Transkript
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Fortbildung
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Teil 1: Hypothyreose
Erkrankungen der Schilddrüse sind häufig in westlichen Industrieländern. In den letzten Jahren hat sich das Verständnis von Funktionsstörungen deutlich verbessert, von diesen neuen Erkenntnissen sind insbesondere die Empfehlungen für ältere Menschen betroffen. In diesem zweiteiligen Beitrag soll der Fokus auf den Stellenwert der subklinischen Schilddrüsenfunktionsstörungen gelegt werden. Teil 1 behandelt die Hypothyreose.
Frauen sind von Schilddrüsenfunktionsstörungen häufiger betroffen als Männer (1, 2). Die korrekte Diagnose einer Schilddrüsenfunktionsstörung und Einleitung einer adäquaten Therapie ist vor allem bei älteren Menschen von besonderer Bedeutung, da schilddrüsenassoziierte Symptome häufig unspezifisch sind und vor allem den Symptomen des normalen Alterns sowie der Peri- und Postmenopause ähneln und sich mit diesen überlappen (3). Ältere haben zudem ein erhöhtes kardiovaskuläres und Osteoporoserisiko, das durch Schilddrüsenfunktionsstörungen verstärkt werden kann. Eine Übertherapie subklinischer Hypothyreosen und Untertherapie subklinischer Hyperthyreosen kann insbesondere bei älteren Menschen erhebliche gesundheitliche Nachteile haben (4).
TSH – was ist normal? Die Messung der TSH-Serumkonzentration ist die wichtigste Laboruntersuchung in der Diagnostik von Funktionsstörungen der Schilddrüse. Mit einer Sensitivität und Spezifität von 99 Prozent schliesst ein normaler TSH-Wert eine relevante Funktionsstörung nahezu aus (5). Mit der Messung der freien peripheren Hormone fT4 und fT3 können manifeste und subklinische (latente)
Prof. Dr. med. Jörg Bojunga
Medizinische Klinik I Schwerpunkt Endokrinologie, Diabetologie, Ernährungsmedizin
Johann Wolfgang Goethe-Universität D-60590 Frankfurt am Main
Über- und Unterfunktionen voneinander unterschieden werden. Anfang der 21. Jahrhunderts gab es Bestrebungen, insbesondere den oberen TSH-Grenzwert von etwa 4 mU/l auf 2,5 zu senken (7, 8). Inzwischen besteht jedoch weitgehender Konsens, dass eine Absenkung des oberen TSH-Grenzwertes nicht sinnvoll ist und der bisherige Referenzbereich angemessen war (9, 6). Zu beachten ist auch, dass es nicht nur intra-, sondern vor allem starke interindividuelle TSH-Schwankungen im Sinne eines individuellen, genetisch determinierten «set-points» gibt (10, 11). Für die Praxis bedeutet dies: • Sowohl Werte am unteren als auch am oberen
Grenzbereich können ohne jedes Krankheitskorrelat sein und müssen mit Vorsicht interpretiert werden. • Da zahlreiche weitere Faktoren den TSH-Wert verändern können, ist eine korrekte Interpretation des TSH-Wertes daher ohnehin nur unter Kenntnis klinischer Parameter wie Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Komorbiditäten und Medikation möglich (12, 9).
TSH und Altern Wie andere Hormone auch zeigt der TSH-Wert typische altersabhängige Veränderungen. Mit dem Alter kommt es zu einem physiologischen Anstieg des TSH-Wertes (1, 13). Zudem wird der Referenzbereich insgesamt grösser (13). Bei älteren Menschen wird das 97,5%-Konfidenzintervall für das TSH mit 7,5 mU/l angegeben (15).
