KONGRESSBERICHT

ASCO 2022

Malignes Melanom
Bessere Überlebenszeiten durch Intensivierung und optimierte Reihenfolge der Therapien
Bei der Behandlung des malignen Melanoms konnten mit zielgerichteten Therapien und Checkpoint-Inhibitoren enorme Verbesserungen bei den Überlebensraten erzielt werden. Auf dem ASCO-Kongress 2022 wurden neue Daten zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie vorgestellt. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Melanomstadien liegen aktuelle Auswertungen zur Tripeltherapie sowie zur sequenziellen Therapie vor. Über die wichtigsten Studien berichtete Prof. Dirk Schadendorf aus Essen (D) in einem Online-Highlightvortrag.

Update zur adjuvanten Therapie
Seit wenigen Jahren gibt es zugelassene Therapien für das Stadium III des malignen Melanoms. Dabei handelt es sich um Antikörper aus der Gruppe der Checkpoint-Hemmer sowie um Small Molecules, mit denen eine zielgerichtete Therapie (TT) bei Patienten mit BRAFV600-Mutationen möglich ist. Zur TT präsentierte auf dem ASCO-Kongress Schadendorf als Erstautor eines internationalen Teams aus Wissenschaftlern die 5-Jahres-Daten der Zulassungsstudie COMBI-AD (1). In dieser Studie wurde bei Patienten mit reseziertem Melanom mit nachgewiesener BRAFV600-Mutation eine zielgerichtete adjuvante Therapie mit Dabrafenib (D) plus Trametinib (T) im Vergleich zu Plazebo geprüft. Bezüglich des fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) ergab sich nach 5 Jahren unter Verum ein Vorteil um 11 Prozent (65% vs. 54%) im Vergleich zu Plazebo. In Subgruppenauswertungen profitierten vor allem Patienten mit Substadium IIID und mit hohem T- und N-Stadium, also mit besonders schweren Ausgangsbefunden. Auch die IFN-g-Signatur im Tumor erwies sich als prognostischer Faktor; diese Beobachtung macht deutlich, dass inflammatorische Faktoren nicht nur bei der Checkpoint-Blockade, sondern auch bei der TT eine Rolle für das Ansprechen spielen. Diese Ergebnisse bestätigten den klinischen Nutzen der adjuvanten Therapie mit D plus T bei Melanompatienten und seien vergleichbar mit früheren Ergebnissen zum rezidivfreien Überleben (RFS), betonte Schadendorf. Als weitere Arbeit zu diesem Thema wurde eine multizentrische Studie aus Deutschland präsentiert (2). Die Daten basieren auf einer retrospektiven Analyse aus 13 deutschen Hauttumorzentren, in denen insgesamt 814 Melanompatienten mit Stadium III behandelt wurden. Es wurde der klinische Verlauf in Abhängigkeit von der Behandlung analysiert. 533 Patienten erhielten

eine Immuncheckpoint-Blockade (ICI), 114 eine TT, 167 erhielten gar keine Behandlung (NoTx). Es fiel auf, dass diejenigen ohne Behandlung mit 73,8 Jahren im Median deutlich älter waren als die Patienten der beiden Therapiegruppen (57,4 Jahre für ICI und 55,1 Jahre für TT). Der mediane Beobachtungszeitraum lag bei 24,6 Monaten. Die Dauer lag im Median bei 10,2 Monaten für die ICI und bei 11,7 Monaten für die TT. Vorzeitige Abbrüche wurden bei 51 Prozent der ICIund bei 44 Prozent der TT-Patienten registriert. Die Gründe für Abbrüche waren Nebenwirkungen (18% bei ICI, 29% bei TT), Rezidive (30% bei ICI, 7% bei TT) sowie viel seltener der Wunsch der Patienten (3% bei ICI, 6% bei TT) (Abbildung 1). Insgesamt wurde die Therapie bei 49 Prozent unter ICI und bei 56 Prozent unter TT regulär beendet. Die hier beobachteten Behandlungsdaten deckten sich somit «ziemlich genau» mit den zuvor beobachteten Studiendaten, betonte Schadendorf. Im Beobachtungszeitraum war der Anteil der Patienten, die ein Rezidiv entwickelten, mit 48 Prozent am höchsten in der ICI-Gruppe. Ohne Therapie entwickelten 45 Prozent und in der TT-Gruppe 35 Prozent ein Rezidiv. Ein weiterer wichtiger Unterschied: Während in der ICI-Gruppe die meisten Rezidive unter der Therapie selbst auftraten, kamen in der TTGruppe die meisten Rezidive nach einem Abbruch oder nach Therapieende vor (Abbildung 2). Die Zeit bis zum Rezidiv war deshalb in der ICI-Gruppe mit 6,1 Monaten deutlich kürzer als in der TT-Gruppe mit 17,6 Monaten (2). Unabhängig von der Behandlung zeigten sich die meisten Rezidive als Fernmetastasen. Insgesamt war das Rezidivrisiko unter der PD1-Blockade höher als unter der TT. Diese Daten sollen in der grossen europäischen Datenbank EuMelaReg (European Melanoma Registry) mit Schweizer Beteiligung validiert werden (siehe Kasten auf Seite 14).

