KONGRESSBERICHT

ZÜRCHER DERMATOLOGISCHE FORTBILDUNGSTAGE 2022

Aktinische Keratosen
Die Feldkanzerisierung ist die Regel
Aktinische Keratosen entstehen in den meisten Fällen auf dem Boden einer Feldkanzerisierung. Deshalb ist nach erfolgreicher Entfernung die Rückfallrate hoch. Wie sieht also das optimale Vorgehen aus? Seine Strategie schilderte auf den Zürcher Dermatologischen Fortbildungstagen Prof. Günther Hofbauer vom Universitätsspital Zürich

Aktinische Keratosen (AK) entwickeln sich nicht als Einzelphänomene, sondern sind Ausdruck grösserer Ereignisse. Zugrunde liegt meist eine Feldkanzerisierung – und sie ist die treibende Kraft, auf deren Boden sich die Einzelereignisse von nicht melanozytären Karzinomen und deren Vorstufen entwickeln. «Wir sollten nicht an die einzelne Läsion jetzt, sondern über die Zeit denken», betonte Hofbauer. Der Übergang zwischen AK und Karzinom ist fliessend: Die Zellen in AK sehen morphologisch wie invasive Tumorzellen aus; sie haben genetisch dieselben Mutationen, wie sie bei invasiven spinozellulären Karzinomen gefunden werden. Der einzige Unterschied ist, dass sich AK noch oberhalb der Basalmembran befinden, während die spinozellulären Karzinome die Basalmembran durchbrochen haben. Die AK fangen meist als kleine Läsionen aus wenigen Zellen im Stratum basale der Epidermis an, wachsen dann und füllen schliesslich alle Epithelschichten aus, bevor sie mit dem weiteren Wachstum die Basalmembran durchbrechen und in ein invasives Karzinom übergehen (1). Das bedeutet, dass es klinisch nicht vorhersagbar ist, aus welchen AK sich spinozelluläre Karzinome entwickeln werden. In den letzten Jahren wurden allerdings Untersuchungen veröffentlicht, die gezeigt haben, dass man durchaus bei dünnen AK, die klinisch eher unscheinbar sind, bereits histologische Veränderungen wie basale und follikuläre Proliferation sieht, die mit invasiven spinozellulären Karzinomen vergesellschaftet sind (2). Das be-
kurz & bündig
s Aktinische Keratosen (AK) sind Zeichen einer Feldkanzerisierung. s Unabhängig von der Dicke bergen AK das Risiko, in invasive spinozelluläre Karzinome
überzugehen. s Eine hohe Wirksamkeit konnte für 5-FU, PDT, Imiquimod und die Kryotherapie nach-
gewiesen werden. Mit Tirbanibulin steht eine neue topische Therapie zur Verfügung. s Durch täglichen Sonnenschutz kann die Feldkanzerisierung verlangsamt werden. s Eine Chemoprävention mit Nikotinamid 500 mg, 2-mal täglich, ist wirksam und wird
sehr gut vertragen. s Hydrochlorothiazid erhöht das Risiko für epitheliale Hauttumoren.

