HAUT UND SONNE

Vitamin D, Hautimmunsystem und Sonnenschutz
Mini-Symposium des Zentrums für Fremdstoffrisikoforschung / Center for Xenobiotic Risk Research (XERR), Universität Zürich Irchel, 21. Januar 2010

Die Initiantin des Mini-Symposiums war das XERR, das Der klassische Vitamin-Stoffwechsel beginnt in

der Haut mit der UV-B-induzierten Photolyse von

interuniversitäre Kompetenzzentrum für Toxikologie, 7-Dehydrocholesterol zum thermodynamisch insta-

welches durch die Universitäten Zürich und Basel so-

bilen Prävitamin D3, dessen gebildete Menge auch bei höheren UV-B-Dosen im Gleichgewicht bleibt

(Abbildung 1). Bevor dieses temperatur- und zeit-

wie das Wasserforschungsinstitut Eawag in Düben- abhängig zu Vitamin D3 isomerisiert, kann es zu phy-

siologisch inaktivem Lumisterol oder Tachysterol

dorf getragen wird. Das Symposium fand im Rahmen abgebaut werden. Um sich vor einer Vitamin-D-

Intoxikation zu schützen, wird bei zu viel Sonnen-

der 17. XERR-Fortbildungsveranstaltung in Toxiko- einstrahlung das Vitamin D3 in unwirksame Sterole

logie statt. Die wissenschaftlichen Organisatoren,

(Suprasterol-1 und -2 sowie 5,6-Transvitamin D3) umgewandelt. In der Leber und der Niere finden da-

nach zwei Hydroxylierungsprozesse mittels 25-Hy-

PD Dr. s. nat. Margret Schlumpf und Prof. Dr. med. droxylase und 1α-Hydroxylase statt. Für den Trans-

Walter Lichtensteiger, GREEN (Group for Reproduc-

port dorthin erfolgt eine Bindung des Vitamins D3 an Carrierproteine. Der Leber-Metabolit 25-Hydroxy-

tive, Endocrine and Environmental Toxicology),

vitamin D3 wird in der Niere weiter hydroxiliert und in das biologisch aktive 1a,25-Dihydroxyvitamin D3

Zürich, moderierten die Fortbildungsveranstaltung.

(1α, 25[OH]2D3, Calcitriol) umgewandelt (Abbildung 2). Dieser Prozess findet auch in anderen Geweben

wie der Prostata, Lunge oder im Darm statt.

Wie viel Vitamin D gebildet wird, hängt sowohl von

extrinsischen Faktoren wie Jahreszeit (solarem Ze-

Vitamin D3 und dessen Metaboliten in der Haut

nitwinkel), Wetter, Luftverschmutzung, Meereshöhe als auch von der individuellen Veranlagung ab. Unter anderem bildet der Hauttyp V und VI bei glei-

medicos 2/2010

Dr. med. Bodo Lehmann, Klinik für Dermatologie, chen UV-B-Dosen weniger Vitamin D3 als hellere

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Haut. Die Vitamin-D3-Bildung in der Haut ist streng

stellte sowohl den klassischen Vitamin-D-Stoffwech- von der Wellenlänge der UV-Strahlung abhängig

sel als auch die autonomen Vitamin-D-Stoffwechsel- und erreicht ein Maximum bei 302 nm.

vorgänge der Keratinozyten vor und zeigte die Dop- Da die Serumkonzentration von Calcitriol in der

pelrolle der Haut auf, welche sowohl Ort der Haut zu niedrig ist, um hormonelle Effekte auszulö-

Vitamin-D-Synthese als auch Ziel für biologisch sen, muss ein weiterer Stoffwechselweg vorhanden

14 aktive Vitamin-D-Metaboliten ist.

sein. Seit kurzem konnte gezeigt werden, dass die

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H3C CH3 H
H3C
HH HO 7-Dehydrocholesterol
H3C CH3 H
H3C
HH HO
u.a. Lumisterol

CH3
CH3 UV-B-Licht

H3C

H3C H3C

H

UV-B-Licht

H
HO Prävitamin D3

CH3 CH3

CH3 CH3
UV-B-Licht

H3C H3C
H

CH3
25
H CH3
Vitamin D3 Cholecalciferol

H3C

UV-B-Licht CH2

HO

Suprasterol-1 und -2 5,6-Transvitamin D3

H3C H3C

H

H Tachysterol

OH

CH3 CH3

Abbildung 1: Metaboliten des 7-Dehydrocholesterols in der Haut (vereinfachte Darstellung, nach M.F. Holick)

epidermalen Keratinozyten über einen autonomen Mit Hilfe von Immunzellen regt es die Bildung von

Vitamin-D3-Stoffwechsel verfügen. Das heisst, es fin- Cathelizidinen an und schützt die Haut vor dem Ein-

det nicht nur die schon lange bekannte UV-B-indu- dringen von Mikroben. Dies könnte zu einem inte-

zierte photochemische Umwandlung von 7-Dehydro- ressanten Ansatz in der Behandlung von infektiösen

cholesterol (DHC) in Vitamin D statt, sondern auch und entzündlichen Hauterkrankungen führen.

dessen weitere Metabolisierung zu hormonell akti-

vem Calcitriol. Dabei kommt es zur enzymatisch gesteuerten Hydroxylierung des Photolyseproduktes

Wie viel Sonne braucht der Mensch?

