28. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 21. NOVEMBER 2013
Phytotherapie mit Cimicifuga racemosa versus Hormonersatztherapie aus der Sicht der evidenzbasierten Medizin und der gynäkologischen Praxis

Christine Bodmer
Einleitung
Im klinischen Alltag – bei der Betreuung von peri- und postmenopausalen Frauen – ist Cimicifuga racemosa (CR) ein oft verwendetes pflanzliches Arzneimittel. Wie die Hormonersatztherapie (HET) kommt es bei der Behandlung der verschiedenen Facetten des klimakterischen Syndroms zum Einsatz. Die Entscheidung, wann welche der beiden Behandlungsmöglichkeiten zum Einsatz kommt, ist einerseits abhängig vom Alter der Frau sowie von den bei ihr vorliegenden Komorbiditäten und andererseits von ihren persönlichen Wünschen.

Mammakarzinom
Auch für Frauen, die an einem Mammakarzinom leiden oder gelitten haben und die ein klimakterisches Syndrom aufweisen, ist CR – unabhängig von Alter und Knochenstatus – ein geeignetes pflanzliches Arzneimittel zur Linderung der Symptomatik (3). Es handelt sich um eine Gruppe von Frauen, bei denen eine HET a priori eh kaum je infrage käme, ist doch das Mammakarzinom eine Kontraindikation für eine HET. Interessanterweise zeigen zudem Invitro-Untersuchungen einen antiproliferativen Effekt von CR auf MCF-7-Zellen sowie einen apoptosefördernden Effekt in estrogenrezeptorpositiven wie auch -negativen Zelllinien (4–6). Und schliesslich konnte eine grössere Studie (n = 400 Frauen) zeigen, dass die mammografische Dichte, ein Mammakarzinomrisikofaktor, unter CR innerhalb eines Jahres nicht angestiegen ist; das im Gegensatz zur kontinuierlichkombinierten HET (7).

Die Wirksamkeit von CR im Sinne der evidenzbasierten Medizin
Trotz weit verbreiteter Anwendung von CR im klinischen Alltag und dem Vorliegen von interessanten experimentellen In-vitroUntersuchungen ist die wissenschaftlich dokumentierte Wirksamkeit von CR im Sinne der evidenzbasierten Medizin nur ungenügend nachgewiesen. Reviews sowie randomisierte, kontrollierte Studien mit CR zeigen widersprüchliche Resultate (8, 9). Verschiedene Gründe dafür werden diskutiert: N Das Vorliegen von hochqualifizierten
Studien (RCT) ist zahlenmässig dürftig. N Die Studiendauer ist mit 3 bis 6 (bis höchs-
tens 12) Monaten relativ kurz. Entsprechend können keine Aussagen über Langzeitauswirkungen im positiven wie auch im negativen Sinne gemacht werden. N Der Plazeboeffekt bei der Behandlung des klimakterischen Syndroms darf nicht unterschätzt werden; er ist sehr

Eignung für Cimicifuga
Frauen ab einem Alter von 50/55 Jahren mit einem klimakterischen Syndrom und ohne Hinweis auf eine notwendige spezifische Osteoporoseprophylaxe eignen sich gut für die Therapie mit Cimicifuga racemosa. Innerhalb von 3 bis 6 Monaten verbessert sich der Symptomenkomplex (insbesondere die Wallungen und Schweissausbrüche) je nach Studie signifikant gegenüber der Baseline. Es scheint, dass besonders diejenigen Frauen mit ausgeprägter Symptomatik, das heisst solche mit einem hohen Kupperman-Index, am effektivsten auf CR reagieren (1, 2). Die Abbildung aus der Arbeit von J. Drewe, C. Zimmermann, C. Zahner (1) verdeutlicht das.

Abbildung: Die Auswirkung von CR (13 mg Ze 450/Tag über 9 Monate) auf den Kupperman-Index. Aus der Arbeit (1) von Drewe J, Zimmermann C, Zahner C. The effect of a Cimicifuga racemosa extracts Ze 450 in the treatment of climacteric complaints – an observational study. Phytomedicine 20 (2013) 659–666.

