25. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 25. NOVEMBER 2010
Phytotherapie in der Psychiatrie – gestern, heute, morgen

Jörg Melzer, Martin E. Keck
Einleitung
Vor 20 Jahren begann mit der zweiten Phase der Akademisierung der Komplementärmedizin/Naturheilkunde an Universitäten in Europa ein entscheidender wissenschaftlicher Emanzipations- und Professionalisierungsprozess (1). War vorher jahrhundertealtes Erfahrungswissen vor allem durch experimentelle und klinische Studien für die medizinische Alltagspraxis geprüft worden, ging es nun um die wissenschaftliche Integration von Komplementärmedizin und Naturheilkunde an Universitätskliniken und Lehrkrankenhäusern. Die Phytotherapie spielte dabei eine wichtige Rolle, da ihre Forschungen aufgrund der methodischen Nähe zur klinischen Pharmakologie besonders geeignet schienen, traditionsreiche Empirie durch klinische Studien zu analysieren (2, 3). Zu diesem Prozess trug entscheidend die Orientierung vieler komplementärmedizinisch Forschender an der international anerkannten Methodik der evidenzbasierten Medizin (EbM) bei. (4) Durch die in der Folge gewonnene Evidenz entwickelte sich die wissenschaftliche Akzeptanz für viele Interventionen aus traditionellen Medizinsystemen. So stellt sich heute, auf der Grundlage einer mittlerweile breiten klinischen Evidenz beispielsweise auf dem Gebiet der Phytotherapie für unterschiedliche medizinische Fachbereiche (z.B. innere Medizin, Onkologie, Psychiatrie) die Frage, welche Behandlungen in der klinischen Praxis geeignet sind und aufgenommen werden können (5, 6). Die Clienia Schlössli, eine traditionsreiche Privatklinik für Psychiatrie und Psychotherapie im Kanton Zürich, hat bereits vor 6 Jahren begonnen, im Rahmen eines Projekts zusammen mit dem Institut

für Naturheilkunde des Universitätsspitals Zürich, bewährte phytotherapeutische Arzneimittel in den Bestand der Spitalapotheke aufzunehmen. Um den notwendigen Stand des Wissens über Phytotherapie in der Psychiatrie bei Ärzten und Pflegenden zu gewährleisten, wurde für beide eine Grundausbildung in Phytotherapie als hausinterne Weiterbildung eingeführt und wird seither in jährlichen Weiterbildungstagen durchgeführt. Zusätzlich finden alle zwei Monate phytotherapeutische Supervisionen statt, und ein Kernteam im Haus ermöglicht eine Hotline für sofortige Fragen. Einzelne Ärzte absolvier(t)en die 3-jährige berufsbegleitende Ausbildung bei der SMGP. Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen wenden in Abhängigkeit von Schweregrad und Dauer der Erkrankung komplementärmedizinische Behandlungsformen an. Auch wenn entsprechende Umfragen unter ambulanten Patienten bis anhin nicht repräsentativ sind, so zeigt sich doch, dass je nach Setting und Erkrankungsart (z.B. affektive Störungen 50%; Suchterkrankungen 16%) die Befragten mindestens einen komplementärmedizinischen Behandlungsversuch im Verlauf ihrer Erkrankung gemacht hatten (7, 8). Im Folgenden wird anhand ausgewählter Beispiele ein Überblick über Phytotherapeutika gegeben, für die nicht nur empirische Tradition, sondern vor allem eine Evidenz vorliegt und die sich im Rahmen des Projekts bei psychiatrischen Erkrankungen bewährt haben.