deute, dass man klinisch nicht wirklich gut vorhersagen könne, aus welchen AK sich tatsächlich invasive Karzinome entwickeln würden, betonte Hofbauer: «Grundsätzlich sind wir klinisch eher ratlos und sollten entweder alles oder nichts behandeln.» Die Entscheidung, nur die dicken oder nur die hyperkeratotischen zu behandeln, sei deshalb nicht wirklich haltbar. Was tatsächlich helfen könnte, ist nach Einschätzung von Hofbauer die Dermoskopie. Hier wurde in einer aktuellen Arbeit der Frage nachgegangen, ob man den Übergang zu invasiven spinozellulären Karzinomen mit diesem Verfahren sehen kann (3). Es konnten mehrere prädiktive Faktoren definiert werden: Als negativer Prädiktor, also ein Hinweis, dass es eher kein spinozelluläres Karzinom ist, erwies sich eine Rötung im Hintergrund (OR: 0,22). Die 3 gefundenen positiven Prädiktoren, die mit dem Vorliegen eines bereits invasiven spinozellulären Karzinoms assoziiert waren, waren stecknadelkopfgrosse Gefässe (dotted/glomerular vessels, OR: 3,83), Haarklammergefässe (OR: 12,12) und weisse, strukturlose, amorphe Areale (OR: 3,58). Deshalb könne die Dermoskopie eventuell bei der Entscheidung helfen, welche AK behandelt werden sollten, sagte Hofbauer. Vor diesem Hintergrund wird deutlich, dass es schwer ist, ein Konzept im Sinne von Algorithmen zu entwickeln. Dennoch wurden Versuche unternommen, ein strukturiertes Vorgehen vorzuschlagen. Eine gute Orientierung bietet die S3-Leitlinie Aktinische Keratose der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG), die derzeit aktualisiert wird. Hofbauer gab einen Ausblick, was die aktualisierte Version bringen wird. Es wird zwischen primär läsionsgerichteten Verfahren und primär feldgerichteten Verfahren unterschieden. Zu den primär läsionsgerichteten Verfahren zählen die Kryochirurgie, die Behandlung der Läsionen mit Kaliumhydroxidlösung (5%), chirurgische Verfahren und topisch-medikamentöse Verfahren, die sich auf eine Läsion beziehen. Zwar könne auch eine photodynamische Therapie (PDT) läsionsbezogen eingesetzt werden, das hält Hofbauer allerdings nicht für sinnvoll. Chirurgische Verfahren sind dann geeignet, wenn eine Histologie angestrebt wird, um zu prüfen, ob bereits ein invasives Wachstum vorliegt. Auch mit

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Laserverfahren können einzelne Läsionen behandelt werden. Zu den primär feldgerichteten Verfahren werden die Chemoexfoliation, die Dermabrasio, die PDT, verschiedene topisch-medikamentöse Verfahren sowie ablative Laserverfahren gerechnet. Zwar sei die Chemoexfoliation ein etwas älteres Verfahren, doch es gebe gute Daten, dass sie ähnlich wirksam sei wie die Laserbehandlung und zudem nicht allzu weit hinter der PDT zurückstehe, betonte Hofbauer. Die Dermabrasio wird heute kaum noch durchgeführt. Als die Therapie der Wahl für eine Feldbehandlung bezeichnete Hofbauer die PDT, weil damit grosse Flächen behandelt werden können. Es stehen Verfahren auf Basis von Tageslicht oder Rotlicht zur Verfügung. «Wir machen das meistens mit Tageslichtverfahren, weil die Schmerzen kein Vergleich sind zu der Rotlichtbehandlung», so die Erfahrung von Hofbauer. Für die topisch-medikamentösen Verfahren stehen immer mehr Präparate zur Verfügung. Ein neuer Vertreter, der in der Aktualisierung der Leitlinie aufgenommen werden soll, ist Tirbanibulin (1% Salbe), dessen Zulassung in der EU bereits vorliegt und in der Schweiz bald erwartet wird. Das Präparat wird als Kurzzeit-Selbstanwendung 5 Tage lang aufgetragen. Eine erste Entscheidung ist, ob man einzelne Läsionen oder das ganze Feld behandeln will. Als Entscheidungshilfe wurde bereits vor mehreren Jahren von Schweizer Experten unter Mitwirkung von Hofbauer eine Schweizer Leitlinie zum Vorgehen bei Feldkanzerisierung publiziert (4). Vieles davon sei heute noch aktuell, betonte Hofbauer. So sollte die Geschichte des Patienten in die Therapieentscheidung einbezogen werden: Hat er rasch wiederkehrend und immer wieder aktinische Keratosen oder sogar invasive spinozelluläre Karzinome? Das wäre ein Argument für die feldgerichtete Therapie, um Tumoren zu verhindern. Ist der Patient immunsupprimiert? Dann ist sein höheres Risiko für die Entwicklung weiterer Tumoren ebenfalls ein Argument für die feldgerichtete Therapie. Hat der Patient eine myeloproliferative Erkrankung? Auch dann ist sein Tumorrisiko erhöht, und er sollte eher die feldgerichtete Therapie erhalten. Wo jetzt genau der Cut-off zwischen läsionsgerichteter und feldgerichteter Therapie gelegt werden soll, darüber besteht bis heute kein allgemeiner Konsens. Die Mehrheit der Meinungen sieht den Cut-off etwa bei 5 AK-Läsionen. Es komme allerdings immer auf den Patienten und seine Vorstellungen an, sagte Hofbauer: «Alles ist richtig, bei dem der Patient mitmacht.» Eine weitere Wahl betrifft den Ort der Anwendung: Soll die Therapie vom Arzt appliziert oder vom Patienten selbst angewendet werden? Falls der Patient bereits vom Visus oder von der Kognition her eingeschränkt ist, spricht das eher für eine vom Arzt oder von seinem Team verabreichte Therapie. Auch bei

