EADV
Unerwarteter Rückschlag nach gutem Therapieerfolg
Paradoxe Psoriasis als Nebenwirkung von Anti-TNF-Therapien

Als «paradoxe Psoriasis» werden psoriasiforme Hautläsionen bezeichnet, die sich trotz initialem Ansprechen auf die Anti-TNF-Behandlung unter dieser Therapie entwickeln. Prof. Michel Gilliet aus Lausanne, dem es mit seiner Arbeitsgruppe gelungen ist, die Pathogenese der paradoxen Psoriasis aufzuklären, berichtete aus erster Hand über das pathogenetische Konzept und über das Management dieser Nebenwirkung von Anti-TNF-Biologika.

Bei 5 Prozent der Patienten, die mit Anti-TNF-Medikamenten behandelt werden, kommt es zur paradoxen Psoriasis. Mit allen Anti-TNF-Medikamenten kann dieser unerwünschte Effekt auftreten, unabhängig von der behandelten Erkrankung (Psoriasis, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Spondylarthritis). Die psoriasisartigen Läsionen erscheinen oft an den Handflächen, Fusssohlen oder in der behaarten Kopfhaut und können pustulös sein. Nach Absetzen des Anti-TNF-Medikamentes können die Hautläsionen noch bis sechs Monate bestehen bleiben, doch kommt es später nie mehr zu einem Rezidiv dieser unerwünschten Wirkung, wenn keine Anti-TNF-Biologika mehr verwendet werden.
Pathogenese der paradoxen Psoriasis
Als charakteristische Auffälligkeit kommen bei paradoxer Psoriasis die beiden Zytokine Interferon-alpha und Interferon-beta, die zu den Typ-1-Interferonen gehören, in stark erhöhter Konzentration vor. Im Körper gebe es einen bestimm-

Tabelle:
Therapie der paradoxen Psoriasis

Moderate bis schwere paradoxe Psoriasis

Leichte paradoxe Psoriasis

Anti-TNF-Behandlung absetzen

Anti-TNF-Behandlung kann weitergeführt werden

Topische Therapie der Hautläsionen Topische Therapie der

mit Kortikosteroiden plus systemische Hautläsionen mit Kortiko-

Therapie mit Ciclosporin, Acitretin steroiden, evtl. in Kombina-

(pustulöse paradoxe Psoriasis),

tion mit systemischer Thera-

Methotrexat; UV-Fototherapie

pie (Acitretin bei pustulöser

paradoxer Psoriasis)

Bei Psoriasis Wechsel zu anderem Biologikum: Anti-IL-12/23Therapie oder Anti-IL-17-Therapie

(nach Michel Gilliet)

ten Zelltyp, der rund 100-mal mehr dieser beiden Zytokine bilden könne als jeder andere Zelltyp, so der Referent. Es handelt sich dabei um plasmazytoide dendritische Zellen (pDC), die als «antivirale Zellen» virale DNA und RNA mit den Toll-like-Rezeptoren 7 und 9 (TLR7/9) detektieren können. Als Reaktion auf die TLR-Aktivierung bilden diese Zellen Interferon-alpha in grosser Menge (antivirale Reaktion). In der Dermis von Patienten mit paradoxer Psoriasis ist eine massive Ansammlung von pDC auffindbar. Bei der Aktivierung der pDC sind zwei Phasen zu unterscheiden: Zuerst wird Interferon-alpha gebildet, dann wird TNF-alpha produziert, das in einer autokrinen Schleife die Zellen zur Ausreifung stimuliert. Ausgereifte dendritische Zellen sind nicht mehr fähig, Interferon-apha zu bilden. Anti-TNF-Medikamente blockieren TNF-alpha der autokrinen Schleife mit dem Resultat, dass die pDC nicht zu reifen dendritischen Zellen ausdifferenzieren können und im Modus der Interferonalpha-Produktion steckenbleiben, sodass sehr hohe Interferon-alpha-Spiegel entstehen. Durch Anti-TNF-Biologika wird die Balance, in der sich Interferon-alpha und TNF-alpha normalerweise befinden, gestört, Interferon-alpha prädominiert und der Phänotyp der paradoxen Psoriasis entsteht. TNF-Blocker verhindern überdies die Aktivierung konventioneller dendritischer Zellen und blockieren dadurch die Stimulierung von T-Zellen. Während bei der Plaque-Psoriasis pathogenetisch bedeutsame CD8-T-Lymphozyten in der Epidermis in grosser Zahl anzutreffen sind, fehlen solche Zellen bei der paradoxen Psoriasis fast völlig. Anders als die T-Zellabhängige Plaque-Psoriasis, die ein «Krankheitsgedächtnis» aufweist, ist die Interferon-alpha-getriebene paradoxe Psoriasis T-Zell-unabhängig und ohne «Krankheitsgedächtnis».
Management bei paradoxer Psoriasis
Die paradoxe Psoriasis kann durch Stopp der Anti-TNF-Therapie und durch Beeinflussung plasmazytoider dendritischer Zellen behandelt werden (Tabelle). Topische Steroide hemmen die Funktion der pDC. UV-Fototherapie bewirkt eine Depletion der pDC in der Haut. Ciclosporin hemmt die Fähigkeit von pDC, Interferon-alpha zu bilden. Derzeit werden

