Transkript
ESH
Hyperurikämie als schmerzlose Bedrohung
Zusammenhang zwischen Harnsäure, Hypertonie, kardiovaskulären und Nierenerkrankungen
Die chronische Hyperurikämie rückt zunehmend in das Interesse der Hypertensiologen und Kardiologen, da sich die Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Hypertonie, anderen kardialen Risikofaktoren und chronisch erhöhten Harnsäurespiegeln mehren.
Die «attraktivste Hypothese» zur Verbindung zwischen Harnsäure und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) basiere auf den Erkenntnissen, dass ein erhöhter oxidativer Stress biochemisch mit der Aktivierung des Enzyms Xanthinoxidase und daraus resultierender Harnsäureproduktion assoziiert sei, sagte Prof. Claudio Borghi aus Bologna/Italien. Demzufolge würde eine exzessive Harnsäurebildung zum oxidativen Stress im entzündeten und ischämischen Gewebe beitragen, was letztlich zu Hypertonie, CVD, Endorgan- sowie Nierenschäden führen könnte.
Bedeutungswandel: vom Überlebensvorteil zum Pathogenitätsfaktor
Heute wird angenommen, dass Harnsäure nicht immer der «böse Bube» war. Wahrscheinlich war sie in der Evolution wegen ihrer Eigenschaften als Sauerstoffradikalfänger mit einem Überlebensvorteil in einer für den Menschen feindlichen, «prooxidativen» Umwelt verbunden. Demnach schreibt das «Harnsäure-Paradox» der Harnsäure anti- und auch prooxidative Eigenschaften zu – je nachdem, ob sie extra- oder intrazellulär vorhanden ist. Die ausgeprägten Änderungen der Lebensbedingungen haben jedoch den ursprünglichen Nutzen ins Gegenteil verkehrt und die Harnsäurewerte ansteigen lassen (1). So weisen epidemiologische Studien auf eine hohe Prävalenz und eine weitere Zunahme der Hyperurikämie in der Bevölkerung hin. Die geschätzte Prävalenz beispielsweise in den USA liegt bei zirka 21 Prozent und für Gicht bei 3,9 Prozent (2). Belege für die Zunahme der Hyperurikämie liefert unter anderem eine italienische Untersuchung, wonach erhöhte Harnsäurewerte über 360 µmol/l (6 mg/dl) im Jahr 2005 bei 8,5 Prozent der Bevölkerung zu finden waren, im Jahr 2009 bereits bei 11,9 Prozent (3).
Therautischer Grenzwert: 360 µmol/l
Der Anstieg der Harnsäurespiegel werde hauptsächlich auf Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten, zunehmendes Körpergewicht sowie eine hohe Lebenserwartung zurückgeführt, betonte Prof. Antonio Coca aus Barcelona/Spanien. Auch genetische Ursachen und verschiedene Medikamente kommen infrage. Der therapeutische Zielwert in den Leitlinien (4) zur Behandlung der
Natriumuratkristalle aus einen Gichttophus (Foto: Ed Uthman, Houston [Texas])
symptomatischen Hyperurikämie beträgt 360 µmol/l (6 mg/dl) und darunter.
Assoziation zwischen Hyperurikämie und Hypertonie
Mittlerweile weisen zahlreiche epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen erhöhten Harnsäurespiegeln und Hypertonie hin – so auch eine Metaanalyse von 18 prospektiven Kohortenstudien (5) mit zu Studienbeginn normotensiven Patienten (n = 55 607). Die Analyse zeigte, dass das relative Risiko für das neue Auftreten einer Hypertonie bei Personen mit Hyperurikämie 1,41 betrug. Auch andere Daten bestätigen, dass die chronische Hyperurikämie ein unabhängiger Vorhersagewert für eine Hypertonie ist (6). Dabei scheint die Assoziation zwischen Hyperurikämie und Hypertonie bei Jüngeren und Frauen stärker ausgeprägt zu sein, möglicherweise wegen der bei diesen Personengruppen weniger als bei älteren Männern vorhandenen Risikofaktoren, die das Ergebnis verfälschen könnten. So weist eine Studie (7) mit 125 Kindern im
26 • CongressSelection Kardiologie • September 2016
ESH
Durchschnittsalter von 13,4 Jahren mit neu diagnostizierter primärer Hypertonie und normaler Nierenfunktion auf diesen Zusammenhang hin. Der mittlere Harnsäurespiegel betrug bei ihnen 6,7 mg/dl, wohingegen der Harnsäurespiegel bei Kindern mit Weisskittelhypertonie bei 3,5 mg/dl lag und mit einer normotensiven Kontrollgruppe vergleichbar war. Eine andere Studie (8) mit 15 773 Patienten zeigte zudem ein erhöhtes Risiko für die Gesamt- und die kardiale Mortalität mit zunehmenden Harnsäurespiegeln. Der Anstieg der Hazard Ratio (HR) pro 59,5 µmol/l Harnsäure betrug 1,32. Auch für die Niere bedeute die Hyperurikämie eine «schmerzlose Bedrohung», führte Prof. Jan Kielstein aus Hannover/Deutschland aus. So zeigte eine retrospektive Analyse (9) der Daten von knapp 17 000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), dass eine erfolgreiche pharmakologische Reduktion der Harnsäurespiegel unter einen Wert von 360 µmol/l (6 mg/dl) mit einer 37-prozentigen Reduktion negativer Nierenfunktionsereignisse (GFR-Abnahme ≥ 30%, GFR ≤ 15 ml/min, Dialysepflicht) assoziiert war.