über das Zwischenprodukt 25-Hydroxyvitamin D3 in Bezüglich der Fragestellung «Fluch oder Segen der

das biologisch aktive Endprodukt 1,25-Dihydroxy- UV-Sonnenstrahlung?» erörterte Prof. Dr. med. Jörg

vitamin D3. Die lokale Calcitriolsynthese der Haut ist Reichrath, Klinik für Dermatologie, Venerologie und

von potenzieller Bedeutung, da Calcitriol nicht nur in Allergologie, Universitätsklinikum des Saarlandes,

Keratinozyten, sondern auch in dermalen immun- Homburg, die Problematik eines erhöhten Haut-

kompetenten Zellen (z.B. Monozyten, T- und B-Lym- krebsrisikos bei zu viel Sonnenexposition und eines

phozyten, Langerhanszellen) wichtige Zellfunktio- Vitamin-D-Mangels als Risikofaktor für viele diverse

nen reguliert. Während in Keratinozyten der voll- Erkrankungen bei Vermeidung von Sonne.

ständige Metabolismus von 7-DHC zu 1a,25(OH)2D3 Hautkrebs ist in der weissen Bevölkerung weltweit

stattfindet, exprimieren dermale Fibroblasten in vitro die häufigste Krebsart, deren Inzidenz kontinuier-

die 1α-Hydroxylase nicht. Man geht davon aus, dass lich ansteigt. Die UV-B-Strahlung ist ein ganz zen-

sie für die Keratinozyten eine wichtige Rolle in der traler Faktor für die Tumorentstehung. Während

Bereitstellung von Calcitriolpräkursoren spielen.

das Basalzell- und das spinozelluläre Karzinom

In Keratinozyten sind verschiedene, mit Proliferation hauptsächlich an sonnenexponierten Hautstellen

und Differenzierung assoziierte Gene vorhanden, auftreten und das individuelle Erkrankungsrisiko

welche durch Calcitriol reguliert werden. Calcitriol mit der kumulativen UV-Strahlungsdosis korreliert,

und andere Vitamin-D-Analoga werden deshalb auf- erhöhen intensive, kurzzeitige UV-Expositionen

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grund ihrer antiproliferativen und Differenzierung (Anzahl Sonnenbrände in der Kindheit) das Risiko,

induzierenden Wirkung in der Behandlung der Pso- an einem malignen Melanom zu erkranken. Dane-

riasis vulgaris eingesetzt. Ebenso vermutet man, dass ben existieren weitere Risikofaktoren wie heller

durch die Anwendung von UV-B-Lichttherapie die Hauttyp, geschwächtes Immunsystem oder Papillo-

UV-B-induzierte Calcitriolsynthese in der Haut zum maviren.

Teil therapeutisch wirksam sein könnte.

Früher erschien die Devise zur Krebsprävention klar

Vitamin D3 hat des Weiteren einen entscheidenden zu sein: Vermeidung von Sonnenexposition! Mit zu16 Einfluss auf die antimikrobielle Abwehr der Haut. nehmenden Erkenntnissen über die Bedeutung von

