26. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 17. NOVEMBER 2011
L-Dopa in Arzneipflanzen und deren Anwendung für Parkinson-Patienten – Stand des Wissens

Klaus Peter Latté
Einleitung
Morbus Parkinson ist nach der Demenzerkrankung die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung; etwa 1 Prozent der über 60-Jährigen und 3 Prozent der über 80-Jährigen sind von dieser Erkrankung weltweit betroffen (1). In bestimmten Hirnarealen, der Substantia nigra und im Striatum, nimmt im Krankheitsverlauf die Dopaminkonzentration ab, was zu motorischen Störungen (Rigor, Tremor, Hypokinese/Akinese), vegetativen Symptomen und psychischen Störungen führt (1). Dopamin kann nicht die Blut-HirnSchranke durchqueren und ist somit als Arzneistoff zur Behandlung der Symptome des Morbus Parkinson ungeeignet. Medikamentös werden folgende Arzneistoffe eingesetzt: (a) L-Dopa (syn. Levodopa; Abbildung 1), das die Blut-Hirn-Schranke passieren kann und im Gehirn durch Decarboxylierung in Dopamin umgewandelt wird; um eine Decarboxylierung ausserhalb des Gehirns (das heisst in der Peripherie) mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen zu verhindern, wird L-Dopa mit einem peripheren Decarboxylasehemmer kombiniert; (b) Dopaminagonisten (z.B. Lisurid, Ropinirol, Pramipexol), die an Dopaminrezeptoren im Gehirn wirken und die Wirkung von Dopamin «nachahmen»;

(c) Stoffe, die die Dopaminmetabolisierung im Gehirn verzögern, das heisst Monoaminoxidase-B-Inhibitoren (Selegilin, Rasagilin) oder Catechol-O-MethyltransferaseInhibitoren (Entacapone); (d) Inhibitoren der Dopamingegenspieler, das heisst Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten (Biperiden, Procyclidin) oder N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten (Amantadin, Budipin). Bis vor Kurzem wurde L-Dopa als sogenannter «Goldstandard» für die symptomatische Therapie des Morbus Parkinson angesehen, da es von allen Wirkstoffen zur Behandlung der Symptome am wirksamsten ist. Die langfristige Einnahme von L-Dopa führt jedoch zu einem Wirkungsverlust und zu motorischen Störungen bei fast allen Patienten (2). Daher hat es insbesondere in den letzten Jahren verschiedene Versuche gegeben, eine verträglichere Form von L-Dopa zu finden (3). Einer der Ansätze konzentriert sich auf L-Dopa-haltige Pflanzen, da L-Dopa ursprünglich aus Vicia faba, der Ackerbohne, 1910/1911 von T. Torquati beziehungsweise 1913 von M. Guggenheim isoliert wurde (4–6).
L-Dopa aus Vicia faba
Vicia faba (Abbildung 2) aus der Familie der Fabaceae enthält L-Dopa in den Samen und Hülsen in Mengen von 0,25 bis 0,5 Prozent (7), daneben essenzielle Aminosäuren und Proteine (8). In Fallberichten wurde über die Wirkung nach Verzehr von frischen, grünen Hülsen und getrockneten Samen von Vicia faba, gekocht in Olivenöl, in Mengen von dreimal täglich 250 g über einen Zeitraum von einem bis mehreren Monaten berichtet. Hierbei wurde eine Verbesserung der Parkinson-Symptome, speziell eine Verlängerung der «On-Zeit» (Zeiten guter Beweglichkeit) und eine Reduktion der «Off-Zeit» (Hypokinese, Akinese), beobachtet; zudem

konnte die Dosis der gleichzeitig eingenommenen Parkinson-Medikation reduziert werden (9). Zuvor hatten bereits Kempster et al. 1993 in einer offenen, vergleichenden Crossover-Studie an 6 Patienten die Wirkung von gekochten frischen Vicia-faba-Hülsen untersucht. Die Patienten erhielten 100 bis 200 g der gekochten Hülsen (entspricht ca. 250–500 mg L-Dopa) in Kombination mit 25–50 mg Carbidopa oder als Vergleich 100 mg «synthetisches» L-Dopa in Kombination mit 25 mg Benserazid oder Carbidopa. In beiden Be-
Abbildung 1: Strukturformel von L-Dopa (syn. Levodopa)
Abbildung 2: Vicia faba. Abbildung aus O.W. Thomé: Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz, 1885.