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Neoadjuvante Therapie
Zur neoadjuvanten Therapie (Therapie vor operativer Tumorentfernung) wurde im letzten Jahr eine Übersicht zu den Überlebensraten unter verschiedenen Behandlungen veröffentlicht, darunter die Kombination von Ipilimumab (IPI) mit Nivolumab (NIVO) bei Melanompatienten mit Stadium III (3). Es wurde beschrieben, dass in der OpACIN-Studie in der neoadjuvanten Gruppe nach 2 Zyklen IPI (3 mg/kg) plus NIVO (1 mg/kg) ein hohes Ansprechen von 78 Prozent sowie eine 2-Jahres-RFS-Rate von 80 Prozent erzielt werden konnte (3). Eine weitere Studie, die Eingang in diese Übersicht fand, war die OpACINneo-Studie, mit der verschiedene Dosierungsschemata dieser beiden Checkpoint-Hemmer im neoadjuvanten Setting verglichen wurden. Als bestes Schema erwiesen sich ebenfalls 2 Zyklen IPI (1 mg/kg) plus NIVO (3 mg/kg) im Abstand von 3 Wochen: Damit konnte eine Ansprechrate von 77 Prozent mit der geringsten Toxizität (immunbedingte Nebenwirkungen Grad III: 20%) erzielt werden (3). Allerdings fehlten bisher die langfristigen Daten zu dieser Therapie. Auf dem ASCO-Kongress wurden nun die Langzeitdaten der Studien OpACIN (n = 20) und OpACIN-neo (n = 86) vorgestellt (4). Schadendorf wies einschränkend auf die begrenzte Patientenzahl hin. Nach einem medianen Follow-up von 68,6 Monaten waren in der OpAaCIN-Studie die medianen Werte für das RFS und das Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht. In der grösseren OpACIN-neo-Studie waren nach einem medianen Follow-up von 48,8 Monaten RFS und OS ebenfalls noch nicht erreicht. Die 3-Jahres-Daten waren in beiden Studien ähnlich: So lag das RFS nach 3 Jahren in der OpACIN-Studie bei 80,0 Prozent, in der OpACIN-neo-Studie bei 81,9 Prozent; die OS-Raten betrugen 90,0 Prozent in der OpACIN-Studie und 91,9 Prozent in der OpACIN-neo-Studie (4). Die Autoren sehen in ihren Ergebnissen eine Bestätigung der Dauer des Ansprechens auf eine neoadjuvante Checkpoint-Blockade bei Hochrisiko-Melanomen im Stadium III. Zudem haben die Daten aus der OpACIN-neo-Studie gezeigt, dass bei denjenigen, bei denen ein pathologisches Ansprechen erreicht wird, keine weitere adjuvante Therapie notwendig ist, um dieses Ansprechen langfristig zu halten. Eine weitere Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Dabrafenib und Trametinib (D plus T) wurde von einer Arbeitsgruppe aus Sydney vorgestellt (5). Es wurden insgesamt 35 Patienten über 12 Wochen behandelt; auf dem ASCO-Kongress wurden hierzu die 5-Jahres-Daten präsentiert. Die Rate der pathologischen Komplettremissionen (pCR) lag bei 49 Prozent. Nach 5 Jahren lag das RFS bei 40 Prozent. Ernüchternd war dabei, dass diejenigen Patienten, die ursprünglich eine Komplettremission hatten (n = 17), nur etwa zur Hälfte nach 5 Jahren noch rezidivfrei

Gründe für Therapieabbrüche

ICI (n = 533)

Patientenwunsch

3% 6%

TT (n = 114)

Nebenwirkung(en)

18% 29%

Rezidiv

30% 7%

Reguläres Therapieende

49% 56%

0% 50% 100%

Abbildung 1: Therapieabbrüche unter adjuvanter Therapie Quelle: Livingstone et al. (2)