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PHYTOTHERAPIE

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gross. Studien ohne Plazebovergleichsgruppe (oder eine andere Vergleichsgruppe) sind deshalb vom wissenschaftlichen Standpunkt her insuffizient. N Unterschiedliche Endpunkte in den verschiedenen Studien (wie z.B. vaginale Trockenheit, vaginale Blutung oder vaginaler Pruritus) können in den Reviews nicht miteinander verglichen werden.
Unterschiedliche CR-Extrakte
Schliesslich wurden in den verschiedenen Studien unterschiedlichste Extrakte von CR angewendet, die sich nicht miteinander vergleichen lassen. Diesbezüglich ist allerdings ein in diesem Jahr neu veröffentlichter Reviewartikel zu erwähnen (10), eine Arbeit, in der erstmals nach Extrakten unterschieden wurde. Dabei kommen die Autoren zum Schluss, dass nur als Arzneimittel registrierte CR-Präparate nachweisbar wirksam sind. Die beste Evidenz für Effektivität wurde beim isopropanolischen CR-Extrakt gefunden (9 klinische Studien mit insgesamt 9391 Teilnehmerinnen), während die Evidenz für Effektivität beim ethanolischen Extrakt BNO 1055 (2 klinische Studien mit insgesamt 420 Teilnehmerinnen) etwas geringer ausfiel.
Nebenwirkungen unter CR
Die Inzidenz von Nebenwirkungen unter CR in den Studien ist niedrig (11); sie liegt bei rund 5 Prozent. Es handelt sich in den meisten Fällen um leichte Nebenwirkungen wie Kopfweh, Nausea,Vomitus, Müdigkeit, Gelenkbeschwerden und Blutungen. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten und können kaum je eindeutig auf CR zurückgeführt werden. Beschrieben werden unter anderem diverse Leberaffektionen wie Hepatitis, Leberversagen und so weiter (meist lagen in diesen Fällen bestehende Leberfunktionsstörungen vor); aber auch Einzelfälle wie tonisch-klonische Krämpfe, kutanes Pseudolymphom, kutane Vaskulitis, Multiorganversagen, anaphylaktisches fazioorales Ödem, schwere Asthenie und Muskelversagen werden erwähnt.
Osteoporose
Die Datenlage bezüglich CR und Knochen ist sehr beschränkt, weshalb Frauen ab einem Alter von 50 Jahren mit einem klimakterischen Syndrom, die gleichzeitig einer Osteoporoseprävention respektive -therapie bedürfen, sinnvollerweise eine HET empfohlen werden sollte, vorausge-

setzt, es liegen keine Kontraindikationen vor. Unter Estrogenen steigt die Knochendichte an (16–18). Die Dichtezunahme ist dosisabhängig (19). Die Frakturraten sinken (20, 21): nicht vertebrale Frakturen um 27 Prozent (Metaanalyse von Torgerson). Die Hazard Ratio (HR) für eine Hüftfraktur unter HET lag in der WHI-Studie bei 0,66 (signifikant) (22). Die Odds Ratio für eine Wirbelfraktur unter HET lag in der PERF-Studie bei 0,47 (signifikant) (23). Der präventive Effekt bezüglich Knochendichte und osteoporotischer Frakturen kann über Jahre hinweg erhalten bleiben (PERF-Studie) (23).
Knochendichte
Die wenigen plazebokontrollierten Studien mit CR, bei denen die Knochendichte der Frauen gemessen wurde, zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen der CRGruppe und der Plazebogruppe im Hinblick auf die Knochendichte (12). Allerdings zeigen humane laborchemische Untersuchungen unter Studienbedingungen, dass der Knochenturnover nicht nur durch die weiblichen Hormone, sondern auch durch CR beeinflusst wird (13, 14): Unter konjugierten Estrogenen sinken die Crosslaps, das heisst, die Osteoklastenaktivität wird gehemmt. Unter CR steigt die knochenspezifische alkalische Phosphatase, das heisst, die Osteoblastenaktivität wird stimuliert. Interessanterweise können Tierversuche an ovarektomierten Ratten im Gegensatz zu den humanen Untersuchungen zeigen, dass es nicht nur unter einer Estradiolgabe, sondern auch unter CR zu einer Zunahme der trabekulären Knochendichte kommt; allerdings ist die Knochendichtezunahme unter Estradiol ausgeprägter als unter CR (15).
HET bei früher Menopause
Handelt es sich um Frauen vor dem 45./50. Altersjahr mit einem klimakterischen Syndrom ist die Gabe einer HET – unabhängig vom Knochenstatus – sinnvoll, vorausgesetzt, es liegen keine Kontraindikationen vor. Die HET bei früher oder vorzeitiger Menopause trägt dazu bei, sowohl die Morbidität als auch die Mortalität zu senken. Denn junge, postmenopausale Frauen ohne HET haben eine erhöhte Morbidität (Osteoporoserisiko mit seinen Folgen sowie Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung) und Mortalität (24, 25).
Risiken einer HET
Die Risiken einer HET sind individuell abzu-

