Fortbildung

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Positive kardiovaskuläre Outcome-Studien
Diabetesmedikamente mit Kardioschutz für Typ-2-Patienten

Einige Antidiabetika können offenbar auch das kardiovaskuläre Risiko von Zu-

Helga Brettschneider

kardiovaskulären und der Gesamtmortalität (Abbildung 1). Die 2015 und 2016 vorgestellten Er-

ckerkranken senken. Dafür sprechen

gebnisse waren so klar, dass die Europäische

Outcome-Studien der letzten Monate. Für die Patienten ist das wichtig, denn Diabetes

Kommission am 19. Januar 2017 eine Neufassung der Zulassung von Jardiance® genehmigte: In Erweite-

kostet sie ihr Teuerstes – sehr viele Lebensjahre.

rung der bisherigen Zulassung zur Blutzuckersenkung wäre

Bei einem 55-jährigen Mann zum Beispiel im Mittel

das Präparat jetzt auch zur Risikoreduktion der kardiovasku-

etwa 7 Jahre. Kommt dann noch ein Herzinfarkt

lären Mortalität im Rahmen der Typ-2-Behandlung einsetzbar.

dazu, sind es schon über 12 Jahre. Bei zuckerkranken

In der Schweiz befindet sich die Erweiterung für das Produkt

Frauen gleichen Alters addieren sich die Lebenszeit-

im Zulassungsverfahren.

kosten mit einem Herzinfarkt sogar auf 16 bis 17

An der Studie nahmen in 42 Ländern 7020 Typ-2-Diabetiker

Jahre (1).

mit kardiovaskulärer Erkrankung teil. Ihre HbA1c-Werte lagen

zwischen 7,0 und 10,0 Prozent. Sie erhielten als Add-on-Gabe

Das hohe kardiovaskuläre Risiko von Diabetikern zu verrin-

zur Standardtherapie aus Antidiabetika und kardiovaskulären

gern, erscheint also sinnvoll. Diabetes-Typ-2-Patienten etwa

Präparaten täglich einmal das orale Antidiabetikum Empagli-

erkranken zwei- bis viermal häufiger kardiovaskulär als Men-

flozin (10 mg oder 25 mg) oder ein Plazebo. Empagliflozin ist

schen ohne Diabetes. Herzinfarkte, Schlaganfälle und Herz-

ein SGLT2-Rezeptoragonist. Es verringert die Rückresorption

insuffizienz treten bei ihnen häufiger auf und sind auch noch

von Glukose aus dem Primärharn in den Blutkreislauf und stei-

mit einer schlechteren Prognose verknüpft. Besonders hoch

gert so die Ausscheidung von Glukose mit dem Urin. Letzteres

ist das Ereignisrisiko für kardiovaskulär bereits erkrankte

befördert auch die zugehörigen Kalorien aus dem Körper, was

Typ-2-Patienten (1). Insgesamt sterben rund zwei Drittel der

sich gewichtsfreundlich auswirkt. Ein substanzeigenes Hypo-

Typ-2-Diabetiker über 65 Jahre einen kardiovaskulären Tod.

glykämierisiko besteht nach Firmenangaben nicht.

Antidiabetika mit positiven kardiovaskulären Outcome-Studien Auch zusätzliche kardiovaskuläre Risiken sollten vermieden werden. Ein solches Risiko könnte natürlich auch über Medikamente transportiert werden. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) fordert deshalb von neuen Diabetesmedikamenten seit dem Jahr 2008 nicht nur ihren Nutzen für die Diabeteseinstellung, sondern auch den Beweis der kardiovaskulären Unbedenklichkeit. In diesem Zusammenhang haben in den letzten Monaten drei Antidiabetika hierzu mehr gezeigt, nämlich sogar einen deutlichen kardiovaskulären Nutzen: Liraglutid (Victoza®), Semaglutid und Empagliflozin (Jardiance®).
Die EMPA-REG-OUTCOME®-Studie Die Studie EMPA-REG prüfte den kardiovaskulären Einfluss von Empagliflozin (Jardiance®) (2). Sie fand eine signifikante Reduktion des primären kardiovaskulären Endpunktes, der

Kardiovaskuläre Todesfälle nahmen um ein Drittel ab Verglichen wurde der Einfluss der Add-on-Gabe von Empagliflozin und Plazebo auf das Auftreten von kardiovaskulären