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handlungsgruppen war die Dauer der «OnZeiten» und «Off-Zeiten» vergleichbar (7). In einer weiteren Studie am Menschen wurde in einem offenen, vergleichenden Studiendesign die Wirkung von 250 g gekochten Samen von Vicia faba nach Einmalgabe in Vergleich zu 125 mg L-Dopa in Kombination mit 12,5 mg Carbidopa untersucht. Signifikante Verbesserungen der motorischen Symptome wurden für beide Behandlungsgruppen berichtet (10). Der Vergleich pharmakokinetischer Parameter ergab, dass nach Einnahme der gekochten Samen von Vicia faba die maximale Konzentration (Cmax) von L-Dopa etwas geringer war als nach Einnahme von «synthetischem» L-Dopa, während die Bioverfügbarkeit (AUC) und der Zeitpunkt, bis die maximale Plasmakonzentration von L-Dopa erreicht war (Tmax), ähnlich waren (10). Die Anwendung von Vicia faba wird begrenzt durch Begleitstoffe in den Samen beziehungsweise Hülsen, da nach Einnahme Favismus (genetisch bedingte Form einer hämolytischen Anämie), Lathyrismus (Neurotoxizität aufgrund Nitril-haltiger Aminosäuren) oder eine akute Anämie auftreten können (8). In einer weiteren Studie am Menschen wurde die Wirkung von Vicia-faba-Sprossen bei sieben Parkinson-Patienten im Vergleich zu der Wirkung von «synthetischem» L-Dopa in Kombination mit einem peripheren Decarboxylase-Hemmer nach einmaliger Gabe untersucht (11). Sprossen, die 13 Tage alt waren (Tag 9 nach der Keimung), enthielten etwa 3 bis 5 Prozent L-Dopa (bezogen auf das Trockengewicht). In der Viciafaba-Gruppe wurden wie in der L-DopaGruppe signifikante Verbesserungen motorischer Symptome bei guter Verträglichkeit beobachtet (11). Mögliche Begleitstoffe, die zu unerwünschten Wirkungen führen könnten, sind in den Sprossen in weit geringeren Mengen enthalten als in den Samen oder den Hülsen von Vicia faba (12).
L-Dopa aus Mucuna pruriens
Mucuna pruriens var. pruriens, die Juckbohne aus der Familie der Fabaceae, stammt aus Indien und ist bereits seit Jahrtausenden im indischen Ayurveda bekannt (Abbildung 3). Die Samendroge enthält L-Dopa in Mengen von 5 bis 6 Prozent, daneben Tetrahydroisochinoline, Tryptaminderivate (Abbildungen 1 und 4) sowie Protein, Fettsäuren und Stärke (6, 13). Tierexperimentelle Studien belegen eine

hohe Wirksamkeit von Mucuna-pruriensExtrakten in verschiedenen etablierten Tiermodellen für Morbus Parkinson (6, 13; Kasten 1). Ab 1978 wurden erste Versuche an Morbus-Parkinson-Patienten durchgeführt, und zwar zunächst in einer offenen Beobachtungsstudie über einen Zeitraum von durchschnittlich 20 Monaten (14). Die Patienten nahmen in steigender Dosierung bis zu 60 g Mucuna-pruriens-Pulver pro Tag ein (entsprechend ca. 3 g L-Dopa). Hierbei konnte eine signifikante Verbesserung der Krankheitssymptome beobachtet werden, zudem war die Verträglichkeit gut. In einer weiteren offenen Studie über einen Zeitraum von 12 Wochen in einer Dosierung von durchschnittlich 45 g Mucunapruriens-Pulver (entspricht ca. 1,5 g L-Dopa) wurde die gute Wirksamkeit und gute Verträglichkeit bestätigt (15). In einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie wurde ein Mucuna-pruriens-Extrakt (Dosierung von 15 oder 30 g Mucuna-pruriens-Pulver, entsprechend etwa 1 beziehungsweise 2 g L-Dopa pro Tag) im Vergleich zu «synthetischem» L-Dopa in Kombination mit einem peripheren Decarboxylase-Hemmer (200 mg L-Dopa + 50 mg Carbidopa) nach Einmalgabe untersucht. Hierbei wurde für den Mucuna-pruriens-Extrakt wiederum eine hohe Wirksamkeit ermittelt (16). Pharmakokinetische Parameter für L-Dopa aus Mucuna pruriens und für «synthetisches» L-Dopa waren vergleichbar. In dieser Studie wurden – wie in einer weiteren pharmakokinetischen Studie – nur wenige und eher schwache Nebenwirkungen nach Einnahme des Mucuna-pruriens-Extraktes gemeldet (16, 17). In-vitro-Untersuchungen zu Mucuna pruriens belegen antioxidative, entzündungs-

Abbildung 3: «Dolichos pruriens» (N.J. Frh. von Jacquin: Selectarum stirpium Americanum historia, 1780); «Dolichos pruriens» ist eine alte botanische Bezeichnung für Mucuna pruriens.
Abbildung 4: Strukturformeln von Tetrahydroisochinolinen und Tryptaminderivaten aus Mucuna pruriens.

