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Schutz für Herz und Gefässe
Blutfette in die Schranken weisen

ULF STIER
Die Korrektur der Dyslipidämie ist sowohl in der Sekundär- als auch in der Primärprävention als lebensnotwendig zu betrachten. Auf die Frage, wer wann womit behandelt werden sollte, versucht der Artikel

Behandlung einer Hypercholesterinämie senkt die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. In den in Tabelle 1 aufgeführten Studien liess sich durch eine medikamentöse Therapie der zum Teil nur gering erhöhten LDL-Cholesterin-Werte eine Risikoreduktion sowohl für kardiovaskuläre Ereignisse als auch für Schlaganfälle in der primären und sekundären Prävention beweisen. Die ASCOT-Studie zur Hypertoniebehandlung mit zwei verschiedenen Therapieschemata hatte einen Studienarm, der Atorvastatin versus Plazebo bei LDL-Cholesterinwerten < 133 mg/dl (3,44 mmol/l) untersuchte. Dieser Behandlungsarm wurde abgebrochen, da unter Atorvastatin deutlich weniger Herzinfarkte und Schlaganfälle auftraten. eine praxisrelevante Antwort zu geben. Dass erhöhte Blutfette einen Risikofaktor für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit darstellen, ist in vielen Studien zweifelsfrei belegt. Dabei sind sowohl das LDL- und das HDL-Cholesterin als auch die Triglyzeride von Bedeutung. Ausserdem weiss man, dass eine erfolgreiche Behandlung von Fettstoffwechselstörungen sowohl die Inzidenz an koronarer Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall als auch die kardiovaskuläre Mortalität signifikant senkt. Alle drei Lipidparameter (LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride) konnten in einer Reihe von Studien als unabhängige Risikofaktoren für die Entstehung einer KHK identifiziert werden (1, 2, 12, 16, 22). Dabei ist die Relevanz erhöhter LDL-Spiegel am besten belegt. Aber auch erniedrigte HDL-Spiegel sind bedeutsam. Die Einteilung der Fettstoffwechselstörungen Aus Gründen der Praxisrelevanz hat sich eine Einteilung der Fettstoffwechselstörungen nach ätiologischen Gesichtspunkten und nach dem Phänotyp bewährt. Ätiologisch unterscheidet man sekundäre Formen, die im Zusammenhang mit Diabetes mellitus, Adipositas, Alkoholismus, Niereninsuffizienz, KortisonTherapie, Hypothyreose, Cholestase et cetera auftreten, von primären, genetisch bedingten Formen. Unter Letztere fallen: q familiäre Hypercholesterinämie q familiär defektes ApoB100 q polygene Hypercholesterinämie q familiäre kombinierte Hyperlipidämie mit dominierender Hypercholesterinämie q familiäre kombinierte Hyperlipidämie mit dominierender Hypertriglyzeridämie q familiäre Dysbetalipoproteinämie q familiäre Hypertriglyzeridämie q Chylomikronämiesyndrome. Für die Therapieentscheidung in der Praxis Merk- sätze q Bei Verdacht auf eine Fettstoffwechselstörung sollte man primär das Gesamtcholesterin, die LDL- und die HDL-Fraktion sowie die Triglyzeride bestimmen. q Prinzipiell ist bei der Therapie von Fettstoffwechselstörungen mit Allgemeinmassnahmen beziehungsweise Lebensstilinterventionen zu beginnen. q Bei Erfolglosigkeit von Allgemeinmassnahmen und/oder einem LDL-Wert > 190 mg/dl (bzw. bei mehr als 2 Risikofaktoren: > 130 mg/dl) sollte man mit einer medikamentösen Therapie beginnen.
q Dabei ist mit einem Statin, Anionenaustauscher oder Nikotinsäure-Präparat zu beginnen.
q Ist nach sechswöchiger Therapie der LDL-Zielwert nicht erreicht, kann man entweder die Dosis des verordneten Präparats erhöhen oder eine Kombination (Statin mit Anionenaustauscher, Nikotinsäure oder Ezetimibe) versuchen.
q Bei Patienten, bei denen bereits eine KHK (oder äquivalente Erkrankung) vorliegt, sollten schon ab einem LDL-Wert > 100 mg/dl Lebensstilinterventionen einsetzen, und ab > 130 mg/dl sollte medikamentös behandelt werden.