Rezidive

70%
62% ICI TT keine Therapie
60%

50% 48% 45%
40% 35%
30%
20%
10%

40%
20% 18%

40% 22%

0%

gesamt

unter Therapie

vorzeitige

reguläres

davon

Therapie-

Therapieende

unterbrechung

Zeitpunkt des Rezidivs

Abbildung 2: Rezidive unter adjuvanter Therapie Quelle: Livingstone et al. (2)

waren (53%). Unter den Patienten ohne pCR (n = 18) betrug das RFS 28 Prozent nach 5 Jahren. Insgesamt zeige die neoadjuvante Therapie mit D plus T eine gute Frühaktivität, allerdings mit einem weiterhin hohen Rezidivrisiko, wie die Autoren schlussfolgerten. Insofern sei diese Therapie möglicherweise im neoadjuvanten Setting nicht die beste erste Wahl, betonte Schadendorf.
Tripeltherapie im Stadium IV
Zur Melanombehandlung im Stadium IV wurden auf dem ASCO-Kongress die Updates mehrerer Studien zur Tripeltherapie vorgestellt. Aus der Phase I/II-Stu-

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die KEYNOTE-022 wurden die Langzeitdaten zur Therapie mit Pembrolizumab (PEM) als Zugabe zu D plus T im Vergleich zur alleinigen TT mit D plus T präsentiert (6). Durch die Zugabe von PEM konnte das progressionsfreie Überleben (PFS) gesteigert werden, es lag im Median bei 17,0 Monaten unter der Tripeltherapie, verglichen mit 9,9 Monaten unter der dualen TT. Das OS betrug im Median 46,3 Monate unter der Tripeltherapie und 26,3 Monate unter D plus T. Prof. Reinhard Dummer aus Zürich präsentierte auf dem ASCO-Kongress die 3-Jahres-Daten zur COMBI-i-Studie, in der 532 Patienten mit nicht resektablem, BRAFV600-mutiertem Melanom zusätzlich zu D plus T entweder den PD-1-Rezeptor-Hemmer Spartalizumab oder Plazebo erhielten (7). In der Auswertung nach 3 Jahren war ein OS-Unterschied von etwa 7 Prozentpunkten zugunsten der Tripeltherapie erkennbar, der allerdings nicht signifikant und mit den bekannten Toxizitäten einer Tripeltherapie assoziiert war. Es wurde analysiert, welche Patienten besonders von der Tripeltherapie profitierten. Neben Patienten mit eingeschränktem körperlichem Aktivitätsstatus (ECOG PS 1) zählten interessanterweise auch ältere Patienten dazu, bei denen man wohl wegen Toxizitätsbedenken von einer Tripeltherapie eher abgesehen hätte; darüber hinaus profitierten Patienten mit negativem PD-1-Liganden-Status und mit einer höheren Tumorlast überproportional von der Tripeltherapie. In der IMPemBra-Studie, die von einem Team aus Amsterdam vorgestellt wurde, wurden 4 Kohorten mit jeweils 8 Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom gebildet (8): Verglichen wurde die Monotherapie mit PEM (Kohorte 1) mit verschiedenen Regimes der Tripelterapie aus PEM und D plus T unterschiedlicher Dauer (Kohorten 2–4). Während sich die 1-wöchige Zugabe von D plus T bezüglich schwerer Nebenwirkungen nicht von der PEM-Monotherapie unterschied, stieg mit zunehmender Dauer der Gabe von D plus T die Toxizität deutlich an. In Kombination mit der TT ergaben sich gegenüber der Monotherapie deutlich verbesserte PFS- und etwas verbesserte OS-Raten. Aufgrund der kleinen Kohorten sei es
Kasten:
European Melanoma Registry
Das European Melanoma Registry (EuMelaReg) sammelt die Daten von Melanompatienten in Europa, um das Melanommanagement weiter zu verbessern. Derzeit beteiligen
sich 15 Länder an der Datensammlung, welche die grösste Melanomdatenbank weltweit werden soll. Von Schweizer Seite ist das Swiss Melanoma Registry (SwiMelaReg) dem Projekt angeschlossen.
Weitere Informationen unter https://www.eumelareg.org