klären und selbstverständlich auch gegenüber dem Nutzen abzuwägen. Zu den wichtigsten Risiken gehören das Brustkrebsrisiko, das kardiovaskuläre Risiko und das Thromboserisiko (22, 26, 27). N Das Brustkrebsrisiko steigt unter einer
kontinuierlich-kombinierten HET leicht, aber signifikant an; nach 5,6 Jahren Therapie liegt die HR bei 1,24 (WHI-Studie). Unter der Estrogenmonotherapie sinkt das Risiko und ist nach 10,7 Jahren signifikant erniedrigt: HR 0,77 (WHI-Studie). N Das kardiovaskuläre Risiko ist im kombinierten Estrogen-Gestagen-Arm der WHI-Studie nach 5,6 Jahren signifikant erhöht: Die HR liegt bei 1,29. Mitentscheidend für dieses Resultat ist das hohe Durchschnittsalter von 63,2 Jahren zu Beginn der WHI-Studie. Im Follow-up sinkt die HR wieder und liegt nach 7,9 Jahren noch bei 1,11 (n.s.). Eine Subgruppenanalyse zeigt, dass Frauen, die innerhalb von 10 Jahren nach der Menopause respektive im Alter von weniger als 60 Jahren mit der HET begonnen haben, kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen (28). Unter einer Estrogenmonotherapie besteht zu keinem Zeitpunkt ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. N Das Thromboserisiko ist unter einer peroralen HET auf das 2- bis 3-Fache der Norm erhöht, vor allem, wenn es sich um eine kontinuierlich-kombinierte HET handelt (weniger unter der Estrogenmonotherapie). Im Gegensatz dazu erhöht die transdermale HET das Thromboserisiko nicht. N Wichtig zu wissen ist, dass die Gesamtmortalität (Metaanalyse von Salpeter) unter einer HET bei Frauen, welche die Therapie erst nach dem abgeschlossenen 60. Altersjahres begonnen haben, nicht ansteigt; dass aber bei Frauen, die vor dem 60. Altersjahr mit einer HET begonnen haben, diese Gesamtmortalität (RR 0,61) signifikant gesenkt wird (29, 30). N Die Tabelle zeigt alle Risiken, die im Rahmen einer HET auftreten können, im Überblick. Es handelt sich um Daten, die während und nach der WHI-Studie gesammelt wurden (22).
Fazit
Je nach Alter, bestehenden Komorbiditäten und individuellen Wünschen der Frauen können sowohl Cimicifuga racemosa als auch die Hormonersatztherapie zur Be-

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Tabelle: WHI: Übersicht über die verschiedenen Risiken: 1. nach der aktiven Interventionsphase: 5,6 Jahre (mean) im Estrogen-Gestagen-Arm und 7,1 Jahre im Estrogenarm sowie 2. als «overall»-Outcome, das heisst nach der aktiven Phase und der Follow-up-Zeit: Für den Estrogen-Gestagen-Arm sind das insgesamt
11 Jahre betreffend Brustkrebsrisiko und 7,9 Jahre betreffend die andern Outcomes; für den Estrogenarm sind das 10,7 Jahre.

Outcome
Invasive breast cancer Coronary heart disease Stroke Pulmonary embolus Endometrial cancer Colorectal cancer Hip fracture Global index Dementia Deaths (all causes)

Estrogen plus progestin vs. placebo

Events during

Events, overall

intervention phase

HR (95%-CI)

HR (95%-CI)

1,24 (1,01 to 1,54)

1,25 (1,07 to 1,46)

1,29 (1,02 to 1,63)

1,11 (0,94 to 1,11)

1,41 (1,07 to 1,85)

1,28 (1,05 to 1,56)

2,13 (1,39 to 3,25)

1,66 (1,22 to 2,25)

0,83 (0,47 to 1,47)

0,78 (0,52 to 1,16)

0,56 (0,38 to 0,81)

0,75 (0,57 to 1,00)

0,66 (0,45 to 0,98)

0,78 (0,60 to 1,00)

1,15 (1,03 to 1,28)

1,12 (1,03 to 1,21)

2,05 (1,21 to 3,48)

Not reported

0,97 (0,81 to 1,16)

1,04 (0,91 to 1,18)

Chlebowski RT und Anderson GL; J Natl Cancer Inst 2012 April 4; 104(7): 517–527.

Estrogen alone vs. placebo

Events during

Events, overall

intervention phase

HR (95%-CI)

HR (95%-CI)

0,80 (0,62 to 1,04)

0,77 (0,62 to 0,95)

0,91 (0,75 to 1,12)

0,95 (0,82 to 1,11)

1,39 (0,62 to 1,04)

1,19 (0,98 to 1,43)

1,34 (0,87 to 2,06)

1,18 (0,87 to 1,60)

Not applicable

Not applicable

1,12 (0,77 to 1,63)

1,15 (0,81 to 1,64)

0,61 (0,41 to 0,91)

0,92 (0,71 to 1,18)

1,01 (0,91 to 1,12)

1,03 (0,95 to 1,11)

1,49 (0,83 to 2,66)

Not reported

1,04 (0,89 to 1,22)

1,02 (0,91 to 1,15)

handlung des klimakterischen Syndroms

angewendet werden. Jede Behandlung hat

ihre Stärken und Schwächen. Es gilt, eine

saubere individuelle Nutzen-Risiko-Ana-

lyse durchzuführen.

Welche Therapie auch immer – das Wich-

tigste ist, dass die Frau hinter der gewähl-

ten Therapie stehen kann!

N

Anschrift der Referentin Dr. med. Christine Bodmer FMH Gynäkologie und Geburtshilfe, spez. Reproduktionsmedizin und gyn. Endokrinologie Praxis für Women’s Health Bethesda Spital Basel Gellertstrasse 142 4052 Basel christine_bodmer@bluewin.ch

Referenzen:
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