Gastroenterologie und Ernährung
Zöliakie: Die Rolle der Ernährung

Die Zöliakie (im Englischen Celiac disease, CD) wurde erstmals vom Arzt Aretaeus im antiken Griechenland 100 Jahre vor Christi Geburt als Malabsorptionssyndrom des Erwachsenen beschrieben. Die erste komplette Beschreibung der Zöliakie erfolgte am Ende des 19. Jahrhunderts durch Samuel Gees in einer klassischen Monografie. Die Zöliakie wird zu den Autoimmunerkrankungen gerechnet. Charakteristisch für diese Erkrankung sind der Verlust der Darmzotten und eine Hyperplasie der Krypten im Dünndarm. Diese Schäden treten nur auf, wenn die Dünndarmschleimhaut gegenüber Weizengluten und ähnlichen Getreideproteinen, insbesondere aus Roggen und Gerste, exponiert ist. Es wird angenommen, dass die Zöliakie das Resultat einer inadäquaten, T-Zell-vermittelten Immunantwort gegen diese aufgenommenen Proteine ist. Im Vordergrund der Symptomatik stehen Bauchschmerzen, Diarrhö, Blähungen, Müdigkeit, Leistungsschwäche, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust und Anämie. Die einzige, lebenslang notwendige Therapie für diese Erkran-

kung besteht in der Vermeidung des
Gliadins und der ähnlichen Proteine
vieler Getreidesorten.
Isabelle Frey, Gerhard Rogler
Epidemiologie
Die manchmal gering ausgeprägte Symptomatik und die grosse Variabilität der klinischen Symptome haben zum Missverständnis beigetragen, dass es sich bei der Zöliakie um eine seltene Erkrankung handle. In den letzten Jahren hat sich durch die neuen serologischen Marker die Diagnostik verbessert. Sie wird nun als eine der häufigsten Krankheiten mit genetischer Prädisposition in Europa und Nordamerika angesehen.
Neuere Untersuchungen gehen von einer Prävalenz der Zöliakie in den genannten Regionen von bis zu 1 Prozent aus (1–6). Häufig wird postuliert, dass diese Angaben möglicherweise noch eine Unterschätzung der Prävalenz darstellen. Allerdings liefern neuere Arbeiten Hinweise, dass gelegentlich auch eine Überschätzung der Häufigkeit auftritt (7). So liegt die Prävalenz in Finnland bei etwa 0,45 Prozent, während sie in Voruntersuchungen auf 1 Prozent geschätzt wurde. In der Schweiz wird von einer Prävalenz von 0,25 bis 0,5 Prozent der Bevölkerung ausgegangen (8, 9). Bei Verwandten ersten Grades eines Patienten mit Zöliakie ist ein deutlich erhöhtes Risiko der Erkrankung vorhanden. Es steigt bis zu 1:10. Dies sollte bei der Diagnostik berücksichtigt werden.
Eine erhöhte Prävalenz tritt bei Kindern mit Dermatitis herpetiformis, Typ-1-Diabetes, Down-Syndrom, Turner-Syndrom oder erstgradigen Verwandten von Patienten mit Zöliakie auf (10). Diese Erkrankungen erhöhen die Vortestwahrscheinlichkeit jeglicher Diagnostik für Zöliakie beträchtlich.
Pathogenese
In den vergangenen Jahren wurden wichtige Einsichten zur Pathophysio-

logie der Zöliakie gewonnen (10–12). So konnte gezeigt werden, dass es sich bei der Zöliakie – wie erwähnt – um eine immunvermittelte Enteropathie handelt, die durch eine Übersensitivität gegenüber Gluten in genetisch suszeptiblen Personen entsteht (10). Genetische Risikofaktoren führen zusammen mit bisher nicht eindeutig definierten Umweltfaktoren zur Krankheitsmanifestation. Die Zöliakie ist eine HLA-assoziierte Erkrankung, bei der nahezu ausschliesslich die HLAHaplotypen HLA-DQ2 und HLA-DQ8 gefunden werden (13). Umgekehrt haben allerdings nur wenige Prozent der Menschen mit HLA-DQ2-Haplotyp eine Zöliakie. Die Übereinstimmung bei monozygoten Zwillingen (ungefähr 75%) ist höher als bei HLA-identischen Geschwistern (30–40%), sodass neben HLA-Faktoren weitere Gene eine Rolle spielen müssen.