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H3C H3C

H

CH3
25
CH3

H3C H3C

H

OH CH3
25
CH3

H3C H3C

H

OH CH3
25
CH3

H CH2 HO

H CH2 HO

H CH2 HO OH

Vitamin D3 Cholecalciferol

25-Hydroxyvitamin D3 Calcidiol

Abbildung 2: Die Hydroxylierungsschritte von Vitamin D3 zu Calcitriol

1α,25-Dihydroxyvitamin D3 Calcitriol

Vitamin D muss, so Reichrath, die «Keine-Sonne-Politik» vieler Hautkrebspräventionskampagnen neu überdacht werden, da die Vermeidung von Sonne zu einem Vitamin-D-Defizit führt. Eine moderate UVStrahlungsexposition hat auch positive Effekte. Unter anderem unterstützt diese immunmodulatorische Effekte und schützt möglicherweise vor einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen wie Krebs oder Autoimmunerkrankungen (Tabelle 1). Studien konnten zeigen, dass genügend hohe Vitamin-D3Spiegel das Darmkrebs-Sterberisiko positiv beeinflussen können. Sowohl im Tierexperiment als auch in epidemiologischen Studien scheint ein VitaminD-Mangel bei anderen Tumorarten ein Risikofaktor für die Krebsentstehung zu sein. Auch haben Patienten, die bestimmte Polymorphismen des Vitamin-DRezeptors aufweisen, eine schlechtere Prognose. Dies weist darauf hin, dass Vitamin D den klinischen Verlauf eines Tumors beeinflusst. Was jedoch der optimale Vitamin-D-Status ist, ist Gegenstand vieler Diskussionen und muss noch systematisch durch Studien an individuellen Populationsgruppen analysiert werden. Heute wird eine minimale Tagesdosis von 1000 IU Vitamin D vorgeschlagen und eine Dosis von 4 bis 10 000 IU/Tag als optimal eingeschätzt. Zudem wird die Forderung nach Vitaminisierung von bestimmten Nahrungsmitteln laut. Die UV-Strahlung bleibt ein zweischneidiges Schwert, da sowohl zu viel als auch zu wenig ungesund ist. Wie viel Sonnenexposition als angemessen gilt, ist in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Herausforderung in Zukunft wird sein, die richtige Balance zwischen positiven und negativen Eigenschaften zu finden. Der beste Schutz vor Hautkrebs sind eine gute Information, korrektes Verhalten und ein adäquater Umgang mit Sonnenlicht. Gleichzeitig sollte ein vorliegender Vitamin-D-Mangel untersucht und zum Beispiel durch orale Substitution behandelt werden.

Neue Aspekte der durch UV-Strahlung induzierten Schutzmechanismen des Immunsystems der Haut
Dr. Hekla Sigmundsdottir, Assistenzprofessorin des Departements Hämatologie am Landspitali University Hospital in Reykjavik, Island, berichtete von den Forschungsarbeiten ihrer Gruppe über die Bedeutung der Sonnenexposition im Zusammenhang mit der Vitamin-D-Synthese zum Schutz des Immunsystems der Haut. In der Haut kann Vitamin D durch die Einwirkung von UV-B-Strahlen ohne Beteiligung von Leber und Nieren vollständig in seine physiologisch aktive Form synthetisiert werden. 1,25(OH)2D3, die hydroxilierte aktive Form von Vitamin D, spielt eine wichtige immunologische Rolle bei der Vorbereitung der T-Zellen, damit diese ihre Funktion der Immunabwehr in der Dermis aufnehmen können. Die Referentin wies auf die Homologie zwischen UV-B-induziertem Vitamin D in der Haut und metabolisiertem Vitamin A im Darmgewebe hin, wodurch T-Zellen zur Einwanderung in die Epidermis beziehungsweise Lymphozyten zur Einwanderung ins Darmgewebe veranlasst werden. Eine wesentliche Rolle spielen dabei die dendritischen Zellen: Im Darm metabolisieren sie das durch die Nahrung aufgenommene Vitamin A zur aktiven Retinsäure und in der Haut das durch UV-B-Exposition induzierte Vitamin D3 zum aktiven 1,25(OH)2D3. Durch Mikroarraytechnik und andere Analyseverfahren konnte die Referentin nachweisen, dass die Gene, die Vitamin D in seine aktive Form zu hydroxilieren vermögen, in dendritischen sowie in T-Zellen vorkommen. In den Zellkulturen waren die Letzteren aber nur in Gemeinschaft mit dendritischen Zellen zur vollen Genexpression in der Lage, welche die Metabolisierung zu 1,25(OH)2D3 bewirkt. Das durch die Nahrung aufgenommene Vitamin D war nicht effektiv genug, um T-Zellen zum Einwandern in die obe-

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wirkungen auf das Kalziumgleichgewicht, den Kno-

Tabelle 1:
Die positiven Effekte einer moderaten UV-Strahlungsexposition

chenstoffwechsel, auf Zellwachstum und -differenzierung zu vermeiden und andererseits den Risiken der UV-Strahlung wie Hautalterung, DNA-Schäden, Immunsuppression und Hautkrebs vorzubeugen.