Affektive Störungen – Hypericum perforatum
Eine Vielzahl randomisierter klinischer Studien (RCT), teils plazebokontrolliert, teils im Vergleich zu einem Standardantidepressivum, hat in den letzten Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Johanniskrautextrakten bei Erwachsenen mit

leicht- bis mittelgradigen depressiven Episoden gezeigt (9–12). Diese Ergebnisse wurden in mehreren Metaanalysen bestätigt, wobei in den letzten Jahren die statistischen Berechnungen immer konservativer wurden und somit die Aussagekraft genauer wurde. So ergaben Tagesdosen von 500 bis 1200 mg Johanniskrautextrakt über 4 bis 12 Wochen eine Response von mindestens 50 Prozent beziehungsweise Symptomreduktion auf < 10 Punkten auf der Hamilton-Depressionsskala (HAMD) (13).Während die Verträglichkeit von Johanniskrautpräparaten in der Regel besser als jene für selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) ist, zeigten Fallberichte, dass durch Induktion der Phase-IIIsoenzyme der Zytochrom-P-450-Familie Interaktionen mit Medikamenten wie HIVProteaseinhibitoren, Cyclosporin oder der Minipille möglich sind (14, 15). Diese Ergebnisse wurden in pharmakokinetischen Studien bestätigt, und die Interaktionen können von klinisch relevantem Ausmass sein, sodass sie in der Nutzen-Risiko-Abwägung bei entsprechender Co-Medikation eine Kontraindikation darstellen. Allerdings zeigten die Forschungsergebnisse der letzten Jahre die überaus wichtige Tatsache, dass es hinsichtlich dieses Interaktionspotenzials einen signifikanten Unterschied zwischen hyperforinreichen und hyperforinarmen Johanniskrautextrakten gibt. Dies ist insofern bedeutend, als in der Vergangenheit von einigen Forschenden von der Hypothese ausgegangen wurde, dass Hyperforin den wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoff in Johanniskrautextrakten darstelle. In der Folge reicherten einige Hersteller Hyperforin in den Extrakten an, und die in Europa als Arzneimittel zugelassenen Präparate unterscheiden sich hinsichtlich des Hyperforingehalts (16, 17). Nun konnte aber in klinischen Studien gezeigt werden, dass die Wirksamkeit zwi- thema16 PHYTOTHERAPIE 1/2011 25. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 25. NOVEMBER 2010 schen hyperforinreichen und hyperforinarmen Extrakten vergleichbar ist (18). In neueren pharmakokinetischen Studien zeigte sich das überaus wichtige Ergebnis, dass hyperforinarme Extrakte keine klinisch relevante Induktion von Phase-IIIsoenzymen und somit keine relevante Interaktion bewirken (19, 20). Dies gilt auch für Transportproteine wie zum Beispiel das p-Glykoprotein (21). Angesichts dieser klaren Evidenz von Wirksamkeit, Verträglichkeit und Interaktionspotenzial sollten in der Praxis hyperforinarme Johanniskrautextrakte bei Patienten eingesetzt werden, die andere pharmakologische Behandlungen erhalten. Aufgrund dieser Forschungsergebnisse sind Johanniskrautextrakte folgerichtig in die S3-Leitline der DGPPN sowie in die Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Angst und Depression (SGAD) zur pharmakologischen Behandlung der unipolaren Depression aufgenommen worden (22, 23). Hirnorganische Störungen – Ginkgo biloba Seit den Achtzigerjahren wurden Extrakte aus Ginkgo biloba in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit bei zerebrovaskulärer Insuffizienz/Demenz (ca. 15% aller Demenzformen) und Alzheimer-Demenz (55–70% aller Demenzformen) untersucht (24). Dieser Umstand ist sicherlich historisch im Rahmen des mangelnden Vorhandenseins einer Standardtherapie und damit verbundenen Hoffnung eines wirksamen therapeutischen Ansatzes verständlich. Heute hat es sich bewährt, je nach Schweregrad, Verlauf und Ätiologie der demenziellen Erkrankungen psychopharmakologisch zu behandeln (z.B. Cholinesteraseinhibitoren, Glutamaantagonisten, Antidepressiva, Neuroleptika) (25, 26). Angesichts der komplexen und differenzierter gewordenen Behandlungsinterventionen stellt sich die Frage nach dem Stellenwert von Ginkgoextrakten. Hierbei ist es aufgrund der aktuellen Ergebnisse sicher sinnvoll, nicht wie bisher von einigen Herstellern von Phytotherapeutika verfolgt forschungsmässig auf eine der häufigsten Demenzformen, die AlzheimerDemenz, zu fokussieren, sondern in Anbetracht der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Spezialextrakten eine angemessene Abwägung vorzunehmen. Denn in der aktuellsten Metaanalyse resümieren die Autoren eine Widersprüchlichkeit von Dosierungshöhe und Behandlungsdauer sowie keine ausreichende Evidenz für die Alzheimer-Demenz. Welche Strategien