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ist eine einfache phänotypische Einteilung sinnvoll (Tabelle 2).
Wie äussert sich eine Fettstoffwechselstörung?
An eine Fettstoffwechselstörung sollte man zum einen bei körperlichen Auffälligkeiten wie Xanthomen, Xanthelasmen oder Arcus lipoides denken. Zum anderen ist eine entsprechende Diagnostik sinnvoll, wenn bereits eine Atherosklerose und deren Folgekrankheiten (KHK, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK], Schlaganfall) bestehen oder der Patient an Pankreatitis, androider Fettsucht, Hypertonie, Cholesteringallensteinen, Hyperurikämie, Gicht oder Fettleber leidet. Auch andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (Rauchen, arterielle Hypertonie, Familienanamnese für Herzinfarkt) sind Grund genug für einen Check der Blutfette.
Risikoeinschätzung und Diagnostik
Bei Verdacht auf eine Fettstoffwechselstörung sollte man primär das Gesamtcholesterin, die LDL- und die HDL-Fraktion sowie die Triglyzeride (Normalwerte: Tabelle 3) bestimmen. Ausserdem muss nach eventuellen Grundkrankheiten gefahndet und das allgemeine Risikoprofil beurteilt

werden. Bei schweren Fettstoffwechselstörungen und familiärer Häufung von Infarkten und anderen arteriosklerotischen Komplikationen oder bei arteriosklerotischen Erkrankungen vor dem 50. Lebensjahr ist zusätzlich eine genetische Diagnostik erforderlich. Nach den Empfehlungen der Lipid-Liga sollten Kontrolluntersuchungen der Blutfette nach folgendem Schema stattfinden: q Bei Beginn diätetischer Massnahmen:
nach drei Monaten q Bei Beginn einer medikamentösen
Therapie: alle sechs bis acht Wochen, bis das Therapieziel erreicht ist q Bei stabilen Werten unter Therapie: alle sechs Monate q Bei stabilen Werten unter Therapie, aber hohem Risiko: alle drei Monate q Bei schwerer Hypertriglyzeridämie: anfangs ein- bis zweiwöchig, später alle sechs Wochen. Um das individuelle Risikoprofil eines Patienten beurteilen zu können, müssen die Blutfettwerte in Beziehung gesetzt werden zu bestehenden Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, KHK in der Familie) und bestehenden Grunderkrankungen wie KHK beziehungsweise atherosklerotisch bedingten Erkrankungen (PAVK, abdominelles Aortenaneurysma, symptomatische Atherosklerose der A. carotis) und Diabetes mellitus.

Daraus ableitend werden drei Risikokategorien gebildet:

Risikokategorie

LDL-Zielwert

(mg/dl)