kritischen Patienten, bei denen sichergestellt sein soll, dass die bestmögliche Behandlung noch vor der Operation stattfindet oder damit sogar eine Operation vermieden wird, sollte die Behandlung in der Klinik oder Praxis erfolgen, damit die Durchführung lege artis gewährleistet ist. Bezüglich der PDT warnte Hofbauer davor, die Patienten nach Hause zu schicken, da so die ordnungsgemässe Therapie nicht garantiert werden könne. Als Beispiel erzählte der Experte von einem Patienten, der eine Tageslicht-PDT an den Händen erhielt und nach der Applikation nach Hause gelassen wurde. Bei der nächsten Kontrolle erzählte dieser Patient, die Therapie sei zwar gut gewesen, aber sie habe ziemlich wehgetan. Die Schmerzen seien aber weniger geworden, als er die Hände in die Taschen gesteckt habe. Deshalb sei die Überwachung der Patienten nach der Behandlung zwar mühsam und mit Platzbedarf verbunden, aber sinnvoll, betonte Hofbauer: «Dann wissen Sie zumindest, dass es richtig gemacht wurde.» Darüber hinaus kommt es darauf an, wo die Läsionen sitzen und wie sichtbar die Behandlung sein darf. Wenn der Patient schnell wieder einsatzfähig und präsentabel sein will, sollte das bei der Therapiewahl berücksichtigt werden. Hierbei ist die Lokalisation wichtig: Eine Wunde, die lang für die Abheilung braucht, stört am Rumpf weniger als im Gesicht. Deshalb wird am Rumpf eine aggressive Behandlung, wie zum Beispiel die Kryotherapie, eher toleriert. Weiter sollte die Dringlichkeit der Behandlung bezüglich des Tumorrisikos in die Therapie einbezogen werden.
Studien als Hilfe bei der Therapieentscheidung
Die Wirksamkeit ist in der Regel der wichtigste Aspekt bei der Therapieentscheidung. Bei der Vielfalt an Therapiemöglichkeiten ist es schwierig, die Wirksamkeit zu vergleichen. Einen Aufschluss geben hier neuere Metaanalysen, die von Hofbauer vorgestellt wurden. In einer Arbeit wurde versucht, die Wirksamkeit verschiedener AK-Behandlungen, die jeweils gegen Plazebo getestet wurden, anhand eines systematischen Reviews und einer Netzwerkmetaanalyse im Vergleich darzustellen (5). Ein deutlicher Therapieeffekt konnte für verschiedene Anwendungen von 5-Fluoruracil (5-FU) und die PDT mit 5-Aminolävulinsäure (ALA-PDT) dokumentiert werden. Die Wirksamkeit von Diclofenac (3%) hat sich als «eher grenzwertig» erwiesen, da es zwar tendenziell eine Wirkung zeigte, aber das Signifikanzniveau verfehlt hat. Etwas mehr, aber immer noch grenzwertig wirksam war niedrig dosiertes Imiquimod (2,5% und 3,75%). Klar wirksam war dagegen Imiquimod in der höheren Konzentration (5%), ebenso das inzwischen zurückgezogene Ingenolmebutat sowie die PDT mit Methylaminolavulinat (MAL-PDT).