● induziert Vitamin-D-Synthese

Aus Untersuchungen der Strahlungseinwirkung von

● fördert Wohlbefinden

UV-B-Licht in Abhängigkeit von der gewählten

● senkt Blutdruck

Bandbreite ist bekannt, dass die optimale Wellen-

● unterstützt immunmodulatorische Effekte

länge zur Produktion von Prävitamin D3 im Bereich

(induziert antimikrobielle Peptide, steigert

von 295 bis 300 nm liegt. Die maximale Konzentra-

angeborene Immunantwort)

tion von Vitamin D3 kann bereits durch die Verwen-

● schützt möglicherweise vor einer Vielzahl un-

dung von Suberythemdosen erreicht werden. Eine

terschiedlicher Erkrankungen wie Krebs, Auto-

Erhöhung der 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentratio-

immunerkrankungen

nen mittels UV-Phototherapie konnte in verschiede-

nen Studien nachgewiesen werden. Allerdings fehl-

ten Angaben zur verwendeten Strahlendosis und

Häufigkeit der Therapieanwendung zum Erreichen

Tabelle 2:
M.F. Holicks Formel für die empfohlene Sonnenexposition
Ausgehend von einer Totalkörperexposition (Badeanzug) mit einer Minimalerythemdosis (MED) ≥ 10 000 IU Vitamin D ist eine moderate Exposition: ● <18 Prozent der Körperoberfläche (Gesicht, Hände, Unterarm) ● 2–3 Mal pro Woche (Frühling bis Herbst) ● höchstens 1⁄3 bis 1⁄2 der minimalen Erythem- dosis (MED) eines bestimmten Resultates. Auch die quantitative Wirkung der Hautpigmentierung wurde nicht beschrieben. Zudem handelte es sich um kleine Studienkollektive über eine kurze Zeitspanne. Ziel der von der Referentin, von PD Dr. Günther Hofbauer sowie weiteren Kollegen durchgeführten Studie war es, die Konzentrationen von 25-Hydroxyvitamin D, Kalzium, Parathormon, Phosphat, Albumin und C-reaktivem Protein bei Patienten am Universitätsspital Zürich zu bestimmen, die sich zur Behandlung von Hauterkrankungen einer Phototherapie mit UV-Bnb, UV-A1 oder einer Kombination UV-A1/UVBnb unterzogen. Die Hypothese war, dass UV-A kei- nen Einfluss auf die Vitamin-D-Synthese hat. Die Laborwerte wurden vor Beginn der Lichtthera- ren Hautschichten zu veranlassen, und vermag wahr- pie, eine Woche nach Beginn und 12 Wochen nach scheinlich in der Mikroumgebung der Haut keine Abschluss gemessen. Von den 31 Patienten der UV- spezifische Immunantwort zu generieren, die zur Bnb-Gruppe beendeten 19 die Studie, bei der UV- adäquaten Wahrnehmung der Reparaturmechanis- A1/UV-B-Gruppe 4 von 15 und bei der UV-A1- men ausreicht. Damit zeigte Sigmundsdottir nicht Gruppe 6 von 14 Teilnehmern. Die Ergebnisse be- nur gewisse Grenzen der Vitamin-D-Supplementie- stätigten wiederum, dass eine UV-B-Therapie die rung, sondern betonte auch die Bedeutung einer mo- Vitamin-D-Serumspiegel erhöht. Neu konnte ge- deraten Sonnenexposition unter Berücksichtigung zeigt werden, dass die Kombination UV-A/UV-B die der kanzerogenen Wirkung der UV-Strahlung. Vitamin-D-Konzentrationen zwar ebenfalls zu erhö- hen vermag, aber in geringerem Umfang als UV-B. Wirkung der Phototherapie mit UV-Bnb und UV-A1 auf die Vitamin-DSerumspiegel Die Hypothese, dass UV-A1 keinen Einfluss auf die Vitamin-D-Serumspiegel hat, konnte ebenfalls bestätigt werden. Aus diesen Resultaten lässt sich ableiten, dass Solariumkampagnen und -besuche als Dr. med. Laurence Feldmeyer, Universitätsspital Zü- Unterstützung der Vitamin-D-Synthese nicht zu medicos 2/2010 rich, hatte in ihrer Forschungsgruppe untersucht, rechtfertigen sind. Die UV-Strahlung in Solarien ist welche Auswirkungen die Bestrahlung der Haut mit nicht identisch mit natürlichem Sonnenlicht: Der UV-B-Licht im Schmalbandbereich (311 nm) und Anteil von UV-B-Strahlen beträgt nur zwischen 0,5 UV-A1-Licht (340–400 nm) auf die Vitamin-D- und 1,4 Prozent und reicht somit nicht aus, die Vit- Serumspiegel hat. Der Vergleich hatte das Ziel, eine amin-D-Synthese zu beeinflussen, hingegen genügt geeignete Formel und somit ein geeignetes Mass an dieser, um das Hautkrebsrisiko zu erhöhen. ● nötiger UV-Exposition zu definieren, um einerseits 18 einen Vitamin-D3-Mangel und dessen negative Aus- Regula Patscheider und Gisela Stauber