Für die Praxis bedeutet dies:
• Klinisch unspezifische Symptome sollten nicht
vorschnell auf nur geringgradig über dem – in
der Regel nicht altersadaptierten – Referenzbe-
reich liegende TSH-Werte zurückgeführt wer-
den. Das Risiko, dass eine Therapie mit L-Thy-
roxin begonnen wird, ist jedoch gerade für
ältere Menschen deutlich erhöht (16). Folge ist,
dass es zu zahlreichen, mutmasslich mortali-
tätssteigernden Übertherapien mit Schilddrü-
senhormonen bei älteren Menschen kommt (11,
4). Bei etwa der Hälfte der älteren Menschen
hat eine TSH-Suppression eine iatrogene Ursa-
che durch eine LT4-Substitutionstherapie, wo-
Tabelle:
Ursachen passagerer subklinischer Hypothyreosen
Ursachen einer physiologischen oder transienten TSH-Erhöhung • Zirkadiane Schwankungen mit höchsten TSH-Wer-
ten am Morgen • Erholung von einer schweren Erkrankung mit soge-
nannter «non-thyroidal illness» • Nach Absetzen einer Thyroxintherapie bei euthy-
reoten Patienten • Transiente subklinische Hypothyreose nach sub-
akuter «silent» oder postpartum Thyreoiditis
Ursachen einer TSH-Erhöhung ohne Vorliegen einer subklinischen Hypothyreose • Laboranalytische Probleme (Assayvariabilität, ZSH-
Isoformen, heterophile Antikörper) • Ältere Patienten mit geringgradig erhöhten TSH-
Werten • Adipositas • Isolierte hypophysäre Schilddrüsenhormonresis-
tenz • Eingeschränkte Nierenfunktion • Unbehandelte Nebenniereninsuffizienz • TSH-produzierende Hypophysentumoren • TSH-Werte ausserhalb des Referenzbereichs, der
maximal 97,5 Prozent der Gesunden umfasst, ohne Krankheitswert
(nach [12])
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bei Frauen deutlich mehr gefährdet sind als Männer (17). • Besteht eine langjährige Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen, sollte die Indikation nicht zuletzt mit Eintreten der Peri- und Postmenopause oder bei Männern über 60 Jahre erneut überprüft werden. Besteht eine gesicherte Indikation zur Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen – zum Beispiel Zustand nach Thyreoidektomie oder permanente manifeste Hypothyreose –, sollte darüber nachgedacht werden, mit zunehmendem Alter den angestrebten TSH-Zielwert langsam anzuheben, wenn keine anderen Gründe wie ein Schilddrüsenkarzinom dagegensprechen. Für Menschen älter als 70 Jahre empfehlen aktuelle Leitlinien ein Ziel-TSH unter Substitution von 4 bis 6 mU/l (18).
Subklinische Hypothyreose Unter einer subklinischen Hypothyreose versteht man eine Erhöhung der TSH-Konzentration mit normwertigen peripheren Hormonwerten (fT3, fT4), bei der manifesten Hypothyreose sind die peripheren Hormonkonzentrationen erniedrigt. Bei etwa 75 Prozent der Patienten mit subklinischer Hypothyreose liegt nur eine milde Form mit einer TSH-Erhöhung bis maximal 10 mU/l vor (1). Die Definition einer klinisch relevanten subklinischen Hypothyreose ist im Gegensatz zur laborchemischen deutlich schwieriger und häufig kontrovers. Von besonderer Bedeutung ist daher die Abgrenzung permanenter subklinischer Hypothyreosen von passageren Formen (Tabelle). Die Symptome einer subklinischen Hypothyreose sind jedoch weder sensitiv noch spezifisch und zeigen grosse Überlappungen mit Beschwerden von Patienten mit normalen Schilddrüsenwerten. Klinisch unspezifische Symptome, wie Gewichtszunahme, trockene Haut, Obstipation, Stimmungsschwankungen, verminderte Leistungsfähigkeit, Haarausfall und so weiter, sollten daher nicht vorschnell auf nur geringgradig erhöhte TSH-Werte zurückgeführt werden, da sie vielfältige andere Ursachen haben können. Bei Menschen über 65 Jahre konnte in mehreren Studien kein Zusammenhang zwischen einer subklinischen Hypothyreose und kognitiven Defiziten, Angststörungen oder Depressionen nachge-
wiesen werden (19, 20, 2). Zahlreiche Studien haben in der Vergangenheit eine Assoziation von subklinischer Hypothyreose und Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren nachgewiesen. Bei subklinischer Hypothyreose finden sich gehäuft diastolische Relaxationsstörungen, systolische Dysfunktionen, verminderte Gefässrelaxation sowie vermehrte Gefässsteifigkeit (21–23). Auch ist eine Erhöhung des LDL-Cholesterins nachweisbar (24). Die klinische Bedeutung dieser Surrogatparameter wurde in der Vergangenheit jedoch insbesondere für ältere Menschen mutmasslich überschätzt (25). So war das Zehn-Jahres-Risiko für eine koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder kardiovaskuläres Versterben bei Patienten älter als 65 Jahre mit persistierender subklinischer Hypothyreose nicht erhöht (26). Auch in der Gruppe der 70- bis 82-Jährigen mit persistierender subklinischer Hypothyreose zeigte sich in einer Studie kein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (27). Bei durchschnittlich 85-Jährigen mit persistierender subklinischer Hypothyreose war über einen Beobachtungszeitraum von sechs Jahren die Gesamtmortalität im Vergleich zu Euthyreoten nicht erhöht, auch nicht in der Gruppe der TPO-Antikörper-positiven Patienten (13). Vielmehr waren höhere fT4-Werte innerhalb des Referenzbereiches mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Ein Ergebnis, das in weiteren Studien reproduziert wurde (28, 29). Gering erhöhte TSH-Werte scheinen daher eher mit einem längeren als mit einem verkürzten Leben einherzugehen (14, 30).
