28. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 21. NOVEMBER 2013
Ginkgo biloba – Ergebnisse und methodische Beurteilung klinischer Studien zur Demenzbehandlung

Ralf Ihl
Einleitung
Klinische Studien zur Behandlung der Demenz mit Ginkgo biloba liegen im Wesentlichen für das Extrakt Ginkgo biloba (EGb 761®) vor. Es unterscheidet sich in seiner Zusammensetzung erheblich von den Inhaltstoffen der Blätter des Ginkgobaums. Vor dem Extraktionsprozess wachsen die Ginkgobäume in drei Plantagen auf drei Kontinenten heran, damit erhält man weitestgehend unabhängig von Umweltbedingungen wie dem Wetter vergleichbare Ausgangsblätter. Während eines 27schrittigen Extraktionsprozesses werden giftige beziehungsweise unwirksame Stoffe entzogen, hilfreiche Stoffe hingegen angereichert. Es verbleibt eine Vielzahl von Stoffen im Extrakt, von denen einige als hilfreich identifiziert werden konnten: Flavonglykoside (24% Quercetin, Kaempherol, Isorhamnetin – Halbwertszeit 3 Stunden) Terpentrilaktone (3,1% Ginkgolide A, B, C, J, M, 2,9% Bilobalide, Halbwertszeit 2 bis 6 Stunden). Für sich alleine zeigen die Stoffe keine hinreichende Wirksamkeit bei der Demenz. Wirksamkeit ist allerdings gefunden worden für die Kombination der Stoffe in dem Extrakt EGb 761®. Als wesentliche Wirkmechanismen werden angesehen:

N Radikalfängereigenschaft N Verhinderung der Bildung von Aβ-Oli-
gomeren, Förderung des α-Sekretaseabbaus, Schutz vor Aβ-Toxizität N gesteigerte neuronale Insulinsensitivität N Mitochondrienschutz und -funktionsverbesserung N erhöhte Blutviskosität mit verbesserter Mikrozirkulation.
Methodik
Zur Wirksamkeit bei der Demenz liegt eine Vielzahl von Studien unterschiedlicher Qua-

lität vor. Die Zusammenfassung beschreibt nur solche Studien, die den Kriterien der Weltgesellschaft der Biologisch Psychiatrischen Fachgesellschaften (WFSBP, 2011) und auch den Kriterien des deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) entsprechen. Wesentliche Kriterien waren dabei zum Beispiel plazebokontrolliert, randomisiert, doppelblind (RCT) und eine Vermeidung von das Ergebnis massgeblich beeinflussenden methodischen Schwächen. Die Kriterien wurden von drei Studien erfüllt. Eine vierte Studie führte ohne Plazebokontrolle

Tabelle 1:
Unterschiedliche Zusammensetzung von Ginkgo-biloba-Blättern und dem Extrakt EGb 761 (mg/10 g)