ermöglichen nun klinische Erfahrung und Evidenz mit Ginkgoextrakten? Aufgrund der experimentellen und klinischen Daten besteht ein Rationale (27, 28) für den probatorischen Einsatz bei der potenziellen Frühform einer Demenz, die als minimale kognitive Einschränkung (MCI) bezeichnet wird. Ein Behandlungsversuch scheint hier über eine Dauer von einem Vierteljahr in der Dosierung von 120 bis < 200 mg gerechtfertigt, etwa im Hinblick auf die Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens (29). In höheren Dosierungen ist eine erhöhte Nebenwirkungsrate offenbar auch im Hinblick auf Verwirrtheitszustände zu beachten, die die therapeutischen Bemühungen konterkarieren können. Daher ist jeder Behandlungsversuch genau zu beobachten. Eine entsprechende RCT wäre zukünftig dringend notwendig, um die Dosisabhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ginkgoextrakten bei Patienten mit MCI zu analysieren. Somatoforme Störungen Obschon somatoforme Störungen mit einer 12-Monats-Prävalenz von rund 6 Prozent (30) in der Altersgruppe der 18- bis 65-Jährigen vorkommen und zu einer erheblichen Einschränkung der individuellen Gesundheit sowie durch psychosoziale Folgen zu interindividuellen Problemen führen (31, 32), gibt es bis anhin keine allgemein akzeptierte Standardtherapie (33). Häufig treten auch depressive und Angstsymptome bei somatoformen Störungen auf, die zwar nicht so stark sein dürfen, dass sie als eigenständige Erkrankung klassifiziert werden (31, 32), aber doch relativ verlässliche Parameter sind, um die Wirksamkeit therapeutischer Interventionen evaluieren zu können (33–35). Eine randomisierte klinische Studie mit einem in der Schweiz als Arzneimittel zugelassenen und wegen seiner sedierenden und anxiolytischen Effekte bekannten pflanzlichen Kombinationspräparats (Ze 185: Baldrianwurzel, Melissenblätter, Passionsblumenkraut und Pestwurzwurzel) zeigte Folgendes: Bei Patienten mit Somatisierungsstörung (F45.0) und undifferenzierten somatoformen Störungen (F45.1) bewirkte eine kurzfristige Intervention eine signifikante und klinisch relevante Reduktion von ängstlichen und depressiven Sympto- men (36). Damit ist dieses Präparat zum Beispiel bei intervallweise auftretenden somatoformen Störungen zur Symptomreduktion, vor allem zur zeitlichen Überbrückung bis zum Beginn einer psychiatrischen Behandlung mit Psychoedukation und Psychotherapie (37), eine geeignete Therapieoption. Sowohl synthetische trizyklische Substanzen als auch Johanniskrautpräparate (34, 35) zeigten eine etwa vergleichbare Wirksamkeit bei der Symptomreduktion bereits in den ersten 2 Wochen der Behandlung somatoformer Störungen. Eine 3- bis 4-armige randomisierte klinische Studie wäre wünschenswert, um die Effekte der drei genannten psychopharmakologischen Interventionen gegenüber einer Plazebobehandlung direkt vergleichen zu können. Funktionelle Dyspepsie Unter den somatoformen Störungen gibt es einige, die sowohl in der inneren Medizin wie auch in der Psychiatrie klassifiziert (31) und beforscht werden. Einen solchen Symptomenkomplex stellt die funktionelle Dyspepsie dar (37–39). Von komplementärmedizinischer Seite konnte in mehreren RCT gezeigt werden, dass ein Kombinationspräparat aus Extrakten von Chelidonii herba, Cardui mariae fructus, Melissae folium, Carvi fructus, Liquiritiae radix, Angelicae radix, Matricariae flos und Menthae piperitae folium wirksam und sicher ist. Eine Metaanalyse, in der zum Erreichen einer grösstmöglichen methodischen Homogenität die Rohdaten der Einzelstudien für das statistische Pooling nach gültigen methodischen Anforderungen per Intentionto-treat reanalysiert wurden, zeigte eine signifikante und klinische Symptomreduktion bei über 60 Prozent der Patienten nach drei Wochen, bezogen auf das störendste Symptom, das anhand eines gastrointestinalen Symptomenscores gemessen wurde (most bothersome symptom: epigastrischer Schmerz, Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Säureregurgitation; p < 0,001). Nach der 4-wöchigen Intervention litten nur noch 7,2 von ursprünglich 69 Prozent der Patienten an Symptomen starker bis sehr starker Ausprägung. Umgerechnet auf das nach der Intervention noch bestehende «most bothersome symptom», das bei Summenscores oft als der verlässlichere Parameter angesehen wird, ergibt sich im Vergleich thema18 PHYTOTHERAPIE 1/2011 25. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 25. NOVEMBER 2010 Verum (7,2%) zu Plazebo (25,9%) ein Gruppenunterschied von 18,7 Prozent (Odds Ratio 0,22, 95%-KI 0,11–0,47) (40). Eine aktuelle RCT bestätigte die Ergebnisse der Metaanalyse (41). Mittlerweile ist STW5 in der Schweiz aufgrund eines RCT und einer Anwendungsbeobachtung mit über 2500 Patienten auch zur Behandlung des Colon irritabile zugelassen (42, 43). Anxiolytisch-sedativ – Withania somnifera Neben den oben in Europa beheimateten und bekannten Arzneipflanzen gibt es im Rahmen der fortschreitenden Globalisierung auch eher unbekannte asiatische Arzneipflanzen. Eine psychopharmakologisch interessante Pflanze ist die aus der indischayurvedischen Medizin stammende Withania somnifera (Schlafbeere) (44). Wurzelextrakte aus ihr stellen auch arzneimittelrechtlich eine Besonderheit in der Schweiz dar, da sie im Vergleich zu allen anderen nicht allgemein von Swissmedic zugelassen sind, sondern nur im Kanton Appenzell Ausserrhoden. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten einen vergleichbaren anxiolytischen Effekt wie Lorazepam im Elevated-plus-maze-Test und vergleichbare antidepressive Effekte wie Imipramin im forcierten Schwimmtest (45) oder adaptogene Effekte unter chronischem Stress (46) bei Ratten. Ein RCT zeigte bisher eine anxiolytische Wirksamkeit bei Patienten mit Angststörung bei der Intervention mit einem ethanolischen Extrakt aus Withania somnifera in der Tagesdosis von 1 bis 2,5 g über 6 Wochen im Vergleich zu Plazebo. Die Response in der Verumgruppe, gemessen anhand der Reduktion der Symptome auf der Hamilton-Angst-Skala (HAMA, Response ≤ 12), zeigt einen signifikanten Unterschied im Vergleich zur Plazebogruppe (Gruppendifferenz 38,2%, p = 0,026). Unerwünschte Wirkungen waren zwischen Verum- und Plazebogruppe vergleichbar. Das abrupte Absetzen der Verummedikation führte zu keinen Absetz- oder Entzugssymptomen. Auch hier wäre weitere Evidenz im Sinne eines aktuellen RCT sinnvoll. Schlafstörungen – Valeriana officinalis und Humulus lupulus Schlafstörungen gehören zu einem der häufigen Symptome in der Psychiatrie. Oft treten sie im Rahmen eigener Krankheitsentitäten, wie etwa Depression, oder auch im Zusammenhang mit dem Entzug von Benzodiazepinen oder als singuläres Symptom bei psychischer Anspannung auf. Einige wenige Antidepressiva in niedriger Dosierung zeigten zwar in klinischen Studien eine das Einschlafen fördernde Wirkung (z.B. Mirtazapin) oder zusätzlich einen positiven Einfluss auf die Schlafarchitektur (z.B. Trazodon), werden in diesem Bereich aber Off-Label eingesetzt. Daher besteht ein Bedarf an sedierend oder hypnotisch wirksamen Medikamenten mit positivem Einfluss auf die Schlafarchitektur ohne Abhängigkeitspotenzial. Baldrianextrakte haben diesbezüglich eine lange Tradition und folgende Evidenz (47): Eine Metaanalyse zeigte, allerdings anhand von 6 heterogenen plazebokontrollierten RCT mit 787 Patienten, eine signifikante Verbesserung des Schlafs im Vergleich zu Plazebo (RR 1,8; 95%-KI 1,2–2,9) mit verbesserter subjektiver Schlaflatenz (Dosierungen 90–600 mg, Interventionsdauer 1–28 Tage) (48). Bezüglich eines morgendlichen Hang-overs fand sich kein signifikanter Gruppenunterschied. Neuere Studien zeigen einen Vorteil der Kombination von Baldrian- und Hopfenextrakten selbst in der hoch dosierten Einmaldosis (je 900 mg Baldrian- und Hopfenextrakt), gemessen an der Schlafdauer (Schlaffragebogen nach Görtelmeyer) und den Tiefschlafphasen (Elektrohypnogramm) (49). Eine Verbesserung von Einschlaflatenz und Schlafqualität konnte auch in einem RCT über 30 Tage mit der Tagesdosis von 500 mg Baldrian- und 120 mg Hopfenextrakt gezeigt werden (50). Schlussfolgerung Aufgrund der exemplarisch dargestellten Evidenz bezüglich Wirksamkeit und Sicher- heit phytotherapeutischer Arzneimittel gibt es mittlerweile sinnvolle Therapieop- tionen zur pharmakologischen Behandlung von Patienten mit psychiatrischen Erkran- kungen (z.B. Depression, MCI, somatoforme Störungen). ◆ Anschrift der Verfasser: Dr. med. Jörg Melzer (Korrespondenzadresse) PD Dr. med. Dr. rer. nat. Martin E. Keck Clienia Schlössli Privatklinik für Psychiatrie und Psychotherapie 8618 Oetwil am See Zentrum für Neurowissenschaften Zürich (ZNZ) der Universität und ETH www.clienia.ch E-Mail: joerg.melzer@clienia.ch Literatur: 1. Melzer J, Brignoli R, Saller R. Complementary medicine: phytotherapy and soyaisoflavones as phytoestrogens. Zentralbl Gynakol 2004; 126: 138–47. 2. Garcia-Garcia P, Lopez-Munoz F, Rubio G, MartinAgueda B, Alamo C. Phytotherapy and psychiatry: bibliometric study of the scientific literature from the last 20 years. Phytomedicine 2008; 15: 566–76. 3. 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