Primärer

Kardiovaskuläre Gesamt-

kombinierter

Todesfälle

mortalität

Endpunkt 0

-5

-10

-15 –14% -20

-25

-30 –32%
-35
-40 –38%
Abbildung 1: Risikoreduktion unter Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo, jeweils als Add-on zur Standardtherapie gegeben (EMPAREG-OUTCOME®-Studie)

–8–

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Ereignissen und Sterblichkeit. Primärer kombinierter Endpunkt war die Dauer bis zum ersten nicht tödlichen Herzinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod. Ausgewertet wurden zudem unter anderem die Gesamtmortalität und Daten zur Nephropathieentwicklung. Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren sank mit Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo das Risiko für den primären Endpunkt signifikant um 14 Prozent. Das beruht vor allem auf dem Rückgang kardiovaskulärer Todesfälle um 38 Prozent (p < 0,0001). Herzinfarkt und Schlaganfälle änderten sich nicht signifikant. Die Gesamtmortalität vs. Plazebo ging um ein Drittel zurück (–32%; p < 0,0001), Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz reduzierten sich ebenfalls um ein Drittel (p = 0,0017). Als Begleiteffekt sank das Risiko für neue oder sich verschlechternde Nephropathien signifikant um 39 Prozent. Zudem verlangsamte sich im Vergleich zum Plazeboarm die eGFR-Abnahme nach einer anfänglich leichten Zunahme (2, 3). Die LEADER-Studie Nach der Studie EMPA-REG hat jetzt allerdings das humane GLP1-Analogon Liragutid (Victoza®) mit der LEADER-Studie nachgezogen. Sie schloss in 32 Ländern 9340 Diabetes-Typ2-Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko ein und wies erstmals für einen GLP1-Rezeptoragonisten, also einen darmhormonbasierten Ansatz, in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie einen kardiovaskulären Nutzen bei kardiovaskulär stark gefährdeten Diabetes-Typ-2-Patienten nach: Liraglutid verringerte ihr Risiko signifikant (4). Vor wenigen Monaten wurden die Daten vorgestellt. Die Patienten hatten zusätzlich zur Standardtherapie aus kardiovaskulären Medikamenten, Antidiabetika und Lebensstiländerung einmal pro Tag Liraglutid oder ein Plazebo erhalten. Liraglutid bewirkt eine glukoseabhängige Erhöhung der Insulinsekretion und eine Senkung der Glukagonsekretion der Alphazellen mit entsprechender Verbesserung von Blutzuckerwerten und HbA1c. Zudem sinkt die hepatogene Glukoseausschüttung, die Magenentleerung verlangsamt sich, und das Hungergefühl lässt nach. Das wirkt sich auch auf das Gewicht aus. Liraglutid konnte bis zu einer Höchstdosis von 1,8 mg auftitriert werden. Auch hier: Weniger Patienten, die durch ein kardiovaskuläres Ereignis sterben Die Studie startete im September 2010; die Patienten wurden 3½ bis maximal 5 Jahre beobachtet. Der primäre kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste auch hier das erste Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses – des kardiovaskulären Todes oder des ersten nicht tödlichen Herz- Primärer Nicht tödliche Nicht tödliche kombinierter Herzinfarkte Schlaganfälle Endpunkt 0 -5 -10 -15 -20 -25 –26% –26% -30 -35 -40 –39% Abbildung 2: Risikoreduktion unter Semaglutid im Vergleich zu Plazebo, jeweils als Add-on zur Standardtherapie gegeben (Studie SUSTAIN-6) – 10 – infarktes oder nicht tödlichen Schlaganfalls. Im Vergleich zu Plazebo trat der primäre Endpunkt im Liraglutid-Arm um 13 Prozent seltener ein. Dieser Vorteil war mit p = 0,01 (für Überlegenheit) signifikant (p < 0,001 für Nichtunterlegenheit). Nicht tödliche Herzinfarkte und nicht tödliche Schlaganfälle verzeichneten numerisch eine Abnahme. Die kardiovaskuläre Sterblichkeit ging mit Liraglutid signifikant um 22 Prozent zurück (p < 0,007). Das galt ähnlich für Todesfälle aller Ursachen im Verumarm (–15%, p = 0,02). Daneben wurden