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Typ-2-Diabetes: Jedem seine Therapie
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Menschen, die bereits an Diabetes mellitus leiden, sind besonders gefährdet für kardiovaskuläre Krankheiten und bedürfen einer personalisierten, multifaktoriellen Therapie. Doch was bedeutet das? Es geht darum, pathophysiologische Aspekte, Symptome sowie Komplikationsrisiken der Betroffenen genau zu kennen und gezielt zu behandeln.
F ür jeden Teilaspekt der Pathophysiologie eines Typ-2Diabetes gibt es ein Medikament. Zum Beispiel fördern SGLT2-Inhibitoren die renale Glukoseausscheidung, Metformin hemmt die Glukoneogenese in der Leber, und Glitazone vermindern die Insulinresistenz. Die Therapiemöglichkeiten werden immer komplexer und unübersichtlicher. Prof. Dr. med. Roger Lehmann, leitender Arzt, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich, erklärte am Beispiel des Typ-1-Diabetes, dass sich eine intensive Insulintherapie auszahlt: Eine Langzeitstudie zeigte den Unterschied einer intensiven zu einer konventionellen Therapie (1). Nach 17 Jahren Beobachtungszeit waren in der intensiv behandelten Gruppe 46 kardiovaskuläre Ereignisse zu verzeichnen; in der Gruppe mit konventioneller Therapie deren 98. Zwei andere Studien, welche den Zusammenhang zwischen HbA1c und mikrovaskulären Komplikationen bei Typ-1-Diabetikern untersuchten, kamen auf dieses Fazit: je höher der HbA1c-Wert, desto früher und schwerer die mikrovaskulären Komplikationen (2, 3).
Früh – intensiv – multifaktoriell Was für Typ-1-Diabetiker gilt, muss für Typ-2-Diabetiker nicht zwingend stimmen. Typ-2-Diabetes entwickelt sich über etwa 10 Jahre, bis eine Diagnose gestellt wird. Während dieser Zeit steigt das HbA1c kontinuierlich an. Nimmt man den HbA1c-Wert als Mass für die Langzeitfolgen wie Makro- und Mikroangiopathie, steht der Typ-2-Diabetiker bereits vor der Diagnose unter einem beträchtlichen Risiko. Je nach Therapie steigt das Risiko für Komplikationen weitere 11 Jahre später mehr oder weniger drastisch. Alle neueren Studien zur Therapie von Typ2-Diabetikern (ADVANCE, ACCORD, VADT) starteten an diesem Punkt und dauerten 5 bis 6 Jahre (4, 5). Summiert man das Komplikationsrisiko in Form von «HbA1c-Jahren», macht der Unterschied zwischen intensiver und konventioneller Therapie lediglich 10 Prozent aus (Kasten 1). Das reicht nicht, um Zusammenhänge zwischen Typ-2-Diabetes, seiner Therapie sowie den möglichen Komplikationen der Krankheit klar zu belegen. Als einziges positives Beispiel erwähnte Lehmann die ADDITION-Studie (6). Die Forscher verglichen die Gesamtsterblichkeit von Diabetikern mit und ohne intensive Therapie über 7 Jahre. Die intensive Therapie war multifaktoriell angelegt: Es wurden Behandlungsziele gesetzt bezüglich HbA1c, Blutdruck, Cholesterin sowie Prävention kardiovaskulärer Ereignisse mithilfe von ASS. Die Resultate der Studie zeigten in der
intensiv behandelten Gruppe eine Mortalität nahe derjenigen von Nichtdiabetikern (7). Diabetiker sollten also früh, intensiv und multifaktoriell behandelt werden. Das bedeutet konkret: • Individuelle Therapie, kein «One-size-fits-all»-Ansatz • Therapie ist patientenzentriert • Keine glukozentrische Therapie, sondern Reduktion aller
kardiovaskulärer Risikofaktoren: Rauchstopp, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertonie
Der patientenzentrierte Ansatz Der patientenzentrierte Ansatz der Behandlung von Typ-2-Diabetes stützt sich auf verschiedene Aspekte der Krankheit und des Patienten. Es geht um die Entscheidung, auf welches Niveau der behandelnde Arzt den HbA1c-Wert einstellen will. Der Wert liegt idealerweise zwischen 6,0 und 8,0 Prozent. Ein bedeutender Aspekt ist das individuelle Risiko für eine Hypoglykämie. Bei hohem Risiko strebt man eine weniger rigide Senkung des HbA1c an als bei niedrigem Risiko. Sinkt der HbA1c-Wert von gefährdeten Patienten zu tief, steigt das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen (9). Liegen viele, vor allem nächtliche Hypoglykämien vor, steigt das Risiko für Rhythmusstörungen am Herzen an. Ein zweiter Gesichtspunkt ist die Krankheitsdauer: Der «neue» Patient braucht eine stärkere Senkung des HbA1c als der «alte» Patient. Auch die Lebenserwartung gehört zur Betrachtung des HbA1c-Zielwertes. Je länger die Lebenserwartung, desto tiefer die anzustrebenden Werte. Weitere Aspekte sind vaskuläre Komplikationen
Kasten 1:
Was verraten die HbA1c-Jahre?