Kasten:
EINFLUSS VON MEDIKAMENTEN AUF DEN HARNSÄURESPIEGEL
Medikament Losartan Diuretika
Effekt auf Harnsäure Harnsäuresenkung Harnsäureanstieg
Betablocker ACE-Inhibitoren Kalziumantagonisten HmG-CoA-ReduktaseInhibitoren Fenofibrat
Harnsäureanstieg neutral Harnsäuresenkung Harnsäuresenkung
Harnsäuresenkung
Acetylsalicylsäure Quelle: modifiziert nach (1)
Harnsäureanstieg in niedriger Dosierung, Harnsäuresenkung in höherer Dosierung
Mechanismus urikosurischer Effekt Harnsäure-Reabsorption im proximalen Tubulus unklarer Mechanismus schwächt Effekt von Diuretika ab urikosurischer Effekt urikosurischer Effekt
vermutlich Inhibition des URAT-1-Transporters Harnsäureretention, urikosurischer Effekt
Fazit
Aus vielen Beobachtungsstudien könne abgeleitet werden, dass die Reduzierung der Harnsäurewerte mit einer kardiovaskulären und renalen Protektion verbunden sei, resümierte Prof. Giuseppe Mancia aus Mailand/Italien. Die heute verfügbaren Medikamente beseitigen die Ursachen der Hyperurikämie nicht und sollten täglich zur Senkung des Harnsäurespiegels eingenommen werden. Die Therapie muss möglicherweise lebenslang fortgeführt werden. Als Mittel der Wahl gelten die Xanthinoxidasehemmer Allopurinol und Febuxostat (in der Schweiz noch nicht zugelassen). Diese Medikamente sind bisher nur zur Therapie der symptomatischen Hyperurikämie bei Erwachsenen zugelassen.
Ralph Hausmann
Referenzen: 1. Borghi C et al.: Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. Jounal of Hypertension 2015; 33: 1729–1741. 2. Zhu Y et al.: Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2001; 63: 3136–3141. 3. Trifirò G et al.: Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005–2009: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis 2013; 72: 694–700. 4. Khanna D et al.: 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Arthritis Care Res 2012; 64: 1431–1446. 5. Grayson PC et al.: Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2011; 63: 102–110. 6. Bombelli M et al.: Prognostic value of serum acid: new onset in and out-of-office hypertension and long term mortality. J Hypertens 2014;
Take Home Messa es
® Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Die Harnsäurespiegel im
Serum sind in der Allgemeinbevölkerung in den letzten Jahren deutlich angestiegen.
® Hyperurikämie scheint nicht nur ein Risikofaktor für Gicht, sondern auch für die
Entwicklung einer Hypertonie, von kardiovaskulären Erkrankungen und von chronischen Nierenerkrankungen zu sein.
® Als Mittel der Wahl zur Absenkung der Harnsäure bei symptomatischer Hyperurik-
ämie gelten die Xanthinoxidasehemmer Allopurinol und Febuxostat. Die Produktion der durch das Enzym Xanthinoxidase generierten reaktiven Sauerstoffspezies wird durch die Medikamente gehemmt, was auch zu einem antioxidativen Effekt beiträgt.
® Der therapeutische Zielwert zur Behandlung der symptomatischen Hyperurikämie
liegt bei unter 360 µmol/l (6 mg/dl) Harnsäure im Serum.
32: 1237–1244. 7. Feig DI et al.: Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003; 42: 247–252. 8. Stack AG et al.: Independent and conjoint association of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular mortality. QJM 2013; 106: 647–658. 9. Levy GD et al.: Effect of urate-lowering therapies on renal disease progression in patients with hyperuricemia. J Rheumatol 2014; 41: 955–962.
Quelle: Satellitensymposium «Hyperuricaemia: a consequence of human (D)evolution?» (Veranstalter: The Menarini Group) beim ESH-Kongress, 11. Juni 2016 in Paris.
CongressSelection Kardiologie • September 2016 • 27