bildet das intestina-

«Im Darm sind weit mehr »Immunzellen lokalisiert als in sämtli-
chen Lymphknoten zusammen.

le Immunsystem: Direkt im

Darm sind weit mehr Im-

munzellen lokalisiert als in sämtlichen Zellen. Im GALT und den mLK werden An-

Lymphknoten zusammen. Die Zusam- tigene den Lymphozyten durch Antigen-

mensetzung und Funktion dieser Immun- präsentierende Zellen dargeboten und so

zellen sind stark durch die besonderen adaptive B- und T-Zell-Antworten initiiert.

Bedingungen im Darm geprägt und un- Im Unterschied hierzu beherbergen das

terscheiden sich wesentlich von jenen in Darmepithel und die darunter liegende

den peripheren Lymphknoten und der Lamina propria im Wesentlichen soge-

Milz. In den letzten Jahren sind die typi- nannte Effektorzellen. Diese umfassen

schen Aspekte des intestinalen Immunsys- vor allem Antikörper sezernierende Plas-

mazellen, Makrophagen, dendritische Zellen und eine grosse Population eng mit dem Darmepithel assoziierter intraepithelialer Lymphozyten.
Die Induktion von Antikörperantworten
Die am besten bekannten Strukturen des GALT sind die Peyerschen Platten (PP). PP sind sekundäre lymphatische Organe, die sich ebenso wie die Lymphknoten in Bund T-Zell-Bereiche gliedern. Anders als die Lymphknoten verfügen PP jedoch nicht über afferente Lymphgefässe; stattdessen werden die Antigene direkt aus dem Darmlumen aufgenommen. Diese aktive Antigenaufnahme erfolgt durch spezialisierte Enterozyten, die die unterschiedlichsten Antigene – einschliesslich kommensaler und pathogener Bakterien, Viren und Nahrungsbestandteilen – in die PP transportieren. Hieraus wird deutlich, dass das Immunsystem des Darms nicht eine grösstmögliche Abschottung von luminalen Antigenen sucht, sondern regulierte Immunantworten verwendet, um ein gesundes Gleichgewicht zwischen

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Immuntoleranz und schützenden Immun- Es ist denkbar, Impfstoffe durch zusätzli-

antworten herzustellen. Die Hauptaufga- che Komponenten zu ergänzen, die Ef-

be der PP liegt hierbei in der Bildung von fektorzellen gezielt in bestimmte Gewebe

Immunglobulin A (IgA) produzierenden dirigieren. Im Tiermodell hat sich gezeigt,

Plasmazellen (Brandtzaeg, 2010). In den dass es durch eine künstliche Erhöhung

PP finden sich konstitutiv grosse Keimzen- der Retinsäurekonzentration möglich ist,

tren, die Zeichen einer andauernden CCR9- und β7-Integrin-bildende Plasma-

B-Zell-Aktivierung sind. In den Keimzen- zellen in Haut-drainierenden peripheren

tren erfolgen die Affinitätsreifung und der Lymphknoten zu generieren (Hammer-

Klassenwechsel der Antikörper-produzie- schmidt et al. 2011). In der Folge wandern

renden Plasmazellen, wobei in den PP be- die gebildeten Plasmazellen in den Darm

vorzugt Antikörper des

IgA-Isotyps gebildet werden. Neu gebildete Plasma-

«Enterozyten transportieren die un-

zellen verlassen in der Fol- terschiedlichsten Antigene aus dem

ge die PP, gelangen über Darmlumen direkt in die lymphatischen die mLK in das Blut und Organe des Darms.
»wandern schliesslich wie-

der in den Darm zurück.

Dieser Prozess veranschau-

licht eine wichtige Eigenschaft des GALT: ein, ebenso wie dies nach einer in den PP

Im GALT induzierte Immunantworten wir- ausgelösten B-Zellaktivierung der Fall ist.

ken spezifisch im Darm. Dazu werden die Zu den erfolgreichsten Vakzinen zählen

in den PP aktivierten B-Zellen mit einer die oralen oder durch Injektion verab-

Kombination von Adressmolekülen aus- reichten Impfstoffe gegen Polio. Oral auf-

gestattet, die es ihnen erlauben, später genommen löst der Impfstoff unter ande-

als Plasmazellen spezifisch in den Darm rem eine starke Immunreaktion in den PP

zurückzuwandern. Wichtige hieran betei- aus. In der Folge kommt es wie zuvor be-

ligte Oberflächenmoleküle sind das β7- schrieben zur Bildung Antigen-spezifi-

Integrin und der Chemokinrezeptor scher IgA-sezernierender Plasmazellen in

CCR9. Diese beiden Faktoren binden Li- der Lamina propria des Darms. Im Gegen-

ganden, die fast ausschliesslich im Darm satz dazu bewirkt der Injektionsimpfstoff

produziert werden und ein gezieltes Ein- keine vergleichbar starke IgA-Antwort, da

wandern der Zellen in den Darm ermögli- die Kompartimente des GALT nicht an der

chen. Für die Ausbildung dieses Adresscodes wird der Vitamin-A-Metabolit Retinsäure benötigt, der in vergleichsweise hoher Kon-