nierenbezogene Ereignisse signifikant reduziert (–22%; p = 0,003). Das Auftreten einer neuen, persistierenden Makroalbuminurie ging um 26 Prozent zurück. Gegenüber der Kontrollgruppe nahmen Verumpatienten darüber hinaus in 3 Jahren 2,3 kg mehr ab. Unerwünschte Nebeneffekte trafen mit 62,3 vs. 60,8 Prozent in beiden Gruppen gleich viele Probanden. Im Liraglutid-Arm waren gastrointestinale Ereignisse der häufigste Grund für einen Abbruch der Therapie (4, 5). Der Newcomer: Noch nicht zugelassen, aber kardiovaskulär schon im Spitzenteam Das GLP1-Analogon Semaglutid ist noch gar nicht erhältlich. Es hat aber mit der Studie SUSTAIN-6 schon erfolgreich seine kardiovaskuläre Prüfung absolviert. Der Aufbau der Studie entspricht demjenigen der Studien EMPA-REG und LEADER: Vergleich der Verum- und der Plazebozugabe zu einer auf Diabetes und kardiovaskuläre Probleme bezogenen Standardtherapie. Die Teilnehmer sind wieder Diabetes-Typ-2-Patienten mit hohem kardiovaskulärem Ereignisrisiko (n = 3297), und der primäre Endpunkt ist identisch. Das Ergebnis: nicht tödliche Herzinfarkte –26 Prozent, nicht tödliche Schlaganfälle –39 Prozent (Abbildung 2). Das Risiko für den kombinierten Endpunkt insgesamt sank um 26 Prozent. Auch 2 • 2017 Fortbildung die Gefahr einer Nephropathie oder deren Verschlechterung scheint günstig beeinflusst zu werden. Die wirksame HbA1c-Senkung wurde schon vorher belegt: Im Mittel erreichten die Patienten in 30 Wochen mit 0,5 mg oder 1,0 mg (einmal wöchentlich) eine Verbesserung um 1,4 Prozent beziehungsweise 1,8 Prozent. Im Plazeboarm waren es nur –0,1 Prozent. Parallel notierten die Verumgruppen eine Gewichtsabnahme um 3,7 kg und 6,4 kg (6). Welche Studien stehen noch aus? Ob sich ähnliche kardiovaskuläre Erfolge wie bei den beschriebenen Antidiabetika auch für Canagliflozin, Dapagliflozin, Exenatid und Linagliptin ergeben, muss sich noch zeigen. Erste Ergebnisse werden in diesem Jahr für Canagliflozin erwartet. Moderne und neue Insuline In der Diabetestherapie ist unter anderem zu beachten, dass sowohl Hypoglykämien kardiovaskulär riskant werden können als auch den Blutzuckerspitzen nach dem Essen in dieser Hinsicht Bedeutung zukommt, auch wenn über Letztere teilweise noch diskutiert wird. Fiasp® ist seit Januar als neues Bolusinsulin zugelassen Jedenfalls können mit dem ersten, sehr frühen und steilen körpereigenen Insulinpeak beim Essen selbst die kurz wirksamen Insulinanaloga bis jetzt nur begrenzt mithalten. Jetzt hat die Europäische Kommission am 9. Januar 2017 das neue Mahlzeiteninsulin Fiasp® für erwachsene Diabetespatienten zugelassen. Es soll bis Juni 2017 in den ersten europäischen Ländern eingeführt werden und enthält eine neue Formulierung des kurz wirksamen Analoginsulins Aspart (NovoRapid®). Im Vergleich dazu wirkt es aber noch schneller, kommt also dem physiologischen Tempo der Insulinsekretion gesunder Menschen näher. Es zielt somit besonders auf das schnelle Abfangen postprandialer Glukoseanstiege. Das höhere Wirktempo wurde durch das Hinzufügen von L-Arginin und Niacinamid (Vitamin B3) erreicht. Vitamin B3 etwa sorgt dafür, dass die Insulinhexamere nach der subkutanen Injektion schneller in Monomere zerfallen und so beschleunigt absorbiert werden können. Der Effekt der neuen und der alten Aspartformulierung wurde in Studien mit 1832 Diabetes-Typ-1- und -Typ-2-Patienten verglichen. Sie injizierten ihr Insulin jeweils zur Mahlzeit oder 20 Minuten nach deren Beginn. Das Ergebnis: Im Vergleich zur alten Aspartformulierung fiel die HbA1c-Senkung nach 26 Wochen mit dem neuen Insulin zu den Mahlzeiten bei Diabetes-Typ-1-Patienten signifikant stärker aus. Auch Patienten mit schweren Zahl schwerer nächtlicher Unterzuckerungen 0 Unterzuckerungen -10 -20 -30 –27% -40 -50 –54% -60 Abbildung 3: Schwere