schwierig, Rückschlüsse zu ziehen, so die Einschätzung von Schadendorf. Die effektive Dosis, die benötigt würde, um Verbesserungen beim PFS und OS durch die Tripeltherapie zu erzielen, solle nun mit mehr Patienten evaluiert werden. Insgesamt machten die Tripelstudien mit zunehmender Beobachtungsdauer deutlich, dass trotz erheblicher Toxizität die Dauer des Ansprechens und die Überlebensraten verbessert würden, so das Fazit von Schadendorf. Dabei scheinen bestimmte Patientengruppen überproportional zu profitieren. Die Reduktion der Gesamtsterblichkeit durch die Tripeltherapie liege bei zusammenfassender Betrachtung aller Tripelstudien bei etwa 20 Prozent, betonte Schadendorf: «Das ist etwas, was sicherlich in der Nutzen-Risiko-Abwägung mit zu berücksichtigen ist.»
Sequenztherapie als weitere Option
Eine andere Strategie zur Intensivierung der Behandlung ist die Sequenztherapie, bei der die verschiedenen Massnahmen nicht gleichzeitig, sondern nacheinander erfolgen. Auf dem ASCO-Kongress habe man die SECOMBIT-Studie häufigst diskutiert, berichtete Schadendorf. 209 Patienten wurden in die 3-armige Studie randomisiert (9). In Arm A erhielten die Patienten zuerst eine TT aus Encorafenib und Binimetinib, bei einer Progression wurde mit IPI und NIVO weiterbehandelt. Die entgegengesetzte Reihenfolge, also zuerst die Checkpoint-Blockade mit IPI/NIVO und dann bei Progression der Wechsel auf die TT mit Encorafenib/Binimetinib, wurde in Arm B geprüft. In Arm C erhielten die Patienten eine «Sandwich»-Therapie: Erst Encorafenib/Binimetinib für 8 Wochen und dann direkt der Wechsel auf die Checkpoint-Blockade mit IPI/NIVO, bei Progression wieder Wechsel auf die TT. Insgesamt wurden 209 Patienten randomisiert, in der aktuellen Auswertung hatte pro Arm etwa die Hälfte der Patienten auch den Therapiewechsel aufgrund einer Progression erhalten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,1 Monaten zeigten sich für Arm B (Start mit Checkpoint-Blockade) und C («Sandwich») deutliche Vorteile gegenüber Arm A (Start mit TT). Damit bestätigten die SECOMBIT-Daten den Trend der Behandlungssequenz, wie sie sich auch in anderen Studien als vorteilhaft erwiesen habe, betonte Schadendorf. Zur Sequenztherapie präsentierte Schadendorf als Erstautor auf dem ASCO-Kongress die europäische ImmunoCobiVem-Studie (10). Hier wurde ein Run-in mit Vemurafenib plus Cobimetinib (V plus C) über 12 Wochen gegeben, anschliessend erfolgte bei allen stabilen Patienten die Randomisierung in 2 Studienarme. In Arm A wurde die Therapie mit V plus C weiter fortgesetzt, in Arm B fand ein Wechsel auf die Checkpoint-Blockade mit Atezolizumab (Atezo) statt. Bei einer Krankheitsprogression wurde in beiden Armen auf das jeweils andere Therapieprinzip gewech-

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selt, bei einer erneuten Progression wurde die Therapie eingestellt. Insgesamt wurden 185 Patienten rekrutiert, von diesen konnten 135 in einen der Studienarme eingeschlossen werden. Von den 50 ausgeschiedenen Patienten hat der überwiegende Anteil aufgrund der Toxizitäten von V plus C die Studie abgebrochen. Das primäre Studienziel war das PFS bis zur ersten Progression (PFS1). Nach 1 Jahr waren 55 Prozent der Patienten aus Arm A und 29 Prozent aus Arm B noch progressionsfrei. Im Median betrug das PFS1 bei der Gruppe, die auf die Checkpoint-Blockade umgestellt wurde (Arm B), 5,9 Monate und bei der Gruppe mit fortgesetzter TT (Arm A) 13,9 Monate (p = 0,001). Das OS zeigte allerdings ein anderes Bild: Nach 1 Jahr lag die OS-Rate in Arm A bei 78 Prozent und in Arm B bei 79 Prozent. Nach 2 Jahren hatte sich der Unterschied zugunsten von Arm B noch erhöht, und zwar mit 58 Prozent in Arm A und 67 Prozent in Arm B. Das sei, wie Schadendorf weiter erläuterte, auf das erneute Ansprechen auf die TT nach Progression unter Checkpoint-Blockade zurückzuführen. Im weiteren Verlauf glichen sich die OS-Kurven wieder an. Ein Run-in mit TT und dann ein geplanter Wechsel auf PD-1-Blockade verlängerten das PFS und das OS leider nicht, so das Fazit der Autoren. Eine Umstellung der ICI-Monotherapie nach TT-Progression ist nur selten wirksam, aber umgekehrt ist die TT oft noch in der Lage, ein Ansprechen nach Versagen der Checkpoint-Blockade zu erzielen. Ein weiteres aufschlussreiches Projekt zur Sequenztherapie war eine Analyse der Outcome-Daten des European Melanoma Registry (EuMelaReg) (11). Dabei wurden die Ergebnisse verschiedener systemischer Therapien und Behandlungsmuster bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem, metastasiertem Melanom im Real-world-Setting analysiert. Es wurden insgesamt 1000 Patienten einbezogen, die in der Erstlinienbehandlung entweder eine BRAF-/MEKHemmer-Kombination oder einen PD-1-Hemmer als Einzelwirkstoff erhalten hatten oder mit einer ICI-Kombination aus PD-1- und CTLA4-Antikörpern behandelt worden waren. Als primäre Endpunkte wurden die Werte für OS und PFS2 (Zeit bis zur weiteren Progression) ermittelt. Bereits in den Ausgangscharakteristika der Patienten zeigten sich Unterschiede: So sind Patienten, die einen schlechteren ECOG-Ausgangsstatus oder ein fortgeschritteneres Tumorstadium hatten, eher mit BRAF-/MEK-Hemmer-Kombinationen behandelt worden. Das mediane Follow-up für beide Gruppen betrug etwa 30 Monate. Auch nach Adjustierung bezüglich der unterschiedlichen Ausgangssituationen ergab sich sowohl bezüglich des OS (median 45,0 vs. 16,9 Monate) als auch des PFS2 (median 21,9 vs. 12,3 Monate) ein deutlicher Vorteil für diejenigen Patienten, die zunächst mit der Checkpoint-Blockade behandelt wor-