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Feldkanzerisierung als Berufserkrankung bei Aussenarbeit
Eine Feldkanzerisierung mit aktinischer Keratose, spinozellulärem Karzinom und Basalzellkarzinom wird von der Schweizerischen Unfallversicherungsanstalt (Suva) als Berufserkrankung anerkannt. Allerdings muss der Versicherte einen entsprechenden Antrag stellen. Auch private UVG-Versicherer folgen der Suva-Entscheidung. Als Voraussetzungen müssen bei den Betroffenen Zeichen eines chronischen, gutartigen Sonnenschadens vorliegen sowie der Nachweis, dass in der Vergangenheit eine Aussenarbeit oder Schweissarbeiten in über 50 Prozent der Arbeitszeit stattgefunden haben. Der Versicherungsschutz gilt zudem in der Pensionierung, wenn im aktiven Berufsleben die Voraussetzungen erfüllt waren.Anerkannt werden dabei nicht nur klassische Bauarbeiter, sondern auch andere Berufsgruppen mit Aufenthalt im Freien, wie Polizisten, Hausmeister und Postboten. Die UVG bezahlt dabei ohne Selbstbehalt. Ebenso wird die Prävention mit Sonnenschutzcreme von der UVG bezahlt.
Eine weitere Arbeit aus dem letzten Jahr hat sich in einem systematischen Review und einer Netzwerkmetaanalyse mit den Langzeit-Clearanceraten beschäftigt (6). Das Ergebnis war ähnlich wie in der zuvor zitierten Studie: Imiquimod in niedrigen Konzentrationen (2,5% und 3,75%) zeigte keine klare Wirksamkeit, ebenso Diclofenac und ablative Laser. Signifikante Effekte zeigten 5-FU, Kryotherapie, höher dosiertes Imiquimod (5%) sowie die PDT-Verfahren (MAL-PDT und ALA-PDT). Neben diesen indirekten Vergleichen liegt auch eine direkte Vergleichsstudie vor, in der 4 Verfahren (5-FU 5% Creme, Imiquimod 5% Creme, MAL-PDT und Ingenolmebutat 0,05% Gel) randomisiert im Real-life-
«Die scheinbar gesunde Haut ist
eine aktive Errungenschaft und nicht einfach
»ein passiver Zustand.
Setting bei insgesamt 624 Patienten gegenübergestellt wurden (7). 12 Monate nach der jeweiligen Behandlung wurde die Reduktion der AK um ≥ 75 Prozent bestimmt. Dieser Endpunkt wurde mit 5-FU bei 74,7 Prozent erreicht, mit Imiquimod bei 53,9 Prozent, mit MAL-PDT bei 37,7 Prozent und mit Ingenolmebutat bei 28,9 Prozent (7).
Optimierung des Managements bei Feldkanzerisierung
Sogar in einer scheinbar gesunden Haut sind bei älteren Menschen etwa in jeder 4. Zelle Mutationen enthalten (8). Es sei nur dem Gleichgewicht zwischen Differenzierung und klonaler Proliferation zu verdanken, dass auf der einen Seite normale Proliferation stattfinde und auf der anderen Seite die klonale Expansion mutierter Zellen gebremst werde, berichtete

Hofbauer: «Die scheinbar gesunde Haut ist eine ak-

tive Errungenschaft und nicht einfach ein passiver Zu-

stand.» Auf dieses Gleichgewicht hat jeder selbst

einen Einfluss: Mehr Sonne gibt mehr Sonnenscha-

den mit mehr Mutationen. Wenn man dagegen den

Sonnenschaden reduziert, erreicht man rasch klinisch

messbare Besserungen. Deshalb führt konsequenter

Sonnenschutz auch bei älteren Menschen mit vor-

handenem hellem Hautkrebs recht rasch, innerhalb

von Monaten, zu einer Besserung und Reduktion

neuer Tumoren. Durch Sonnencreme wird nicht nur

eine Reduktion neuer Läsionen erreicht, es können

auch im Vergleich zu einer Basiscreme vermehrt Re-

missionen beobachtet werden (9).