«Retinsäure wird in den Immunzel»len des GALT produziert und spielt eine
grosse Rolle bei der Immunisierung.

zentration durch die Im-

munzellen des GALT pro-

duziert wird. Für die Effektivität einer Immunreaktion beteiligt sind. Hiermit

Immunantwort ist es also wichtig, in wel- stellt sich die Frage nach der funktionellen

chem Kompartiment sie ausgelöst wurde. Bedeutung des IgA im Darm. Offensicht-

Werden Plasmazellen in einem hautdrai- lich ist die Induktion von IgA zumindest im

nierenden Lymphknoten oder der Milz Fall der Polioimpfung für die geimpfte

unter vergleichsweise niedrigen Retin- Person entbehrlich, und auch ein angebo-

säurekonzentrationen generiert, verfü- rener IgA-Mangel, die häufigste Immun-

gen sie nicht über die nötige Adressinfor- defizienz im Menschen, bleibt in vielen

mation, um in den Darm einwandern zu Fällen unbemerkt. Andererseits produzie-

können. Dieses Prinzip könnte in Zukunft ren mehr als 5 x 1010 Plasmazellen in unse-

auch bei der Entwicklung von Impfstoffen rem Darm tagtäglich mehrere Gramm IgA

gegen enteropathogene Keime berück- – ein «Aufwand», der kaum ohne nen-

sichtigt werden.

nenswerten Vorteil in Kauf genommen

würde. Interessanterweise ist die Funktion von IgA noch weitgehend unverstanden, obwohl die Untersuchung des IgA-Systems den Ursprung der mukosalen Immunologie prägte. Es zeichnet sich jedoch ab, dass IgA die Homöostase zwischen uns und unseren Intestinalbakterien reguliert und die Vermehrung enteropathogener Keime in der Population begrenzt. Der zweite Punkt lässt sich wieder am Beispiel des Polioimpfstoffs verdeutlichen. Während sowohl die orale und die Injektionsimpfung die geimpfte Person vor dem Ausbruch der Erkrankung schützen, lässt sich die Weitergabe des Pathogens nur über die orale Immunisierung, also über die Wirkung des IgA, effektiv begrenzen und somit ein Herdenschutz vermitteln. Es bleibt damit abschliessend festzuhalten, dass die Induktion von IgA in den PP, insbesondere gegen kommensale Darmbakterien, aber auch gegen enteropathogene Mikroorganismen, einen wichtigen Aspekt des intestinalen Immunsystems darstellt.
Toleranz gegen Nahrungsantigene
Neben der kommensalen Darmflora stellen Nahrungsantigene einen wichtigen Teil der Antigenlast im Darm. Teile der Nahrung gelangen in intakter, also antigener Form in das Blut. Kommt es zu überschiessenden Immunreaktionen gegen Nahrungsantigene, äussert sich dies in Nahrungsmittelallergien und Zöliakie, einer deregulierten Immunreaktion gegen Bestandteile des in der Nahrung enthaltenen Glutens. Warum werden – im Normalfall – Nahrungsmittel toleriert, obwohl sie im Grunde genommen körperfremd sind? Die der Nahrungstoleranz zugrunde liegenden Mechanismen unterscheiden sich von den Mechanismen der zentralen Toleranz, die während der TZell-Reifung im Thymus die Differenzierung selbstreaktiver T-Zellen unterbindet. Nahrungstoleranz wird vor allem in der intestinalen Lamina propria und den drainierenden mLK generiert, während die PP hier nur eine untergeordnete Rolle zu spielen scheinen. In der Lamina propria findet sich ein dichtes Netzwerk dendritischer Zellen. Diese Zellen – deren Entdeckung und funktionelle Beschreibung