den waren. Aufgrund der schlechteren Ausgangsbe-

dingungen könnten die Ergebnisse, wie Schadendorf

einschränkend sagte, doch verzerrt sein. Trotzdem

passten diese Real-world-Daten sehr gut zu den Be-

obachtungen aus den klinischen Studien.

s

Adela Žatecky

Quelle: ASCO Direct 2022, Highlight-Vortrag «Dermatologische Tumoren» von Prof. Dirk Schadendorf auf der Onlineplattform Medtoday.
Referenzen: 1. Schadendorf D et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib (D + T) versus placebo
in patients with resected stage III BRAFV600-mutant melanoma: Updated 5-year distant metastases-free survival (DMFS) analysis of COMBI-AD. ASCO 2022, Abstract 9563. 2. Livingstone E et al.: Multicenter real-world data of adjuvant treatment and disease outcome of patients with melanoma with high-risk of recurrence. ASCO 2022, Abstract 9570. 3. Menzies AM et al.: Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). Nat Med. 2021;27(2):301-309. 4. Versluis M et al.: Survival update of neoadjuvant ipilimumab + nivolumab in macroscopic stage III melanoma: The OpACIN and OpACIN-neo trials. ASCO 2022, Abstract 9572. 5. Menzies AM et al.: Neoadjuvant dabrafenib and trametinib (D+T) for stage III melanoma: Long-term results from the NeoCombi trial. ASCO 2022, Abstract 9580. 6. Ribas A et al.: Pembrolizumab (pembro) plus dabrafenib (dab) and trametinib (tram) in BRAFV600E/K-mutant melanoma: Long-term follow-up of KEYNOTE-022 parts 1, 2, and 3. ASCO 2022, Abstract 9516. 7. Dummer R et al.: Dabrafenib (D) and trametinib (T) plus spartalizumab (S) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma: Three-year overall survival (OS) data from the randomized part 3 of the phase III COMBI-i trial. ASCO 2022, Abstract 9527. 8. Rozeman EA et al.: IMPemBra, a phase 2 study comparing pembrolizumab with intermittent/short-term dual MAPK pathway inhibition plus pembrolizumab in patients with melanoma harboring the BRAFV600 mutation: Three-year survival data and translational analyses. ASCO 2022, Abstract 9552. 9. Ascierto PA et al.: Phase II study SECOMBIT (sequential combo immuno and target therapy study): A subgroup analysis with a longer follow-up. ASCO 2022, Abstract 9535. 10. Schadendorf D et al.: Efficacy and safety of sequencing with vemurafenib (V) plus cobimetinib followed by atezolizumab (Atezo) in patients (pts) with advanced BRAFV600-positive melanoma: Interim analysis oft he ImmunoCobiVem study. ASCO 2022, Abstract 9548. 11. Weichenthal M et al.: EMRseq: Registry-based outcome analysis on 1000 patients with BRAF V600–mutated metastatic melanoma in Europe treated with either immune checkpoint or BRAF-/MEK inhibition. ASCO 2022, Abstract 9540.

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