Gliadin, das wichtigste Weizenprotein, regt die Produktion von Zytokinen an, wenn es T-Zellen über HLADQ2- und/oder HLA-DQ8-Molekülen präsentiert wird. Diese Zytokine verursachen Gewebeschäden in der Dünndarmmukosa und aktivieren Plasmazellen, die Antikörper gegen Gliadin, Gewebs-Transglutaminase (TTG) und Endomysium produzieren. Gluten ist die prädominante Proteinfraktion des Weizens und kann in die alkohollöslichen Prolamine (Gliadine) und die alkoholunlöslichen Glutenine fraktioniert werden. Beide können zu einer Schädigung der Mukosa beitragen. Die entsprechenden Prolamine der Gerste beziehungsweise des Roggens heissen Hordein beziehungsweise Secalin. Vielfach wird Gluten als Oberbegriff für alle genannten Proteine verwandt.
Diagnostik
Einen wesentlichen Fortschritt für die Diagnostik der Zöliakie hat die Möglichkeit des Nachweises von Serumantikörpern gegen Gewebstransglutaminase, Endomysium und Gliadin erbracht. Dies hat sich inzwischen auch in den entsprechenden Leitlinien zur Diagnostik der Zöliakie niedergeschlagen. Die offiziellen Leitlinien der Nordamerikanischen Gesell-

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schaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung zur Diagnose und Behandlung von Zöliakie bei Kindern und Erwachsenen wurden zuletzt 2005 in einer aktualisierten Version publiziert (14). Darüber hinaus sind 2006 aktualisierte Richtlinien für den Erwachsenen erschienen (15).
In diesen Richtlinien wird der Nachweis von IgA-Antikörpern gegen humane Tissue-Transglutaminase als initialer Screeningtest für Zöliakie empfohlen. Zwar liegen Vergleichsstudien vor, die zeigen, dass der Nachweis von Endomysium-Antikörpern genauso spezifisch und sensitiv sein kann wie der für Transglutaminase-Antikörper; diese Ergebnisse sind jedoch abhängig von lokalen Faktoren wie dem verwendeten Test und der Routine mit diesem Test, da dadurch häufiger Fehler bei der Interpretation auftreten (16). Antigliadin-Antikörper weisen eine deutlich geringere Spezifität und Sensitivität auf und werden deshalb nicht mehr länger empfohlen (14). Sie bringen weder zusätzlichen Nutzen noch zusätzliche diagnostische Sicherheit, auch in der Kombination mit den anderen serologischen Parametern.
Wichtig ist dabei zu beachten, dass keine IgA-Defizienz vorliegen darf, die ebenfalls zu einer Zöliakie prädestiniert (14). Bei Vorliegen einer IgA-Defizienz werden natürlich keine IgA-Antikörper gegen Transglutaminase und Endomysium nachweisbar sein, das heisst, die Antikörpertests sind bei IgADefizienz nicht aussagekräftig. Aus epidemiologischen Studien geht hervor, dass etwa 2 Prozent der Kinder mit Zöliakie gleichzeitig eine IgA-Defizienz aufweisen, was unterstreicht, dass dieser Punkt zu berücksichtigen ist (14). In solchen Fällen sollte für das Screening der IgG-Transglutaminase-Antikörper-Titer bestimmt werden; sehr hilfreich für die Diagnostik ist hier zudem der histologische Nachweis typischer Veränderungen.
Nach wie vor wird in den Diagnostikempfehlungen in allen Fällen die Bestätigung des positiven Antikörpertests durch eine Biopsieentnahme empfohlen (14). Da die histologischen Veränderungen manchmal fleckförmig sein können, werden mehrere Biopsien empfohlen (14).