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kürzlich mit dem Nobelpreis für Medizin gewürdigt wurden – nehmen Antigene auf und wandern dann über die Lymphgefässe in die mLK ein. Dendritische Zellen besitzen eine besonders ausgeprägte Fähigkeit zur Antigenpräsentation, und in der Folge werden in den mLK antigenspezifische T-Zellen aktiviert. Ähnlich wie aktivierte B-Zellen in den PP exprimieren auch diese T-Zellen Retinsäure-abhängig β7-Integrin und den Chemokinrezeptor CCR9 und werden damit in den Darm dirigiert. Ein Teil dieser T-Zellen differenziert allerdings nicht zu klassischen Effektor-TZellen, sondern zu regulatorischen T-Zellen. Diese regulatorischen T-Zellen scheinen eine wichtige Funktion bei der Toleranz gegen Nahrungsantigene zu spielen. Regulatorische T-Zellen können unterschiedliche Typen von Immunreaktionen, einschliesslich der Produktion von Antikörpern, der T-Zell-Proliferation sowie Hypersensitivitätsreaktionen, abschwächen. Wie dies molekular geschieht, ist bis anhin nicht endgültig geklärt. In der Tat scheinen dazu verschiedene zellkontaktabhängige und -unabhängige Prozesse sowie unterschiedliche Typen regulatorischer T-Zellen beizutragen. In experimentellen Mausmodellen zeichnet sich jedoch ab, dass regulatorische T-Zellen, die den Transkriptionsfaktor Foxp3 (Forkhead Box Protein P3) exprimieren, eine herausragende Bedeutung haben. Foxp3-exprimierende T-Zellen werden einerseits während der T-Zell-Reifung im Thymus gebildet, können aber auch aus naiven CD4-positiven T-Zellen ausserhalb des Thymus entstehen. Dieser als Konversion bezeichnete Prozess läuft in den mLK besonders effektiv ab. Ursächlich scheinen hierfür die besondere Kombination von Zyktokinen und der bereits erwähnten Retinsäure im intestinalen Immunsystem verantwortlich zu sein, die das System gleichsam für die präferenzielle Induktion regulatorischer T-Zellen und damit für die Ausbildung von Toleranz vorprägen. Die Differenzierung regulatorischer T-Zellen ist jedoch in den mLK nicht abgeschlossen, sondern wird fortgesetzt, nachdem die Zellen in die Lamina propria eingewandert sind. In der Lamina propria des Darms scheint eine

besondere Population von Makrophagen werden müssen. Es gilt als eine der Kern-

weitere Zytokine zu produzieren, die eine fragen der mukosalen Immunologie, wie

Expansion regulatorischer T-Zellen för- es dem Immunsystem gelingt, pathogene

dern (Pabst and Mowat, 2011). Ob eine Mikroorganismen wie Salmonellen, Yersi-

solche mehrstufige Expansion regulatori- nien oder Shigellen von kommensalen

scher T-Zellen, erst in den mLK und nach- Darmbakterien zu unterscheiden. Immun-

folgend in der Lamina propria, auch im zellen verfügen über Mustererkennungs-

Menschen stattfindet, ist noch unklar. rezeptoren, die konservierte Strukturen

Regulatorische T-Zellen spielen jedoch von pathogenen Mikroorganismen erken-

auch im Menschen eine herausragende nen. Das bekannteste Beispiel stellt der

Rolle in der Regulation von Immunreak- Toll-like-Rezeptor-4 dar, der LPS (Lipopo-

lysaccharid), einen Bestand-

«Immunglobulin A begrenzt die »Vermehrung enteropathogener
Keime.

teil der Zellwand gramnegativer Bakterien, erkennt. Eine Aktivierung des Toll-likeRezeptor-4 im Blut, in den peripheren Lymphknoten oder

der Milz ist ein Zeichen für ei-

tionen, so führt ein Verlust des Transkrip- ne systemische bakterielle Infektion (Sep-

tionsfaktors Foxp3 zu schwersten Immun- sis), die mit einer starken Immunreaktion

pathologien. Ebenso finden sich im einhergeht. Im Darm greift dieser Mecha-

Menschen sowohl dendritische Zellen als nismus jedoch möglicherweise zu kurz.

auch Makrophagen, die funktionell den Lipopolysaccharid, aber auch andere be-

Zellen in der Maus ähneln und ebenso kannte Liganden der Musterekennungs-

stark durch Retinsäure geprägt sind (Pers- rezeptoren, finden sich gleichermassen in

son et al. 2010). Es ist daher denkbar, dass enteropathogenen wie kommensalen

auch im Menschen regulatorische Bakterien. Wie kann also das intestinale

T-Zellen eine zentrale Komponente der Immunsystem pathogene und kommen-

Nahrungstoleranz darstellen.