Gingko Flavonglykoside Ginkgolide Biflavonoide Ginkgolssäuren

Ginkgoblätter 30 0,5 160 170

EGb 761® 2400 600 < 10 < 0,05 Abbildung 1: Ergebnisse im SKT. Trial A = Napryeyenko et al., 2007; Trial B = Ihl et al., 2010; Trial C = Herrschaft et al., 2012 thema12 PHYTOTHERAPIE 1/2014 28. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 21. NOVEMBER 2013 Tabelle 2: Einschluss- und Outcomekriterien der 4 beschriebenen Studien Untersuchung Land Einschlussdiagnose Einschlusskriterien Behandlung Outcomekriterien Sekundäre Outcomekriterien A: Napryeyenko et al., 2007 B: Ihl et al., 2010 C: Herrschaft et al., 2012 D: Yancheva et al., 2009 Ukraine Ukraine Weissrussland, Moldawien, Bulgarien Russische Föderation Wahrscheinliche AD oder mögliche AD mit zerebrovaskulärer Krankheit Mögliche AD oder wahrscheinliche VaD SKT 9–23 Punkte; NPI ≥ 6 Punkte; TE4D ≤ 35 Punkte; CDT < 6 Punkte EGb 761® 2 x 120 mg/Tag EGb 761® 1 x 240 mg/Tag EGb 761® 1 x 240 mg/Tag EGb 761® 2 x 120 mg/Tag (n = 198), Plazebo (n = 197); (n = 202), Plazebo (n = 202); (n = 200), Plazebo (n = 202); (n = 30), Donepezil 22 Wochen 24 Wochen 24 Wochen 1 x 10 mg/Tag (n = 32), EGb 761® + Donepezil (n = 31); 22 Wochen SKT SKT, NPI SKT, NPI SKT, NPI, GBS (Gesamtwert NPI, GBS (Gesamtwert und ADL-IS, DEMQL-Proxy, ADL-IS, DEMQL-Proxy, und ADL-Teilwert), ADL-Teilwert), Wortflüssig- Wortflüssigkeitstest, Wortflüssigkeitstest, Wortflüssigkeitstest, CDT, NPI keitstest, CDT, NPI NPI Caregiver Distress NPI Caregiver Distress Caregiver Distress Score, Caregiver Distress Score, Score, Tinnitus, Schwindel Score, Tinnitus, Schwindel Tinnitus, Schwindel Tinnitus, Schwindel In allen Studien fand sich weder eine erhöhte Rate unerwünschter Ereignisse noch von Nebenwirkungen. Abbildung 2: Ergebnisse im NPI. Trial A = Napryeyenko et al., 2007; Trial B = Ihl et al., 2010; Trial C = Herrschaft et al., 2012 mit relativ niedriger Fallzahl einen methodisch sonst guten Vergleich durch und soll daher ebenfalls vorgestellt werden: N Napryeyenko et al., 2007 N GOTADAY, Ihl et al., 2010 N GOT-IT!, Herrschaft et al., 2012 N Yancheva et al., 2009 (nicht plazebokon- trollierter Vergleich mit Donepezil). Die Darstellung hier fusst auf der Publikation der Daten von Ihl (2013). Die Einschlusskriterien und Baselinedaten der vier aktuellen Studien sind nachfolgend dargestellt (Tabellen 2 und 3). Ergebnisse Die drei RCT zeigten jeweils eine signifikante Überlegenheit von EGb 761® gegenüber Plazebo (siehe Abbildungen 1 und 2). Abbildung 1 zeigt die Ergebnisse im SKT, Abbildung 2 die Ergebnisse im NPI. In der Vergleichsstudie von Yancheva et al., 2009, war EGb 761® als Monotherapie einer Monotherapie mit Donepezil sowie einer Kombinationstherapie von EGb 761® mit Donepezil gegenübergestellt worden. Hierbei fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Zusammenfassung Drei methodisch gute, voneinander unab- hängige Studien belegen jeweils signifi- kant die Überlegenheit von EGb 761® gegenüber Plazebo. Eine Vergleichsstudie wurde mit geringer Power durchgeführt und konnte keinen Unterschied zwischen EGb 761®, Donepezil oder einer Kombina- tion von beiden finden. Hieraus lässt sich schliessen, dass der Unterschied so gering ist, dass es einer grossen Power bedarf, ihn zu finden, so es ihn überhaupt gibt. Es gibt keinen Hinweis auf Unverträglichkeiten des Extrakts. In den Behandlungsleitlinien der WFSBP wird ihm wie den anderen Anti- dementiva zugesprochen, bei einem Teil der Patienten einen moderaten Effekt für eine begrenzte Zeit erreichen zu können. Eine überlegene Substanz zur Behandlung der Demenz ist nicht bekannt. N Anschrift des Referenten Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Ralf Ihl Universität Düsseldorf, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und Alexianer Krefeld GmbH Maria-Hilf-Krankenhaus Klinik für Gerontopsychiatrie und -psychotherapie Diessemer Bruch 81 D-47805 Krefeld ralf.ihl@t-online.de 1/2014 thema PHYTOTHERAPIE 13 28. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 21. NOVEMBER 2013 Tabelle 3: Baselinewerte der 4 beschriebenen Studien Studie Behandlung n Geschlecht weiblich Alter in Jahren Demenzdauer in Jahren Diagnose: AD AD mit CVD VaD SKT-Summenwert NPI Composite Score NPI Caregiver Distress Wortflüssigkeitstest GBS-ADL ADL-IS Tinnitus Schwindel A EGb 761® 198 143 (72%) 65 ± 8 2,2 ± 2,1 n/p n/p n/p 15,6 ± 3,9 21,3 ± 9,5 13,5 ± 6,7 7,0 ± 2,0 4,8 ± 3,9 n/a 2,1 ± 2,3 3,3 ± 2,3 B Plazebo EGb 761® 197 142 (72%) 63 ± 8 2,0 ± 1,9 n/p n/p n/p 15,4 ± 3,7 21,6 ± 9,9 13,4 ± 6,4 7,1 ± 2,0 4,9 ± 4,1 n/a 2,1 ± 2,2 3,4 ± 2,1 202 139 (69%) 65 ± 10 2,1 ± 2,3 64 (32%) 99 (49%) 39 (19%) 16,7 ± 3,9 16,4 ± 8,1 9,6 ± 5,6 6,4 ± 2,1 n/a 1,9 ± 0,6 1,3 ± 1,8 2,0 ± 1,9 Plazebo C EGb 761® D Plazebo EGb 761® 202 133 (66%) 65 ± 9 2,4 ± 2,5 57 (28%) 113 (56%) 32 (16%) 17,2 ± 3,7 17,0 ± 8,2 10,0 ± 5,4 6,5 ± 2,2 n/a 2,0 ± 0,5 1,5 ± 1,8 2,1 ± 1,8 200 139 (70%) 65 ± 9 3,2 ± 2,2 107 (54%) 73 (36%) 20 (10%) 15,1 ± 4,1 16,8 ± 6,9 10,2 ± 5,3 7,6 ± 1,9 n/a 1,7 ± 0,6 1,4 ± 1,8 2,0 ± 1,8 202 140 (69%) 65 ± 9 3,4 ± 2,8 101 (50%) 79 (39%) 22 (11%) 15,3 ± 4,2 16,7 ± 6,4 10,1 ± 5,1 7,6 ± 1,9 n/a 1,8 ± 0,6 1,4 ± 1,8 1,8 ± 1,8 31 17 (55%) 69 ± 8 2,7 ± 2,6 31 (100%) – – 15,7 ± 4,7 18,9 ± 7,1 10,7 ± 4,3 8,5 ± 3,2 2,9 ± 2,8 n/a 0,7 ± 1,6 0,7 ± 1,3 Donepezil 32 27 (84%) 66 ± 8 2,0 ± 1,3 32 (100%) – – 17,4 ± 4,2 21,5 ± 9,7 11,8 ± 5,1 7,9 ± 3,1 3,9 ± 4,6 n/a 0,6 ± 1,4 0,9 ± 1,5 EGb 761® + Donepezil 31 21 (68%) 68 ± 9 2,5 ± 2,5 31 (100%) – – 17,4 ± 4,4 20,3 ± 8,0 11,8 ± 5,3 7,9 ± 3,1 3,5 ± 3,8 n/a 0,5 ± 1,2 1,0 ± 1,5 Literaturreferenzen: Herrschaft H, Nacu A, Likhachev S, Sholomov I, Hoerr R, Schlaefke S. Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: a randomised, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of a daily dose of 240 mg. J Psychiatr Res. 2012 Jun; 46(6): 716–23. Ihl R. Effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: review of recently completed randomised, controlled trials. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013 Nov; 17 Suppl 1: 8–14. Ihl R, Bachinskaya N, Korczyn AD, Vakhapova V, Tribanek M, Hoerr R, et al. Efficacy and safety of a oncedaily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: a randomized controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Dec 7. Ihl R, Frölich L,Winblad B, Schneider L, Burns A, Möller HJ; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Alzheimer’s Disease and other Dementias. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of Alzheimer’s disease and other dementias. World J Biol Psychiatry. 2011; 12(1): 2–32. Napryeyenko O, Borzenko I, Group G-NS. Ginkgo biloba special extract in dementia with neuropsychiatric features. A randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Arzneimittelforschung. 2007; 57(1): 4–11. Yancheva S, Ihl R, Nikolova G, Panayotov P, Schlaefke S, Hoerr R, et al. Ginkgo biloba extract EGb 761®, donepezil or both combined in the treatment of Alzheimer’s disease with neuropsychiatric features: a randomised, double-blind, exploratory trial. Aging & mental health. 2009 Mar; 13(2): 183–90. Anmerkung der Redaktion: Der Ginkgo-biloba-Extrakt EGb 761 ist in der Schweiz unter der Marke Tebokan® im Handel. 1/2014 thema PHYTOTHERAPIE 15