Im «British Medical Journal» wurde kürzlich ein «Clinical Decision Tool» publiziert, das einerseits die serologischen Untersuchungen und andererseits klinische Daten einschliesst (17). Die Autoren definieren «Low-Risk-»

und «High-Risk-Symptome». Die Sensitivität und Spezifität sowie der positive predictive value und der negative predictive value für die Serologie allein lagen in dieser Untersuchung bei 90,9 Prozent, 90,9 Prozent, 28,6 Prozent und 99,6 Prozent (17). Mit Hilfe des Clinial Decision Tool wurden für die Sensitivität 100 Prozent, für die Spezifität 60,8 Prozent, für den positive predictive value 9,3 Prozent und für den negative predictive value 100 Prozent erzielt (17). Ganz offensichtlich besteht ein Problem bei der Spezifität und dem positive predictive value des Vorgehens. Serologie und klinische Zeichen dienten hier dazu, unnötige Gastroskopien bei Patienten zu vermeiden, bei denen eine Zöliakie unwahrscheinlich ist. Andererseits zeigen diese Werte jedoch, dass bei einem positiven serologischen Test und dem gleichzeitigen Vorliegen von Symptomen letztlich dennoch keine ausreichende diagnostische Sicherheit erreicht werden kann.
Behandlung der Zöliakie:
glutenfreie Diät
Die einzig wirksame Behandlung der Zöliakie besteht in einer lebenslangen strikt glutenfreien Ernährung. Gluten ist wie erwähnt der Oberbegriff für die Speicherproteine von Weizen, Roggen und Gerste und von verwandten Getreiden wie Dinkel/Grünkern, Kamut, Emmer und Einkorn. Gluten kann auch in den Verarbeitungsprodukten dieser Getreidesorten wie Stärke oder Malz enthalten sein, sodass in industriell verarbeiteten Lebensmitteln oder in der «Ausser-Haus-Verpflegung» die Vermeidung von Gluten sehr schwierig ist.
Die Einhaltung der glutenfreien Diät ist für den neu diagnostizierten Patienten daher nicht einfach, sodass er zur Ernährungsberatung vermittelt werden und ihm die Teilnahme an einer Selbsthilfegruppe (siehe Kasten zu Schweizer Zöliakie-Patientenorganisationen) dringend empfohlen werden sollte.
Diätetische, als «glutenfrei» deklarierte Lebensmittel auf Basis natürlicherweise glutenfreier Zutaten sollen gemäss Codex alimentarius maximal 20 ppm Gluten (= 20 mg Gluten pro kg Nahrungsmittel Trockengewicht) enthalten, während glutenfreie Lebensmittel auf Basis von Weizenstärke bis zu 200 ppm Gluten enthalten dürfen. Allerdings wird derzeit ein niedrigerer

Grenzwert für glutenfreie Lebensmittel auf Stärkebasis diskutiert. Während eine glutenfreie Diät mit Lebensmitteln auf Basis von Weizenstärke in Europa üblich ist, wird in den USA eine Diät auf Basis natürlicherweise glutenfreier Lebensmittel empfohlen. Daraus wird ersichtlich, dass auch eine sogenannt «glutenfreie» Ernährung selten vollständig frei von Gluten ist. Bis zu welchem Grenzwert Gluten in einer Diät toleriert werden kann, ist umstritten. Diskutiert werden Werte zwischen < 10 mg und < 50 mg Gluten pro Tag (18–20). Beim Konsum glutenfreier Lebensmittel auf Stärkebasis werden derzeit etwa bis zu 30 mg Gluten/Tag verzehrt (21). Ist Hafer in einer gluten- freien Diät akzeptabel? Es ist nach wie vor umstritten, inwieweit Hafer Bestandteil einer glutenfreien Diät sein kann. Ursprünglich ging man davon aus, dass das Speicherprotein des Hafers, Avenin, gleichermassen immunstimulierend und damit mukosaschädigend ist wie die Prolamine aus Weizen, Roggen und Gerste. Ausgehend von der Feststellung, dass sich die Avenin-Aminosäuresequenz trotz einer gewissen Homologie von den Prolaminen des Weizens, Roggens und der Gerste deutlich