KHK oder Äquivalent

< 100 2 und mehr Risikofaktoren < 130 0–1 Risikofaktor < 160 Um das individuelle Risiko genauer abschätzen und damit das therapeutische Prozedere festlegen zu können, hat sich – sofern zwei oder mehr Risikofaktoren vorliegen – die Benutzung von Risikoscores bewährt. Die gebräuchlichsten Kalkulationstabellen sind der Framingham-Score (10) und der PROCAM-Score (20) (Tabellen 4 und 5). Zusätzlich sollte man weitere, nicht in den Scores berücksichtigte Risikomodifikationen erwägen, wie Übergewicht, körperliche Inaktivität und atherogene Ernährung sowie neue Risikofaktoren: Lp(a), Homozystein, prothrombotische und proinflammatorische Faktoren, erhöhter NüchternBlutzucker, subklinische Atherosklerose. Therapeutisches Vorgehen – was ist bei wem zu tun? Prinzipiell ist bei der Therapie von Fettstoffwechselstörungen mit Allgemein- Tabelle 1: S t u d i e n z u r p r i m ä r e n u n d s e k u n d ä r e n P r ä v e n t i o n k a r d i o v a s k u l ä r e r Ereignisse durch LDL-Cholesterin-senkende Therapie Studie 4S CARE LIPID HPS MIRACL WOSCOPS AFCAPS ASCOT Literatur 26 25 30 15 27 29 7 28 Patienten Mittlerer Ausgangs-LDL LDL-Senkung mg/dl (mmol/l) durch Verum (%) 4444 4519 9014 20 536 3086 6595# 6605 10 305 188 (4,87) 139 (3,59) 150 (3,86) 131 (3,39) 123 (3,18) 194 (5,02) 150 (3,88) 133 (3,44) 35 32 25 29,5 41,5 26 25 29 Risikoreduktion für Schlaganfall (%) 31 31 19 25 50 27 Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse (%) 30 31 29* 27** 16 31*** 37*** 29** * nichttödliche Myokardinfarkte ** koronare Ereignisse *** koronare Erstereignisse # Männer 16 A R S M E D I C I D O S S I E R X q 2 0 0 4 K S b E e S I ÜBERSICHT q APERÇU Schutz für Herz und Gefässe Tabelle 2: P h ä n o t y p e n d e r F e t t s t o f f w e c h s e l s t ö r u n g e n Form Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie Mixed HLP HDL-Mangel Lipidmuster C > 6,5 (230) TG < 2,3 (200) C < 6,5 (230) TG > 2,3 (200)
> 6,5 (230) TG > 2,3 (200)
C < 6,5 (230) TG < 2,3 (200) HDL < 0,9 (35) Veränderte Lipidfraktion LDL HDL = VLDL HDL = LDL HDL = HDL C = Cholesterol in mmol/l (mg/dl) TG = Triglyzeride in mmol/l (mg/dl) massnahmen beziehungsweise Lebensstilinterventionen zu beginnen. Dazu gehört die Reduktion von Übergewicht, eine vermehrte körperliche Aktivität, fettarme (< 10%) Kost mit < 30 Prozent gesättigten Fetten und < 300 mg Cholesterin sowie eine strikte Diabeteskontrolle. Sechs Wochen nach der Erstberatung sollte man den Patienten erneut einbestellen und bei Erfolglosigkeit der Intervention erneut eine eingehendere Diätberatung durchführen. Sollten sich nach weiteren sechs Wochen die Blutfette immer noch nicht verbessert haben, emp- fiehlt sich der Beginn einer medikamentösen Therapie. In kurzer Form sei hier das Hauptwirkspektrum der verschiedenen Medikamentengruppen zur Behandlung der Fettstoffwechselstörungen dargestellt. Die Aufstellung ersetzt nicht die Lektüre der Fachinformationen. Statine Statine (Simvastatin [Zocor®], Pravastatin [Mevalotin®, Selipran®], Fluvastatin [Lescol®] und Atorvastatin [Sortis®]) hemmen die HMG-CoA-Reduktase. Dadurch sinkt die intrazelluläre Cholesterinkonzentration, was der Körper durch eine vermehrte Synthese von LDL-Rezeptoren auszugleichen versucht. Dadurch wird vermehrt LDL und VLDL in die Leberzellen aufgenommen, und die Konzentration von Gesamt- und LDL-Cholesterin im Blut nimmt ab. Das ist die hauptsächliche Wirkung der Statine, daneben steigt in geringfügigem Mass das HDL-Cholesterin an. Ausserdem beeinflussen Statine die endotheliale Dysfunktion und wirken antiinflammatorisch. Vor kurzem haben amerikanische Wissenschaftler in einer umfangreichen Arbeit (21) die Sicherheit der Statine untersucht. Sie kamen zum Schluss, dass Statine kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren können, bisher zu wenig Einsatz finden und als sehr sicher zu bezeichnen sind. Nebenwirkungen könnten durch Patientenauswahl und Kontrollparameter minimiert und im Vergleich zu anderen Medikamenten als gleichwertig betrachtet werden. Fibrate Fibrate (Gemfibrozil [Gevilon®], Bezafibrat [Cedur®], Fenofibrat [Lipanthyl®], Etofibrat [Lipo-Merz® retard] und Clofibrat [Clofibrat Tripharma®]) wirken hauptsäch- Tabelle 3: Anzustrebende Blutfettwerte bei Nichtdiabetikern* und bei Diabetikern** Kein Diabetes, keine weiteren Risikofaktoren Diabetes ohne mikro- und makrovaskuläre Komplikationen Diabetes mit mikro- und makrovaskulären Komplikationen Gesamt-Cholesterin mg/dl (mmol/l) < 200 mg/dl LDL mg/dl (mmol/l) < 160 < 200 (5,0) < 100 (2,5) < 170 (4,4) < 100 (2,5) HDL mg/dl (mmol/l) Verhältnis HDLzu LDL-Cholesterin: <3 > 35 (0,9)
> 40 (1,0)

nach Angaben der Lipid-Liga (*) und der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (**)