Jedes Prozent über dem HbA1c-Wert von 6 Prozent wird nach Ablauf eines Jahres als ein HbA1c-Jahr gerechnet. Diese dienen als Mass für die Zeitspanne bis zum Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen. Als Anhaltspunkt gelten folgende Grössenordnungen:
HbA1c 6,5%: HbA1c 7,0%: HbA1c 7,5% HbA1c 8,0%: HbA1c 9,0%: HbA1c10,0%:
120 Jahre 60 Jahre 40 Jahre 30 Jahre 20 Jahre 15 Jahre
Quelle: nach Lehmann, basierend auf Orchard TJ, Arch Int Med 1997; 157: 1851–1856
Kardiologie • Mai 2015 25
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Kasten 2:
Abkürzungen und Wirkmechanismen
• DPP4-Inhibitoren Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren oder Gliptine genannt. Sie verhindern die Inaktivierung von GLP-1 (s.u.). Sie steigern v.a. die postprandiale Insulinsekretion und hemmen die Glukagonsekretion bei normalem und hohem Zucker. Sie führen nicht zu Hypoglykämien.
• SGLT2-Inhibitoren SGLT2 = Sodium dependent glucose transporter 2, sie hemmen den Natrium-Glukose-Kotransporter 2 (SGLT2) in den Nieren. Damit wird zirka 30 Prozent der filtrierten Glukose im Urin ausgeschieden und man verliert Kalorien. Je höher der Zucker, umso mehr Glukose wird ausgeschieden. Nebenwirkung: genitale Mykosen
• GLP1-Rezeptoragonisten Glucagon-like Peptid 1-Rezeptoragonisten gehören zu den Inkretinmimetika und sind strukturelle Analoge der Inkretine (GLP1). Sie binden wie diese an den GLP1-Rezeptor und wirken analog den DPP4-Inhibitoren.
Criteria
HbA1c! <8% (0.5-1.5)* HbA1c! >9% (0.5-1.5)* Weight!
Blood pressure!
Metformin +
Pioglitazone
+
SU long
+
SH° short
+
DPP-4 Inhibitors
+
++
++ ++ ++
++
+
--- -- --
-/+
-
- --
-
No hypoglyemia
+
+ - -/+ +
Cardiovascular safe/advantage No relevant SE
Oral intake
+
--
+
- -- ++ + ++
+ + +
Action insulin independent
eGFR < 30-45 ml/ min
Age >70 years
+
- --
-
+ - -/+ +
- - -/+ +
Costs Total points
+
-- + +
--
6.5
2.0 3.5 5.5
7.0
GLP-1 RA ++
+++
++ + + -
--
-
-
+
---
5.0
SGLT2Inhibitors
+
Insulin +++
+++ ++++
++ --
++ --+
-- + +-
+-
-+
-+
-- -
6.0 5.5
Insulin + GLP-1 +++
++++
+
+ +/-
+
-
-
-
+
---
6.5
© Roger Lehmann
* Each ! Punkt •" -: no reduction, --: 1 point reduction, ---: 1.5 Point reduction, +/-: 0.5 Point •" ° or Glinide
Die Abbildung zeigt die persönliche Einschätzung der aktuellen Antidiabetikaklassen von Prof. Dr. Roger Lehmann.
(Mikro- und Makroangiopathie), Komorbiditäten sowie die Einstellung des Patienten zu seiner Krankheit und der Zugang zu medizinischen Ressourcen. All diese Gesichtspunkte lassen sich in der Therapie für jeden Diabetiker wie Schieberegler einstellen.
Die verwirrende Fülle der Medikamente
Auf dem Markt gibt es zahlreiche Medikamente, die zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes geeignet sind: Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone, DPP4- und SGLT2-Inhibitoren, GLP1Rezeptoragonisten (GLP-1 RA) sowie Insulin (Kasten 2). Die Medikamente lassen sich zudem in Zweier- und Dreierkombina-
tionen anwenden, was die Entscheidung für eine optimale The-
rapie kompliziert macht. Am besten konzentriert
man sich auf entscheidende Behandlungsfakto-
ren. Dazu gehören Körpergewicht, Neigung zu
Hypoglykämie, Alter und Krankheitsdauer sowie
Komorbiditäten (koronare Herzkrankheit, Herz-
und Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen).