unterscheidet und der Prolamingehalt im Hafer deutlich niedriger ist (5–15% des Proteinanteils im Vergleich zu 50% des Proteinanteils bei Weizen), wurden Studien zur Frage durchgeführt, inwieweit Hafer von Zöliakiepatienten toleriert wird. Eine Reihe von Untersuchungen, bei denen die Patienten über mehrere Jahre eine glutenfreie Diät mit Haferprodukten verzehrten, zeigte, dass Hafer von den meisten Patienten gut vertragen wurde und nur vereinzelt zu einer Verschlechterung der Mukosahistologie und/oder der gastrointestinalen Symptome, also zu einer Immunreaktion, führte (22–25). Um die wenigen Patienten, die sensitiv auf Hafer reagieren, ermitteln zu können, wurde vorgeschlagen, dass Hafer bei neu diagnostizierten Zöliakiepatienten erst nach erfolgreicher Umstellung auf eine glutenfreie Diät eingeführt werden sollte (22). Neuere In-vitro-Studien zeigen, dass Avenine verschiedener Hafersorten unterschiedliche Immunogenität aufweisen (26). Inwieweit die Ergebnisse dieser Invitro-Studien für die Toleranz gegenüber Hafer bei Zöliakiepatienten rele- Nr. 2 • 2008 5 Gastroenterologie und Ernährung vant sind, ist derzeit offen. Darüber hinaus wurden immer wieder Bedenken geäussert, dass Anbau, Verarbeitung und Vertrieb von Hafer und anderen Getreiden oft in enger räumlicher Nähe stattfinden, sodass es leicht zu Verunreinigung des Hafers und dadurch zu einer höheren Glutenbelastung kommen kann. Im deutschsprachigen Raum wird derzeit von Hafer im Rahmen einer glutenfreien Diät abgeraten, während in Skandinavien und den USA Hafer als Bestandteil einer solchen Diät als sicher angesehen wird. Eine glutenfreie Diät mit Hafer wird von Patienten als positiv, da abwechslungsreicher, bewertet (27), ist reicher an Nahrungsfasern und kann zu einer besseren Versorgung mit Eisen, Zink und Thiamin beitragen (28). Mangelerscheinungen bei Zöliakiepatienten Bei Diagnose einer Zöliakie (vor Aufnahme einer glutenfreien Diät) ist aufgrund von Malabsorption eine höhere Prävalenz von Eisenmangel, Eisenmangel-Anämie, Folsäuremangel, Mangel an fettlöslichen Vitaminen sowie an Vitamin B12, Kalzium, Magnesium und Kalium zu beobachten, sodass alle Patienten bei Diagnosestellung hinsichtlich eines potenziellen Mangels an Spurenelementen und Vitaminen untersucht werden sollten. Gegebenenfalls muss eine Substitution durchgeführt werden (29–34). Die Prävalenz einer erniedrigten Knochendichte oder Osteoporose ist in dieser Population ebenfalls deutlich erhöht (35). Bei Aufnahme einer glutenfreien Diät normalisiert sich die Mukosa im Allgemeinen innerhalb von zwölf Monaten, sodass sich auf Malabsorption beruhende Nährstoffmängel spontan ausgleichen (31, 36). In manchen Fällen kann eine glutenfreie Diät aber auch zu einer unausgewogenen Ernährung führen (insbesondere wenn keine sinnvolle Ernährungsberatung stattgefunden hat), sodass auch während einer glutenfreien Diät auf Mangelerscheinungen geachtet und bei Kindern Wachstum und Entwicklung genau beobachtet werden sollten (37–39). Die Prävalenz einer erniedrigten Knochendichte oder Osteoporose ist zwar bei Zöliakiepatienten, die eine Diät konsequent einhalten, niedriger als bei unbehandelten Patienten, liegt aber dennoch höher als in der gesunden Vergleichsbevölkerung (40). Ist eine lebenslange Einhal- tung der glutenfreien Diät erforderlich? In Einzelfällen, insbesondere wenn die Zöliakie früh im Kindesalter diagnostiziert und im Anschluss eine strikt glutenfreie Diät eingehalten wird, kann sich im Verlauf mehrerer Jahre eine Glutentoleranz entwickeln, die als latente