sale Bakterien unterscheiden? Eine Teil-

Störung der Homöostase

antwort könnte in einer herabgesetzten Reaktivität der Darmepithelzellen und der

Die Induktion von IgA gegen kommensale Immunzellen des Darms auf entsprechen-

Darmbakterien sowie der Transport von de Liganden liegen. Des Weiteren sind

Nahrungsantigenen durch dendritische subtile Unterschiede in der stimulatori-

« Regulatorische T-Zellen schei»nen eine zentrale Komponente der
Nahrungstoleranz zu sein.

schen Aktivität verschiedener Bakterien bekannt. Wir können daher davon ausgehen, dass auch diese qualitativen Unterschiede in der immun-

stimulatorischen Aktivität zur

Unterscheidung kommensa-

Zellen und die nachfolgenden Prozesse ler und pathogener Bakterien beitragen.

der T-Zell-Aktivierung laufen dauerhaft Es zeichnet sich jedoch auch eine weitere,

ab. Das intestinale Immunsystem befindet fast trivial erscheinende Antwort auf diese

sich damit in einem Gleichgewicht zwi- Frage ab: Das Immunsystem kann – zu-

schen Toleranz und protektiver Immuni- mindest anfänglich – keine vollständige

tät, das auf einer konstanten Proben- Unterscheidung zwischen Pathogenen

nahme des Darminhalts und einer und Kommensalen treffen. Anders als

balancierten Immunantwort beruht. Eine kommensale Darmbakterien verfügen

Störung dieses Gleichgewichts kann zu Pathogene jedoch über spezifische Viru-

den bereits erwähnten fehlgeleiteten Im- lenzfaktoren, die es ihnen in besonderer

munreaktionen gegen Nahrungsbestand- Weise erlauben, mit Wirtszellen zu inter-

teile führen, aber auch notwendig wer- agieren. Beispiel hierfür ist die Fähigkeit

den, wenn pathogene Keime bekämpft einiger pathogener Keime, sich an Epi-

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thelzellen anzuheften, Zielzellen direkt zu infizieren oder spezifische Funktionen der Immunabwehr zu umgehen. Eine weitere in diesem Zusammenhang wichtige Funktion erfüllt die dem Darmepithel überlagerte Mukusschicht. Diese Schicht ist vergleichsweise dünn über den PP, sodass hier eine aktive Interaktion mit Darmbakterien stattfinden kann. An den übrigen Stellen ist das Villusepithel jedoch mit einer dicken Mukusschicht überlagert, sodass die Oberfläche der Darmepithelzellen, trotz der dichten bakteriellen Besiedlung im Darmlumen, weitgehend steril ist. Hinzu kommen antibakterielle Peptide, die in den Darmkrypten durch Paneth-Zellen produziert und ins Darmlumen sezerniert werden und die bakterielle Exposition der Epithelzellen weiter herabsetzen. Für die Unterscheidung zwischen pathogenen und kommensalen Keimen ist also vermutlich weniger wichtig, wie die Unterschiede wahrgenommen werden, sondern vielmehr, ob es zu einer intensiven Interaktion mit den Körperzellen kommt und wo diese stattfindet. Abschliessend lässt sich daher feststellen,

dass die Unterscheidung zwischen kommensalen und pathogenen Bakterien weniger über eine differenzielle Stimulation von Erkennungsrezeptoren zustande kommt als vor allem durch ihre unterschiedlichen Wechselwirkungen mit Darmepithelzellen und Komponenten des angeborenen Immunsystems.
Zusammenfassung
Aufbau und Funktion des intestinalen Immunsystems sind geprägt durch die dauerhafte Antigenexposition der Darmschleimhaut. Das intestinale Immunsystem nimmt diese Antigene aktiv wahr und reagiert mit einer kontrollierten Immunantwort, die ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Toleranz und Immunität ermöglicht. Wichtige Aspekte stellen hierbei die Produktion von Immunglobulin A und regulatorischen T-Zellen dar. Pathogene und kommensale Darmbakterien werden zunächst ähnlich wahrgenommen. Pathogene Mikroorganismen verfügen jedoch über Virulenzfaktoren, die eine stärkere Interaktion mit dem Wirt ermöglichen, wodurch in der Folge eine

Verschiebung von Toleranz zu Immunität erfolgt. Wird eine protektive Immunantwort gegen kommensale Bakterien oder harmlose Nahrungsbestandteile ausgelöst, kann es zu Immunpathologien kommen.
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. rer. nat. Oliver Pabst Institute of Immunology Hannover Medical School Carl-Neuberg Strasse 1, D-30625 Hannover Tel. +49-511-5329739, Fax +49-511-5329722 E-Mail: Pabst.Oliver@MH-Hannover.de
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