Triglyzeride mg/dl (mmol/l) < 200 mg/dl < 150 (1,7) > 150 (1,7)

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Tabelle 4: F r a m i n g h a m - S c o r e z u r A b s c h ä t z u n g d e s 1 0 - J a h r e s - R i s i k o s f ü r e i n e K H K

Alter (Jahre) Punkte für Männer Punkte für Frauen

20–34 -9 -7

35–39 -4 -3

40–44 0 0

45–49 3 3

50–54 6 6

55–59 8 8

60–64 10 10

65–69 11 12

70–74 12 14

75–79 13 16

Gesamt-Cholesterin (mg/dl)

20–39 J.

40–49 J.

50–59 J.

60–69 J.

70–79 J.

< 160 160–199 200–239 240–279 > 280 Nichtraucher Raucher

HDL (mg/dl)

> 60 50–59 40–49 < 40 -1 0 1 2 -1 0 1 2 00 44 78 9 11 11 13 00 89 00 33 56 68 8 10 00 57 00 22 34 45 57 00 34 Systolischer RR < 120 120–129 130–139 140–159 >160

00 11 12 23 34 00 12
Unbehandelt
00 01 12 13 24

00 01 01 12 12 00 11
Behandelt
00 13 24 25 36

10-Jahres-KHK-Risiko für Männer ∑ = Punktwert insgesamt; R = Risiko (%)
∑ < 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ≥ 17 R < 1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 > 30

10-Jahres-KHK-Risiko für Frauen ∑ = Punktwert insgesamt; R = Risiko (%)
∑ < 9 9 10 11 12 R <1 1 1 1 1 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 ≥ 25 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 > 30

lich über einen vermehrten Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine, vermehrte hepatische Aufnahme von Fettsäuren und verminderte hepatische Triglyzeridsynthese. Ausserdem erhöhen sie die Synthese von HDL-Cholesterin. In der VA-HitStudie (24) konnte mit Gemfibrozil eine 27-prozentige Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse ähnlich der Risikoreduktion durch Statine gezeigt werden.
Nikotinsäure
Nikotinsäure-Präparate reduzieren die Synthese von VLDL in der Leber über verschie-

dene Mechanismen. Initial kommt es durch die Sofortwirkung häufig zu einer als unangenehm empfundenen Flush-Symptomatik.
Fischöl-Präparate
Fischöle/Omega-3-Fettsäuren (z.B. Eicosapentaensäure, Eicosapen®), die vor allem in Kaltwasserfischen (z.B. Hering, Makrele, Meeresforelle u.a.) vorkommen, haben eine Triglyzerid-senkende Wirkung und sollten zur Unterstützung bei nicht ausreichender diätetischer Behandlung erwogen werden.

Anionenaustauscherharze
Anionenaustauscherharze (Colestyramin [Ipocol®, Quantalan®], Colestipol [Colestid®]) sind nicht resorbierbar und binden im Dünndarm an die Gallensäuren, die sie so dem enterohepatischen Kreislauf entziehen. LDL-Rezeptoren werden in der Leber stimuliert, und die LDL-Spiegel sinken. Häufig kommt es unter den Medikamenten jedoch zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Völlegefühl und Obstipation sowie zur verminderten Resorption fettlöslicher Vitamine.

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Tabelle 5: P R O C A M - S c o r e z u r A b s c h ä t z u n g d e s 1 0 - J a h r e s - R i s i k o s f ü r e i n e K H K