Basis jeder Behandlung sind immer Lebensstil-
Dieser QR-Code führt Sie zum aktuellen Positionspapier der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes.
veränderungen wie gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle und physische Aktivität. Liegt der Therapiefokus zum Beispiel auf der Gewichtskontrolle, wählt man als Basismedikament Metformin und kombiniert allenfalls mit DPP4-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren oder GLP1Rezeptoragonisten, je nach Bedarf als Bestandteil einer Zweifach- oder Dreifachkombination. Wie kompliziert wird die Sache, wenn neben der
Gewichtskontrolle zum Beipiel auch die Hypoglykämie im The-
rapiefokus steht? Auch dafür gibt es klare Empfehlungen (siehe
QR-Code).
Neben der Frage «Was gebe ich meinem Patienten?» steht auch
die Frage «Welche Medikamente muss ich tiefer dosieren oder
weglassen?» Bei einem Typ-2-Diabetiker mit Herzinsuffizienz
sind Glitazone zu meiden (8). Leidet der Patient an einer schwe-
ren Niereninsuffizienz (GFR < 30), fallen zum Beispiel Sulfonylharnstoffe, SGLT2-Inhibitoren und Metformin völlig weg. Ferner muss man die Dosierung von Insulin, Glitazonen und anderen Wirkstoffen reduzieren (10). Braucht ein Typ-2-Diabetiker Insulin, sollten die Insulinanaloga (Degludec, Detemir und Glargin) bevorzugt werden, da die neueren Insuline weniger intraindividuelle Variabilität haben und dadurch ein geringeres Hypoglykämierisiko aufweisen. NPH-Insulin wird nicht mehr empfohlen, da man mit Insulina- naloga bei gleichem HbA1c die Gefahr der Hypoglykämie besser im Griff hat (11). Therapie Typ-2-Diabetes: In a Nutshell Zusammengefasst bestimmen diese Kriterien die Wahl der medikamentösen Therapie: • Wirksamkeit bei der Senkung des HbA1c • Vermeidung einer Hypoglykämie • Kontrolle des Körpergewichts • wenige Nebenwirkungen • geringe Kosten. Die meisten Medikamente zur Behandlung des Typ-2-Diabetes sind für die Senkung des HbA1c etwa gleich gut wirksam. Deshalb orientiert sich die Therapie am Patienten. Ist die Hypoglykämie im Vordergrund, empfiehlt sich die Monotherapie mit Metformin, eventuell kombiniert entweder mit einem Glitazon, DPP4-Inhibitor, SGLT2-Inhibitor oder einem GLP1-Rezeptoragonisten. Dasselbe gilt für den Fokus Gewichtskontrolle, allerdings ohne die Glitazone. Beim Faktor Kosten stehen Metformin, Sulfonylharnstoffe sowie Insuline im Vordergrund, da sie die kostengünstigste Therapie versprechen. Lehmann präsentierte noch seine persönlichen Kriterien und Therapieempfehlungen. Er verglich die Medikamente anhand von 12 Kriterien wie zum Beispiel HbA1c < 8 Prozent und < 9 Prozent, Gewichtsreduktion, Blutdrucksenkung, Hypoglykämie und Höhe der Kosten (Abbildung). Daraus errechnete er seine Favoriten: DPP-4 Hemmer, Metformin, Kombination Insulin/GLP1 RA (Xultophy®) und SGLT-2 Hemmer waren die Gewinner, dicht gefolgt von Insulin und kurzwirksamen Sulfonylharnstoffen/Gliniden und GLP-1 RA. André Lauber Quelle: «Diabetes mellitus: Current Treatment and Patient Management» am Cardiology Update: An ESC Update Programme, 8. bis 12. Februar 2015 in Davos. Referenzen: 1. Nathan DM et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643–2653. 2. DCCT: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977–986. 3. The WTFTDC, Complications TDI, Complications RG.: EFfect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002; 287: 2563–2569. 26 Kardiologie • Mai 2015 4. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. New Engl J Med 2008; 358: 2545–2559. 5. Duckworth W et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. New Engl J Med 2009; 360: 129–139. 6. Griffin SJ et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011; 378: 156–167. 7. Carstensen B, et al. The Danish National Diabetes Register: trends in incidence, prevalence and mortality. Diabetologia 2008; 51: 2187–2196. 8. Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 140–149. 9. Desouza CV et al. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care 2010; 33: 1389–1394. 10. Zanchi A et al. Antidiabetic drugs and kidney disease—recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13629. 11. Garber AJ et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012; 379: 1498–1507. 12. Orchard TJ et al. Cumulative glycemic exposure and microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The glycemic threshold revisited. Arch Intern Med 1997; 157: 1851–1856. CongressSelection Kardiologie • Mai 2015 27