Kasten 1:
In-vivo-Studien zu Mucuna pruriens (nach 6, 13; Literatur siehe dort)
◆ Durch Haloperidol (Dopamin-D2-Antagonist) ausgelöste Katalepsie wird bei Ratten ausgeglichen.
◆ Halbseitige Läsion des Nigrostriatums bei Nagern mit 6-Hydroxydopamin – Verkürzung der Zeit bis zum Beginn der Beweglichkeit (Reduktion der Akinese) – Ausgleich der Bewegungsstörungen – Gehalt an Dopamin und L-Dopa wird signifikant wiederhergestellt.
◆ Verringerung der durch Reserpin verursachten Rigidität, Hypokinese und Katatonie bei Ratten.
◆ Reduktion des durch Oxotremorin ausgelösten Tremors bei Nagern. ◆ Verbesserung der kognitiven Leistungen.

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Kasten 2:
In-vitro-Untersuchungen an Mucuna pruriens, die auf mögliche neuroprotektive Wirkungen hinweisen (nach 6, 13; Literatur siehe dort)
◆ Antioxidative Wirkung, zum Teil gegen spezielle Radikale wie Superoxid- und Hydroxylradikale, ermittelt.
◆ Hemmung der durch Eisenammoniumsulfat induzierten Oxidation von DeoxyriboseZuckern.
◆ Hemmung der Lipidperoxidation. ◆ Neuroprotektion dopaminerger Neurone gegen 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-
pyridin-Ion (MPP+), das ein starkes Gift für dopaminerge Neurone ist. ◆ Schutz der Plasmid- und Genom-DNA vor Cu2+- und/oder Fe2+-induzierten oxidativen
Schäden: Chelatisierung von Cu2+- und Fe2+-Ionen. ◆ Erhöhung der Aktivität des Mitochondrienkomplexes I im Gehirn (postmortale Unter-
suchung an Ratten).

hemmende und neuroprotektive Wirkungen (6, 13; Kasten 2). Daher wird diskutiert, ob auch in vivo und speziell bei Anwendung am Menschen neuroprotektive oder neuromodulatorische Wirkungen möglich sind im Sinne einer Verlangsamung der Krankheitsprogression. Möglicherweise spielen Tetrahydroisochinoline – chemisch zyklisierte L-Dopa-Derivate – eine Rolle, da für vergleichbare Einzelsubstanzen in vitro entsprechendeWirkungen beschrieben worden sind (18, 19). Der Nachweis neuroprotektiver Wirkungen am Menschen ist jedoch schwierig; bis heute gibt es keine klinischen Studien, in denen neuroprotektive Wirkungen bei Parkinson-Patienten bestätigt werden konnten. Mucuna pruriens kann in zu hoher Dosierung zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Ohnmachtsanfällen und Erbrechen führen (13). Der hohe Gehalt an L-Dopa in Mucuna pruriens legt nahe, dass kommerziell erhältliche Präparate mit Mucuna pruriens als Bestandteil (z.B. aus Indien) nicht als Nahrungsergänzungsmittel, sondern als Arzneimittel nur nach Rücksprache mit einem erfahrenen Neurologen angewendet werden sollen (6, 13).
Fazit
Die Studienlage zu Extrakten von Vicia faba (Samen, Hülsen, Sprossen) und von Mucuna pruriens (Samen) ist bisher noch unzureichend, jedoch deuten erste orientierende Studien auf eine hohe Wirksamkeit hin, insbesondere bei den derzeit im Vergleich zu Vicia-faba-Extrakten besser untersuchten Mucuna-pruriens-Extrakten. Vorteilhaft im Sinne einer Verringerung von

Nebenwirkungen könnte sein, dass bei An-

wendung von Vicia-faba- oder Mucuna-

pruriens-Extrakten L-Dopa in einer natür-

lichen Matrix eingenommen und somit die

Verträglichkeit erhöht wird; im Falle von

Mucuna-pruriens-Extrakten könnten Tetra-

hydroisochinoline zusätzlich eine günstige

Wirkung im Sinne einer Verlangsamung

der Krankheitsprogression haben. Aller-

dings können Begleitstoffe sowohl in Vicia-

faba- als auch in Mucuna-pruriens-Extrak-

ten zu unerwünschten Wirkungen führen.

Weitere Studien am Menschen mit höhe-

ren Fallzahlen, einer längeren Studiendauer

und mit randomisiertem, doppelblindem,

plazebo- oder komperatorkontrolliertem

Studiendesign sind unbedingt erforderlich,

um die Wirksamkeit von Vicia-faba- und

Mucuna-pruriens-Extrakten zu belegen.

Extrakte aus Vicia faba und Mucuna pru-

riens, insbesondere aber Mucuna-pruriens-

Extrakte aufgrund des höheren L-Dopa-Ge-

haltes und möglicher neuroprotektiver

Eigenschaften, könnten in der Zukunft eine

wichtige Rolle in der symptomatischen

Therapie des Morbus Parkinson spielen

und eine besser verträgliche Alternative zu

«synthetischem» L-Dopa sein.

◆

Anschrift des Referenten Dr. rer. nat. Klaus Peter Latté Warägerweg 21 D-13595 Berlin Klaus-Peter.Latte@Landeslabor-bbb.de

Literaturrefererenzen:
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