Wann behandeln? Ein wichtiger Aspekt bei der Indikationsstellung zur Behandlung subklinischer Hypothyreosen ist die Wahrscheinlichkeit einer Progredienz zur manifesten Hypothyreose. Auch diese wurde in der Vergangenheit mutmasslich nicht zuletzt bei älteren Menschen oder positiven Autoantikörpern überschätzt. Eine grosse, über vier Jahre angelegte prospektive Studie bei fast 4000 Patienten, die älter als 65 Jahre waren, zeigte nur eine sehr geringe Gefahr des Fortschreitens einer subklinischen hin zu einer manifesten Hypothyreose (31). Zu beachten ist zudem, dass die Rate einer spontanen Normalisierung des TSH bei zuvor beste-
hender subklinischer Hypothyreose insbesondere bei Frauen hoch ist (32). Auch die exzessive alimentäre Aufnahme von Jod kann statistisch die Wahrscheinlichkeit einer Progredienz einer subklinischen zur manifesten Hypothyreose erhöhen, insbesondere bei Vorliegen von Schilddrüsenautoantikörpern (33). Die Einnahme von Jodid-Tabletten ist daher bei diesen Patienten nicht sinnvoll. Eine normale alimentäre Jodzufuhr ist jedoch unproblematisch (34), und ärztliche Empfehlungen an den Patienten – wie sie gelegentlich zu hören sind –, er dürfe kein Jodsalz verwenden und auch sonst nur jodarme Nahrungsmittel zu sich nehmen, sind unwissenschaftlich und führen in die Irre. In Anbetracht der aktuellen Datenlage ist die Indikation zur Therapie einer subklinischen Hypothyreose mit Thyroxin vor allem bei älteren Menschen primär in der Besserung vermeintlich hypothyreoseassoziierter Symptome zu sehen. Eine Verbesserung klinischer Symptome wie Stimmung, Kognition oder vegetativer Symptome ist durch eine Therapie mit L-Thyroxin jedoch nicht zu erwarten, wenn der TSH-Ausgangswert < 10 mU/l betragen hatte (35, 36). Zu beachten ist zudem immer, dass die Einleitung einer Thyroxintherapie zur Übertherapie und zu Gefahren für den Patienten führen kann. Eine aktuelle Studie zeigte, dass bei 35 Prozent der Patienten, denen L-Thyroxin verschrieben worden war und die einen TSH-Wert zwischen 4 und 10 mU/l hatten, nur eine einzige TSH-Messung mit einem Wert ausserhalb des Referenzbereichs vorlag. Nach 5 Jahren Thyroxintherapie hatten jedoch mehr als 10 Prozent der Behandelten niedrige TSH-Werte (< 0,5 mU/l) und bei fast 6 Prozent waren sie supprimiert (< 0,1 mU/l) (37). Die Indikation zur Thyroxintherapie aufgrund einer subklinischen Hypothyreose sollte also nach gründlicher Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen. Bei der Therapie mit L-Thyroxin sollte Folgendes beachtet werden [38]: • Orales L-Thyroxin ist die Behandlung der Wahl. Es gibt für diese Indikation bisher keine konklusive Evidenz für den Einsatz von Liothyronin (T3) oder Kombinationspräparaten aus L-Thyroxin und Liothyronin. • Bei Patienten mit Herzerkrankungen oder älteren Menschen sollte mit einer geringen Dosis – 12 – Fortbildung 4 • 2016 von L-Thyroxin begonnen werden, zum Beispiel 25 oder 50 µg täglich. • L-Thyroxin sollte auf leeren Magen eingenom- men werden, entweder morgens 1 Stunde vor dem Essen oder vor dem Schlafengehen 2 Stun- den oder mehr nach dem letzten Essen. • Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die eine Interaktion verursachen können (insb. Kalzium und Eisensalze, Protonenpumpenhem- mer etc.), sollte vermieden werden oder die Ein- nahme 4 Stunden oder mehr nach L-Thyroxin- Einnahme erfolgen. • Das Serum-TSH sollte 2 Monate nach Beginn der L-Thyroxin-Therapie beziehungsweise Do- sisanpassungen kontrolliert werden. • Bei Patienten mit leichter subklinischer Hypo- thyreose (Serum-TSH < 10 mU/l), bei denen aufgrund klinischer Symptome eine Therapie mit L-Thyroxin begonnen wurde, sollte das Ansprechen auf die Behandlung nach 3 oder 4 Monaten mit einem Serum-TSH im Referenz- bereich überprüft werden. Falls keine eindeu- tige Verbesserung nachweisbar ist, sollte die L- Thyroxin-Therapie im Allgemeinen gestoppt werden. x Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert. Dieser Artikel erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 3/2016. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autor. Literatur: 1. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC: The Colorado thyroid disease prevalence study. 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