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Prä- und Probiotika bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

RÉMY MEIER
Eine genetische Prädispo-
sition, verschiedene Umwelt-
faktoren und die intestinale
Mikroflora sind an der Ent-
wicklung der chronisch ent-
zündlichen Darmerkrankung
(CED) beteiligt. Die Verab-
reichung von Prä- und Probio-
tika hat das Ziel, die ent-
zündlichen Veränderungen zu
reduzieren oder zu unter-
drücken. Die bis heute be-
kannten Daten mit Prä- und
Probiotika zeigten durchaus
positive Effekte bei den CED.
Die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist noch nicht im Detail bekannt. Eine genetische Prädisposition, verschiedene zum Teil bekannte und unbekannte Umweltfaktoren sowie die intestinale Mikroflora sind involviert. In Tiermodellen und bei Menschen konnte in den letzten Jahren die Bedeutung der intestinalen Mikroflora bei der Entstehung der CED gezeigt werden.

Mäusen, denen das funktionelle IL2- oder IL10-Gen fehlt, entwickeln eine Kolitisoder eine Crohn-ähnliche Entzündung, wenn sie unter normalen Bedingungen aufgezogen werden. Die Tiere bleiben aber gesund, wenn die Aufzucht unter sterilen Bedingungen erfolgt (1, 2). Bei Patienten mit einer akuten Colitis ulcerosa wurde eine verminderte Zahl an Lactobazillen in Biopsien und bei Patienten mit einem aktiven M. Crohn eine verminderte Ausscheidung von Bifidobakterien im Stuhl im Vergleich zu Patienten in Remission gefunden. Während eines akuten Schubs findet man auch vermehrt an die Mukosa anhaftende und in die Mukosa translozierte Bakterien (vor allem pathogene Anaerobier [Bacteroides] und Aerobier [Enterobakterien]) (3). Ein gestörtes Gleichgewicht der bakteriellen intestinalen Mikroflora zusammen mit einer genetischen Prädisposition scheint entscheidend in der Entwicklung der CED zu sein. Die Krankheit wird manifest, wenn aus noch nicht bekannten Gründen ein Ungleichgewicht zwischen der luminalen Flora, dem Darmepithel und der kontrollierten Immunantwort in der Darmwand besteht. Es gibt einige Hinweise, dass ein Verlust der immunologischen Toleranz auf die intestinale Mikroflora von wesentlicher Bedeutung ist. Die Persistenz von Antigenen in der intestinalen Mukosa führt zu einer Aktivierung von spezifischen T-Lymphozyten und Makrophagen, welche über die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen (IL1, IL6, TNF-␣, INF-␥) die entzündlichen Veränderungen initiieren. Kommt es gleichzeitig zu einer verminderten Inaktivierung beziehungsweise Elimination der in der intestinalen Mukosa vorhandenen aktivierten T-Lymphozyten, dann kann die Entzündung persistieren.

Entscheidend mitbeteiligt ist der intrazelluläre Transkriptionsfaktor NF-kB (4). Dieser Faktor kann zum Beispiel durch TNF-␣ und bakterielle Lipopolysaccharide stimuliert werden. Dadurch wird eine Reihe von proinflammatorischen Zytokinen gebildet, welche dann über verschiedene Mechanismen zu den bekannten entzündlichen Veränderungen bei der Colitis ulcerosa und dem M. Crohn führen. Ob sich eine Colitis ulcerosa oder ein M. Crohn entwickelt, wird wahrscheinlich durch die unterschiedliche genetische Konstitution bestimmt. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Prä- und Probiotika in der Lage sind, auf verschiedenen Wegen die CED zu beeinflussen. Mehrere Studien – an Tiermodellen mit induzierten Kolitis- oder Crohnähnlichen Veränderungen sowie beim Menschen – konnten dies bestätigen.
Präbiotika
Präbiotika sind vor allem komplexe Kohlenhydrate (Inulin, Galacto- oder Fructooligosaccharide), die im Dünndarm nicht verdaut werden und unverändert in den Dickdarm gelangen. Im Dickdarm stimulieren sie das Wachstum und die metabolische Aktivität von nützlichen Bakterien wie Laktobazillen und Bifidobakterien (5, 6). Präbiotika liefern erstens die notwendigen Nährsubstrate für diese Bakterien und werden zweitens von intestinalen Bakterien fermentiert. Dies führt zu einem Absinken des intestinalen pH und zu einer Hemmung des Wachstums von schädlichen Bakterien wie Bacteroides, diversen E. coli und Clostridien. Durch die Fermentation entstehen die wichtigen kurzkettigen Fettsäuren (Butyrat, Acetat, Propionat). Butyrat ist der wesentliche Energielieferant für die Darmmukosazel-