Unterzuckerungen und nächtliche schwere Unterzuckerungen unter Insulin Degludec: Reduktion im Vergleich zu Plazebo (jeweils Add-on-Gabe zur Standardtherapie) – 11 – stiegen die Blutzuckerwerte 2 Stunden postprandial weniger an. Bei einer Gabe 20 Minuten nach Essensbeginn war die HbA1c-Verbesserung immer noch so gut wie mit der konventionellen Aspartvariante zu den Mahlzeiten (7). Bei Diabetes-Typ-2-Patienten führte die Gabe zu den Mahlzeiten mit beiden Insulinen zu vergleichbaren HbA1c-Abnahmen. Die postprandialen Ein-Stunden-Werte aber fielen mit dem neuen Bolusinsulin signifikant besser aus (8). Insulin Degludec: Kardiovaskuläre Sicherheit und weniger schwere Hypoglykämien Auch bei Insulinen wird die kardiovaskuläre Sicherheit geprüft, die des Analoginsulins Degludec (Tresiba®) zum Beispiel im Vergleich mit Insulin Glargin U100 in der DEVOTEStudie. Insulin Degludec hat eine flache, stabile blutzuckersenkende Wirkung, die über 42 Stunden im therapeutischen Dosierungsbereich liegt. In der Studie erhielten 7637 kardiovaskulär hochgefährdete Typ-2-Diabetiker als Add-on zur Standardtherapie je eines der beiden Insuline. Ende November letzten Jahres war klar: Die Zeit bis zum ersten schweren kardiovaskulären Ereignis unterschied sich nicht. Auch die mittlere Verbesserung des HbA1c-Wertes war vergleichbar. Mit Insulin Degludec erlitten aber 27 Prozent weniger Patienten eine schwere Unterzuckerung. Vor allem nächtliche schwere Ereignisse nahmen signifikant um 54 Prozent ab (Abbildung 3). Fixkombination aus Basalinsulin und GLP1-Analogon IDegLira (Xultophy®) ist die erste einmal täglich applizierbare Fixkombination aus lang wirksamem Basalinsulin und GLP1Analogon. Sie steht in der Schweiz seit 2014 zur Verfügung und enthält das basale Insulin Degludec plus Liraglutid. Fortbildung 2 • 2017 Merksätze  Es gibt offenbar Antidiabetika, die nicht nur erhöhte Blutzuckerspiegel, sondern auch das kardiovaskuläre Risiko von Diabetes-Typ-2-Patienten verringern können. Das zeigen Outcome-Studien der letzten Monate mit Liraglutid (Victoza®), Semaglutid und Empagliflozin (Jardiance®).  Die Präparate wurden bei Diabetes-Typ-2-Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko mit Plazebo jeweils als Add-on zu einer Diabetes- und kardiovaskulären Standardtherapie verglichen. Gegenüber Plazebo verzeichneten die bereits im Handel befindlichen Präparate unter anderem eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle sowie der Gesamtmortalität. Für das noch nicht zugelassene Semaglutid wurden im September 2016 eine starke Reduktion nicht tödlicher Herzinfarkte sowie nicht tödlicher Schlaganfälle bekanntgegeben. Bei allen drei Präparaten scheinen auch die Nieren zu profitieren.  Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Patienten ist gross, denn sowohl Diabetes als auch kardiovaskuläre Ereignisse kosten Lebenszeit. Bei einer 55-jährigen Frau zum Beispiel mindert Diabetes die Lebenserwartung um etwa 7 Jahre; Diabetes plus Herzinfarkt summieren sich auf rund 16 Jahre weniger.  Ebenfalls neu: Am 9. Januar 2017 hat die Europäische Kommission das neue Mahlzeiten-Insulin Fiasp® für erwachsene Diabetespatienten zugelassen. Es enthält eine neue Formulierung des kurz wirksamen Analoginsulins Aspart (NovoRapid®) und wirkt noch schneller, was dem physiologischen Tempo der Insulinsekretion gesunder Menschen näherkommt. Während der Tagung der Europäischen Diabetesgesellschaft (EASD) im September 2016 in München wurden dazu unter anderem Daten der Studie DUAL V vorgestellt. Deren Teilnehmer hatten zuvor mit 20 bis 50 E Insulin Glargin U100 keine gute Einstellungsqualität erreicht. Verglichen wurde der Einsatz von IDegLira (max. 50 E Deg und 1,8 mg Lira) mit dem Auftitrieren von Insulin Glargin U100. Das Nüchternblutzuckerziel lag bei 130 mg/dl. Die