Zöliakie (keine Symptome, keine Veränderung der Mukosa bei normaler Ernährung) bezeichnet wird (41). Allerdings kann es bei diesen Patienten auch nach Jahren mit normaler Ernährung wieder zu einem Auftreten der Zöliakie kommen. Da die Einhaltung einer strikt glutenfreien Diät für die Patienten eine bedeutende Einschränkung bedeutet und mit höheren Kosten für glutenfreie Lebensmittel verbunden ist, liegt die Compliance oder Adherence selbst bei Patienten mit symptomatischer Zöliakie nur bei etwa 50 bis 70 Prozent (42, 43). Weitaus schwieriger ist die Einhaltung einer strikt glutenfreien Ernährung zu erreichen bei Patienten mit silenter Zöliakie, die zwar durch die Abwesenheit von Symptomen, aber eine geschädigte Mukosa gekennzeichnet ist (42, 44). Es wird daher kontrovers diskutiert, inwieweit die Forderung nach einer strikt glutenfreien Diät in dieser Patientengruppe sinnvoll ist (34). Die Nicht-Einhaltung einer solchen Ernährung geht allerdings mit einem erhöhten Osteopenie-/Osteoporoserisiko sowie einem erhöhten Malabsorptionsrisiko und möglichen nachfolgenden Mangelerscheinungen einher (45). Inwieweit kann eine Diät bei Kindern mit genetischer Prä- disposition eine Zöliakie ver- hindern? Bei Kindern, insbesondere bei Kindern mit genetischer Prädisposition (HLA-DQ8- oder HLA-DQ2-Genotyp, s.o.), stellt sich die Frage, inwieweit einer Zöliakie vorgebeugt werden kann. Untersucht wurde unter anderem, ob Stillen einen protektiven Effekt hat und zu welchem Zeitpunkt glutenhaltige Beikost eingeführt werden sollte. Interessante Daten gibt es dazu aus Schweden. Dort stieg die Zahl der Zöliakie-Fälle nach 1982 deutlich an, nachdem in diesem Jahr die Empfehlungen dahingehend geändert worden waren, dass glu- tenhaltige Beikost erst nach dem 6. Monat eingeführt werden sollte (46). 1996 wurden die Empfehlungen daraufhin erneut geändert. Es wurde nun empfohlen, glutenhaltige Beikost bereits ab dem 4. Monat einzuführen und diese langsam, in kleinen Portionen zu verabreichen, während das Kind noch gestillt wird. In der Folge ging die Zöliakieprävalenz interessanterweise wieder zurück. Weitere Studien konnten bestätigen, dass eine Einführung glutenhaltiger Beikost zwischen dem 4. und 6. Monat mit dem geringsten Risiko verbunden ist, eine Zöliakie zu entwickeln (47), und dass glutenhaltige Beikost in kleinen Portionen während der Stillzeit eingeführt werden sollte (48, 49). Zusammenfassung Trotz grosser Fortschritte im Ver- ständnis der Pathophysiologie der Zöliakie und trotz besserer Diagno- stikmöglichkeiten bleibt die Basis der Therapie nach wie vor die glutenfreie Diät. Für offene Fragen hinsichtlich dieser Diät konnten in den letzten Jah- ren wichtige Antworten gefunden wer- den. Nur etwa jede 20. Erkrankung bleibt therapierefraktär. Diese Einzel- fälle sollten von Spezialisten betreut werden. ■ Korrespondenzadresse: Professor Gerhard Rogler Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Departement für Innere Medizin Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich Literatur: 1. Jones RB, Robins GG, Howdle PD. Advances in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol 2006; 22: 117–123. 2. Leffler DA, Kelly CP. Update on the evaluation and diagnosis of celiac disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 191–196. 3. Rostom A, Murray JA, Kagnoff MF. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology 2006; 131: 1981–2002. 4. Westerberg DP, Gill JM, Dave B, DiPrinzio MJ, Quisel A, Foy A. 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