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Prä- und Probiotika bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

len, stimuliert das Epithelwachstum und die Differenzierung und hat eine direkte antientzündliche Aktivität (7). Butyrat hemmt die Aktivierung des intrazellulären Transkriptionsfaktors NF-kB, hemmt die Produktion der proinflammatorischen Zytokine (IL12, TNF-␣) und stimuliert das antiinflammatorische Zytokin IL10. Bei der Colitis ulcerosa und bei der Pouchitis konnte eine gestörte Butyratoxidation nachgewiesen werden (8–10). Die Stimulation von apathogenen sowie die Hemmung von pathogenen Keimen und die antientzündliche Aktivität von Butyrat sind die wesentlichen Mechanismen, welche bei den CED aktiv sind (11). In mehreren Tiermodellen mit experimentell induzierten Entzündungen konnten mit Präbiotika positive Effekte gefunden werden (12, 13). Zur Colitis ulcerosa wurden zwei Studien publiziert, entweder mit einer rektalen oder mit einer oralen Verabreichung von Butyrat, welches im Dickdarm freigesetzt wurde. In der ersten Untersuchung bei refraktärer distaler Colitis ulcerosa wurde eine Kombination von Butyrat/5-ASA (5-Aminosalicylsäure, Mesalazin) mit 5-ASA allein verglichen. Die Kombination war wirksamer als 5-ASA allein mit einer klinischen, endoskopischen und histologischen Verbesserung. Die Stuhlfrequenz wurde signifikant reduziert. 6 von 24 Patienten mit der Kombination kamen in Remission, verglichen mit 1 von 27 Patienten in der 5-ASA-Gruppe (14). Ein Vergleich zwischen oral verabreichtem Butyrat und Mesalazin gegenüber Mesalazin allein ergab ebenfalls eine trendweise Verbesserung mit der Kombination. Der Unterschied war aber bei dieser kleinen Studie mit nur 25 Patienten nicht signifikant (15). Die grösste Studie mit 105 Patienten verglich die Rezidivrate bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa in Remission. Die Verabreichung von Flohsamen (Plantago ovata) wurde mit einer Standardtherapie Mesalazin verglichen. Plantagoovata wirkt als eine langsam fermentierbare Faser, welche im Dickdarm die Butyratkonzentration erhöht. Die Remissionsraten betrugen in der Plantago-ovata-Gruppe 40 Prozent, in der Mesalazin-Gruppe 35 Prozent und mit der Kombination 30 Prozent (16).

Probiotika
Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die nach ihrer Einnahme gesundheitsfördernde Effekte ausüben, die über das Mass der grundgegebenen ernährungsphysiologischen Effekte hinausgehen. Um als Probiotikum zu gelten, müssen verschiedene Anforderungen erfüllt werden. Sie müssen natürliche, apathogene Komponenten der intestinalen Flora sein, die Passage des Magen-Darm-Traktes bis in den Dickdarm darf keine Veränderungen erfahren, und sie müssen eine hohe Haftfähigkeit an das Dickdarmepithel aufweisen. Die verwendeten Probiotika sind Bifidobakterien, Laktobazillen, E. coli Nissle, Saccharomyces boulardii sowie VSL-3. VSL-3 ist ein Gemisch aus vier Stämmen Laktobazillen, drei Stämmen Bifidobakterien und dem Stamm Streptococcus thermophilus. Mit Probiotika konnten verschiedene positive Effekte gezeigt werden. Sie wirken antientzündlich durch die Stimulierung der Phagozytose-Aktivität, der IgA-Bildung (17, 18), der Senkung des intestinalen pH, der Reduktion der Anhaftung pathogener Bakterien an die Mukosa und der Sekretion von Substanzen, die eine antibiotische Wirkung haben. In mehreren Tiermodellen mit induzierter Kolitis wurde gezeigt, dass mit Lactobacillus reuteri und plantarum die Entzündung verhindert oder verbessert werden konnte (19). Im IL10-Knockout-Mäusemodell, das eine Crohn-ähnliche Entzündung entwickelt, wurden während der Aufzucht unter normalen Bedingungen ein verminderter Gehalt von Laktobazillen sowie vermehrt translozierte Bakterien in der Mukosa nachgewiesen. Wurden diese Tiere zusätzlich mit Lactobacillus plantarum aufgezogen, blieben sie gesund (20). Das Gleiche wurde bei einer Behandlung mit dem Probiotikagemisch VSL-3 gefunden. Bei diesen Tieren konnte eine Reduktion der proinflammatorischen Zytokine (TNF-␣, INF-␥) gezeigt werden (21). Mehrere neuere Untersuchungen fanden, dass es nicht notwendig ist, lebende Probiotika zu verabreichen. Die Gabe bakterieller DNA aus dem VSL-3-Gemisch war in gleicher Weise wirksam (22–24).