Alter (Jahre) Punkte

35–39 0

40–44 45–49 6 11

50–54 16

55–59 21

60–65 26

HDL (mg/dl) < 35 35–44 45–54 > 54

Punkte
11 8 5 0

LDL–Ch. (mg/dl) < 100 100–129 130–159 160–189 > 189

Punkte
0 5 10 14 20

TG (mg/dl) < 100 100–149 150–199 > 199

Punkte
0 2 3 4

Systolischer RR (mmHg) < 120 120–129 130–139 140–159 > 160

Punkte 0 2 3 5 8

Rauchen Nein Ja

Punkte 0 8

Positive Familienanamnese Nein Ja

Punkte 0 4

Diabetes Nein Ja

Punkte 0 6

10-Jahres-Herzinfarktrisiko für Männer ∑ = Punktwert insgesamt; R = Risiko (%) ∑ < 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 R < 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,6 1,7 1,8 1,9 2,3 2,4 2,8 2,9 3,3 3,5 4,0 4,2 4,8 5,1 5,7 6,1 ∑ 41 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 ≥ 60 R 6,1 7,0 7,4 8,0 8,8 10,2 10,5 10,7 12,8 13,2 15,5 16,8 17,5 19,6 21,7 22,2 23,8 25,1 28 29,4 ≥ 30 Der PROCAM-Score wurde aus den Daten von 35- bis 65-jährigen Männern abgeleitet. Für Frauen nach der Menopause im Alter von 45 bis 65 Jahren gilt für die Berechnung: Globalrisiko wird durch 4 geteilt. Ezetimibe Ezetimibe (Ezetrol®) ist der erste Vertreter der selektiven Cholesterinresorptionshemmer und bindet potent und spezifisch an den Cholesterintransporter im Dünndarm. Damit verhindert es die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm. Ezetimibe hat positive Wirkungen auf alle Lipidparameter sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie mit Fibraten und Statinen. Das Medikament ist gut verträglich, kann einmal täglich nahrungsunabhängig verabreicht werden und wirkt nicht über das Zytochrom-P-450-System [11, 31, 3]. In Monotherapiestudien konnte gegenüber Plazebo eine Senkung des LDL um 18 Prozent erreicht werden. In Kombination mit Statinen (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin) wurde eine weitere LDL-Senkung um 21,4 Prozent erzielt. Ezetimibe und 10 mg Simvastatin oder Atorvastatin führten zu einer LDL-Senkung, die mit einer 80- mg-Dosis der jeweiligen Statin-Monotherapie vergleichbar war. Ezetimibe ist indiziert bei Borderlineoder geringer LDL-Cholesterin-Erhöhung, Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von Statinen sowie älteren Patienten mit Gefahr der Statin-Nebenwirkungen. Medikamentöse Therapie – Vorgehen in der Praxis Bei Erfolglosigkeit von Allgemeinmassnahmen und/oder einem LDL-Wert von über 190 mg/dl (bzw. bei mehr als zwei Risikofaktoren: > 130 mg/dl) sollte man mit einer medikamentösen Therapie beginnen. Dabei ist mit einem Statin, einem Anionenaustauscher oder einem Nikotinsäure-Präparat zu beginnen. Ist nach

sechswöchiger Therapie der LDL-Zielwert nicht erreicht, kann man entweder die Dosis des verordneten Präparats erhöhen oder eine Kombination (Statin mit Anionenaustauscher, Nikotinsäure oder Ezetimibe) versuchen. Eine Therapieüberwachung empfiehlt sich in Abständen von vier bis sechs Monaten. Bei Patienten, bei denen bereits eine KHK beziehungsweise eine äquivalente Erkrankung vorliegt, sollten bereits ab einem LDL-Wert oberhalb von 100 mg/dl Lebensstilinterventionen einsetzen, und ab > 130 mg/dl sollte medikamentös behandelt werden. Patienten mit isolierter Hypercholesterinämie profitieren am besten von Statinen, Anionenaustauschern, Nikotinsäure und Fibraten. Bei Erhöhungen von Cholesterin und Triglyzeriden sind Statine, Fibrate und Nikotinsäure indiziert. Eine isolierte Hyper-

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triglyzeridämie erfordert Fibrate, Nikotin-

säure oder Fischöl-Präparate. Und bei

schwersten Formen ist als ultima ratio an

eine Apherese zu denken.

q

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Dr. med. Ulf Stier Facharzt für Innere Medizin/
Diabetologie DDG Zentrum für Klinische Studien Bereich Stoffwechsel und Endokrinologie der Gesellschaft für Wissens- und Technologietransfer an der TU Dresden
D-01307 Dresden Tel. 0049 0351 44 00 580
Fax 0351 44 00 581 E-Mail: stier@gwt-tud.de
Interessenkonflikte: keine
Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 15/2003. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autor.

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