Effektiv ist auch die Gabe von Nikotinamid, denn es

verbessert die DNA-Reparatur und vermindert damit

die UV-bedingten Schäden, wie in vitro gezeigt wer-

den konnte (10). «Ich gebe das inzwischen relativ vie-

len Patienten, weil es eine hervorragende Verträg-

lichkeit hat», betonte Hofbauer. Allerdings gelingt

das nur mit höheren Dosen – Hofbauer empfahl dafür

täglich 2 × 500 mg. Mit dieser Dosis konnte in einer

Doppelblindstudie bei Patienten mit hellem Haut-

krebs eine Verringerung von AK im Vergleich zu

Plazebo nachgewiesen werden, aber auch eine Ver-

ringerung der Hautkarzinome. Die Zahl neuer

Basalzellkarzinome wurde in dieser Studie in einem

Jahr um 20 Prozent reduziert, die Zahl neuer invasi-

ver Plattenepithelkarzinome sogar um 30 Prozent

(11).

Viele ältere Patienten weisen Komorbiditäten auf –

zum Beispiel eine Hypertonie. Ihre Hausärzte ver-

schreiben dann gern Kombinationspräparate, die

Hydrochlorothiazid (HCT) enthalten. Das Problem:

Mit kumulativer Lebenszeitdosis von HCT steigt das

Risiko für Basalzellkarzinome (BCC), noch stärker für

spinozelluläre Karzinome (SCC). Personen, deren ku-

mulative HCT-Dosis über 200 000 mg liegt, weisen im

Vergleich zu Personen, die kein HCT eingenommen

haben, eine Risikoerhöhung für SCC um den Faktor 8

auf (12). «Ich habe inzwischen schon so ein Bauch-

gefühl – wenn ich ältere Herren mit vielen aktinischen

Keratosen sehe, dann frage ich als Erstes nach ihrer

Blutdruckmedikation», sagte Hofbauer. In der Mehr-

heit der Fälle nehmen solche Patienten tatsächlich

HCT ein, so seine Erfahrung. Er bittet dann die Haus-

ärzte, die Medikation, wenn möglich, entsprechend

zu ändern.

Gerade bei der Verhinderung neuer AK gibt es also

viele Aspekte, die dem Patienten über die Therapie

der bestehenden AK hinaus vermittelt werden kön-

nen.

s

Adela Žatecky

Quelle: Vortrag «Algorithmen zur Behandlung von aktinischen Keratosen» bei den Zürcher Dermatologischen Fortbildungstagen am 16. Juni 2022 in Zürich.

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Referenzen: 1. Fernandez Figueraz MT: From actinic keratosis to squamous cell carcinoma: patho-
physiology revisited. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31 Suppl 2:5-7. 2. Schmitz L et al.: Cutaneous squamous cell carcinomas are associated with basal
proliferating actinic keratoses. Br J Dermatol. 2019;180(4):916-921. 3. Papageorgiou C et al.: Evaluation of dermatoscopic criteria for early detection of
squamous cell carcinoma arising on an actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2022;86(4):791-796. 4. Hofbauer G et al.: Swiss clinical practice guidelines on field cancerization of the skin. Swiss Med Wkly. 2014;144:w14026. 5. Ezzedine K et al.: Systematic Literature Review and Network Meta-analysis of the Efficacy and Acceptability of Interventions in Actinic Keratoses.Acta Derm Venereol. 2021;101(1):adv00358. 6. Steeb T et al.: Evaluation of Long-term Clearance Rates of Interventions for Actinic Keratosis: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2021;157(9):1066-1077.

7. Jansen MHE et al.: Randomized Trial of Four Treatment Approaches for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2019;380:935-946.
8. Martincorena I et al.: Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science. 2015;348(6237):880886.
9. Thompson SC et al.: Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med. 1993;329(16):1147-1151.
10. Surjana D et al.: Nicotinamide enhances repair of ultraviolet radiation-induced DNA damage in human keratinocytes and ex vivo skin. Carcinogenesis. 2013;34(5):1144-1149.
11. Chen AC et al.: A Phase 3 Randomized Trial of Nicotinamide for Skin-Cancer Chemoprevention. N Engl J Med. 2015;373(17):1618-1626.
12. Pedersen SA et al.: Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol. 2018;78(4):673-681.e9.

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