6 CongressSelection Dermatologie | Januar 2018

EADV

KURZ & BÜNDIG
 Bei der paradoxen Psoriasis handelt es sich nicht um eine Krankheit, sondern um eine Nebenwirkung, die bei Behandlungen mit allen Anti-TNF-Biologika vorkommen kann.
 Anders als die Psoriasis entsteht eine paradoxe Psoriasis unabhängig von T-Zellen. Weil ein immunologisches Gedächtnis fehlt, kommen bei betroffenen Patienten keine Rezidive vor, wenn keine Anti-TNF-Medikamente mehr verwendet werden.
 Bei Fällen mit moderater bis schwerer paradoxer Psoriasis wird empfohlen, Anti-TNF-Biologika abzusetzen und die Hautläsionen topisch und systemisch zu behandeln. Zur Weiterbehandlung der Psoriasis als Grundkrankheit können Biologika mit anderem Wirkmechanismus eingesetzt werden.

zur Beeinflussung der pDC auch gezielt wirksame Medika-

mente entwickelt (Anti-BDCA2, Anti-ILT-7). Mit Inhibito-

ren von TLR7/9 (z.B. IMO-8400) wird zudem versucht, den

Antrieb zur Interferon-alpha-Produktion zu hemmen. Auch

Hemmsubstanzen des Interferonsignals befinden sich in Ent-

wicklung, zum Beispiel Sifalimumab (Anti-Interferon-alpha)

und Anifrolumab (Anti-Interferon-Rezeptor).

L

Alfred Lienhard
Quelle: Joint EADV/AAD session beim 26. Kongress der European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), 15. September 2017 in Genf.

Starke Wirksamkeit – lange Injektionsintervalle
Selektive IL-23-Inhibition als neuer Ansatz bei Psoriasis

Beim diesjährigen EADV-Treffen zeigte sich, dass die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit des selektiven IL-23-Blockers Guselkumab auch nach einer Behandlungsdauer von 100 Wochen praktisch unverändert besteht. Dieser Effekt kann zudem mit nur wenigen Injektionen erreicht werden.

IL-23 spielt eine Schlüsselrolle bei der Psoriasis. Wird dieses Zytokin ausgeschüttet, so stimuliert es TH17-Zellen zur Bildung von IL-17 und IL-22 (siehe Abbildung). Da dieses Zytokin in der Signalkaskade noch über IL-17 eingreift, gilt es als besonders aussichtsreiches Target bei der Therapie der Psoriasis. Die in Genf im Rahmen der Late-Breaker-Sitzung vorgestellten Daten bestätigen die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit von Guselkumab. Die Daten stammen von der Anschlussstudie von VOYAGE 1: Hier zeigte sich, dass nach einer Behandlungszeit von 100 Wochen mehr als 80 Prozent der mit Guselkumab behandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eine Verbesserung des PASI von mindestens 90 Prozent, das heisst eine nahezu vollständige Abheilung der Haut, erreichten. Die VOYAGE-1-Studie umfasste auch einen Arm, der Guselkumab direkt mit Adalimumab verglich. Die Adalimumab-Patienten wurden nach einem Jahr auf Guselkumab umgestellt. «In der Verlängerung

sehen wir sehr hohe PASI-Raten unabhängig davon, ob die Patienten seit Studienbeginn mit Guselkumab behandelt wurden oder im ersten Jahr mit Plazebo oder Adalimumab starteten und dann die Therapie mit Guselkumab fortsetzten – diese Patienten erreichten ein ebenso gutes Ergebnis», sagte Dr. Andrew Blauvelt, Oregon Medical Research Center, Portland (USA) bei der Präsentation der Daten. Diese positiven Ergebnisse korrelierten auch mit der Einschätzung der Prüfärzte: So erreichten im Investigator’s-Global-Assessment-(IGA-)Score in Woche 100 über 80 Prozent der Patienten einen Wert von 0 oder 1, das heisst vollständige Abheilung oder minimale Krankheitsaktivität. Bemerkenswert war auch, dass lediglich 2 bis 6 Prozent der Patienten im zweiten Behandlungsjahr aus der Studie ausschieden. Zudem nahm die Lebensqualität von Woche 48 bis Woche 100 bei den Patienten, die ursprünglich Adalimumab erhalten hatten, nach Umstellung auf Guselkumab signifikant zu. Dabei wurde der IL-23-Blocker auch in der Verlän-

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