Probiotika wurden in mehreren Studien beim Menschen untersucht. In drei kontrollierten Studien mit Colitis-ulcerosaPatienten wurde E. coli Nissle mit Mesalazin verglichen. Die eine Studie zeigte, dass die Therapie mit E. coli Nissle die gleichen Remissionsraten erreicht wie Mesalazin (25). In allen Studien waren die Rezidivraten gegenüber der Standardtherapie mit Mesalazin gleich (25–27). In einer weiteren unkontrollierten Pilotstudie mit VSL-3 fand man ebenfalls eine Verminderung der Aktivität bei einer leichten bis mittelschweren Colitis ulcerosa (28). Das Probiotikum Saccharomyces boulardii zeigte beim akuten M. Crohn bei Kindern in einer plazebokontrollierten Studie eine Verbesserung der Krankheitsaktivität (29). Bei Erwachsenen mit M. Crohn wurde Saccharomyces boulardii und Mesalazin als Kombination im Vergleich zu Mesalazin untersucht. Während sechs Monaten war die Rezidvrate mit 7 Prozent gegenüber 38 Prozent signifikant reduziert (30). Ein Vergleich zur postoperativen Rezidivprophylaxe bei M.-Crohn-Patienten war die Gabe von VSL-3 mit Mesalazine ebenfalls vergleichbar (31). Eine kürzlich erschienene Studie fand aber, dass nicht alle Probiotika wirksam sind. Beim Morbus Crohn war die postoperative Rezidivrate mit Lactobacillus rhamnosus und Plazebo gleich hoch (32). Nach einer totalen Kolektomie mit einem ileo-analen Pouch aufgrund einer therapierefraktären Colitis ulcerosa entwickelt sich oft eine schwierig zu therapierende Entzündung (Pouchitis). Die klinische Wirkung von Probiotika wurde in drei Studien bei der Pouchitis kürzlich gezeigt. Die Gabe von VSL-3 gegenüber Plazebo reduzierte die Rezidivrate signifikant (33, 34). Ebenfalls konnte nach einer Operation das Auftreten der Pouchitis mit VSL-3 deutlich reduziert werden (VSL-3 10% vs. Plazebo 40% [35]). Es konnte gezeigt werden, dass bei diesen Patienten mit der VSL-3-Therapie das antiinflammatorische Zytokin IL10 signifikant anstieg und die proinflammatorischen Zytokine TNF-␣, IL1 und INF-␥ signifikant abfielen (36).

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Prä- und Probiotika bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Ausblick

Der Einsatz von Prä- und Probiotika bei

den CED ist attraktiv aufgrund des physio-

logischen Ansatzes, der niedrigen Kosten

und der geringen Nebenwirkungen.

Zukünftig sind aber weitere grössere kon-

trollierte Studien notwendig, um diesen

Einsatz zu sichern. Erfolg versprechend ist

das Probiotikagemisch VSL-3. Einen wei-

teren interessanten Weg könnte die Gen-

technologie öffnen. Vor kurzem konnten

Steidler und Mitarbeiter zeigten, dass

transgene Lactococcus-lactis-Bakterien so

verändert werden können, dass sie die

Fähigkeit erlangen, IL10 zu produzieren.

Die gastrale Verabreichung dieser Bak-

terien zeigte im lL10-Knockout-Mäuse-

modell ebenfalls eine Verbesserung der

Colitis (37).

q

PD Dr. Rémy Meier, Leiter Abt. Gastroenterologie/Hepatologie und
Ernährung Medizinische Universitätsklinik
Kantonsspital Liestal 4410 Liestal
Tel. 061-925 2187 Fax 061-925 2804 E-Mail: remy.meier@ksli.ch

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