Chance der IDegLira-Patienten, ihren Zielwert ohne bestätigte Hypoglykämien und Gewichtszunahme zu verwirklichen, erwies sich im Vergleich zum Auftitrieren von Insulin Glargin U100 als deutlich besser. Der Unterschied war mit 41,4 versus 14,3 Prozent hochsignifikant (p < 0,0001) (9). Niedrigeres Unterzuckerungsrisiko mit dem U300-Basalinsulin Insulin Glargin ist seit einiger Zeit nicht nur als U100 (Lantus®), sondern auch dreifach konzentriert als U300 (Toujeo®, 300 E/ml) erhältlich. Das hat Vorteile: So ist das bei der einmal täglichen Injektion subkutan gesetzte Volumen kleiner und weist eine entsprechend reduzierte Oberfläche auf. Aus der kleineren Oberfläche wiederum wird das Insulin langsamer, gleichmässiger und länger freigesetzt. Als Nutzen daraus zeigte sich mit Insulin Glargin U300 bei Diabetes-Typ2-Patienten in verschiedenen Studien ein geringeres Hypoglykämierisiko als mit U100, oft auch in der Nacht (10). Eine Metaanalyse der EDITION-Studien ergab zudem ein günstigeres Hypoglykämieprofil für Insulin Glargin U300 versus U100, dies auch unabhängig vom erreichten HbA1c- Wert (11). x Referenzen: 1. The emerging risk factor collaboration. Association of Cardiometabolic Multimorbidity with Mortality. JAMA 2015, 314: 52–60. 2. Zinman B et al.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015, 373: 2117–2128. 3. Wanner C et al.: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. NEJM 2016, 375: 323–334. 4. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEJM 2016; In Press. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827. 5. 52. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in München, Int. Pressekonferenz von Novo Nordisk, 14. September 2016, und Vortrag Davies M, 15. September 2016. 6. Int. Pressekonferenz von Novo Nordisk, 14. September 2016, und Vortrag Davies M, 15. September 2016; im Rahmen der 52. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in München. 7. Russel-Jones D et al.: Diabetes 2016, 65, Suppl. 1: ADA, Juni 2016, New Orleans, A77. 8. Bowering K et al.: Diabetes 2016, 65, Suppl. 1: ADA, Juni 2016, New Orleans, A63. 9. Lingvay I et al.: 52. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD), 13.9.2016, München, Abstr. 890. 10. Ritzel R et al.: Diabetes Obes Metab 2015; 17: 859–867. 11. Bonadonna R et al.: ADA, Juni 2016, New Orleans, 928-P. Korrigendum Dass das Korrektorat einen Bock schiesst, ist so selten wie ein weisser Rabe. Zuverlässig werden meist die Fehler der Redaktion korrigiert, wofür wir uns an dieser Stelle einmal ganz herzlich bedanken möchten. Im doXquiz 1/2017 bei Frage 9 ist es aber passiert: Der Korrektor ist selbst auf die Fangfrage nach dem Höker hereingefallen und hat – vermutlich den Kamelhöcker im Auge – ein «c» eingefügt. Eine ganze Reihe aufmerksamer Leser hat das bemerkt, ist aber doch auf die richtige Antwort gekommen. Wir entschuldigen uns für diesen Druckfehler. Erklärung: Der Höker (aus dem Plattdeutschen: hoeker) ist ein Kleinhändler mit Verkaufsbude oder Verkaufsstand. Sein Laden ist eine Hökerei. Spezialisierte er sich zum Beispiel auf Gemüse, wurde er auch Grünhöker genannt. Das Verb verhökern im Sinne von seinen Ramsch verkaufen oder etwas unter der Hand verkaufen ist noch einigermassen gebräuchlich. Das Wort stammt vom mittelhochdeutschen hucke (= Rücken). Später wurden die auf dem Rücken getragenen Kiepen Hucken genannt. Da die Händler besonders auf dem Land häufig von Ort zu Ort zogen, trugen sie ihre Waren huckepack. Anmerkung: Immer mehr Leute verkaufen heute dank dem Internet ihren Ramsch entweder privat oder machen ein kleines Gewerbe daraus. Hier könnte der Begriff gut wieder aufleben, so wie sich auch das gute alte Stöbern als Begriff für die Tätigkeit, das Internet ziellos zu durchsuchen, wieder verbreitet hat. – 12 –