Transkript
FORTBILDUNG
Mikrobiom und Depressionen
Entwicklung neuer Therapieansätze
Die Rolle des Darmmikrobioms gewinnt in der psychiatrischen Versorgung, insbesondere bei Depressionen, zunehmend an Bedeutung. Neben den zugrunde liegenden Kommunikationsw egen zwischen Darm und Gehirn beleuchtet dieser Artikel Mikrobiomveränderungen als p otenzielle neue Behandlungsansätze gegen Depressionen. Die bisherigen Ergebnisse legen einen wichtigen Grundstein für künftige Forschung und therapeutische Anwendungen.
Anna-Chiara Schaub
Der Einfluss des Darmmikrobioms auf die Gesundheit des Menschen erfährt zunehmend mehr Interesse in der Forschung und der Gesellschaft. Dabei rücken auch Zusammenhänge mit der Psyche in den Fokus. Diese Verbindungen zwischen dem Verdauungssystem und der Psyche sind auch für Mikrobiomlaien leicht erkennbar: Veränderter Appetit, Verstopfungen oder Magengrummeln sind weit verbreitete Auffälligkeiten bei Stress. Doch auch positive Veränderungen, wie Schmetterlinge im Bauch, deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Stimmung und dem Verdauungssystem hin. Neben diesen deskriptiven Auffälligkeiten hat sich auch die Forschung in den letzten 20 Jahren vermehrt mit dem Zusammenspiel zwischen dem Darm und der Psyche beschäftigt. Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen (1) und werden primär mit Psychotherapie und Antidepressiva behandelt. Da nicht alle Personen, die von depressiven Episoden betroffen sind, von den bestehenden Behandlungen profitieren (2), ist es jedoch notwendig, neue Behandlungsansätze zu entwickeln. Ein möglicher Ansatz ist die Darm-Gehirn-Achse, welche das Zusammenspiel zwischen Darm und Gehirn beschreibt.
direkte Verbindung ist der Vagusnerv, der das zentrale Nervensystem (ZNS) mit verschiedenen viszeralen Organen verbindet. Er verfügt über etwa 80 Prozent afferente und 20 Prozent efferente Fasern (3), womit er für einen wichtigen Informationsaustausch von den Organen zum Gehirn sorgt, aber auch Top-down-Feedback an die Organe sendet. Weitere Kommunikationswege umfassen das Immunsystem und die Stressachse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, HHNA) sowie Stoffwechselprodukte (Metaboliten) der Darmbakterien. Das menschliche Immunsystem wird während seiner Entwicklung sowie bei Gesundheit und Krankheit zu einem wichtigen Teil vom Darmmikrobiom moduliert (4, 5). Die Homöostase der Darmbarriere ist stark vom Immunsystem beeinflusst. Das Darmmikrobiom reguliert die Expression von Tight Junctions, welche die Permeabilität der Darmbarriere kontrollieren. Kommt es zu einer erhöhten Permeabilität, können schädliche Stoffe in den Blutkreislauf gelangen und eine Immunreaktion sowie eine Darmentzündung auslösen (6). Zudem kann das Darmmikrobiom die Spiegel von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen beeinflussen, welche sich direkt auf die Gehirnfunktion auswirken (7).
Kommunikationswege zwischen Darm und Gehirn
Über verschiedene Kommunikationswege können Informationen zwischen Gehirn und Darm ausg etauscht werden. Eine
MERKSÄTZE
� Einige Studien konnten zeigen, dass Depressionen mit Veränderungen im Darmmikrobiom assoziiert sind.
� Diagnoseübergreifend kann bei psychiatrischen Erkrankungen von einer Verringerung von antiinflammatorischen und einer Anreicherung von proinflammatorischen Bakterien im Darm ausgegangen werden.
Verknüpfung mit dem Immunsystem
Eine enge Verknüpfung zum Vagusnerv und mit dem Immunsystem hat die HHNA, welche die Stresshormone Cortisol, CRH (corticotropin-releasing hormone) und adrenokortikotropes Hormon (ACTH) reguliert. Auch sie spielt eine wichtige Rolle in der Darm-Gehirn-Kommunikation. In einer präklinischen Studie wurde gezeigt, dass keimfreie Mäuse im Vergleich zu Mäusen mit normalem funktionellen Mikrobiom eine erhöhte stressinduzierte Aktivität der HHNA aufweisen, dieser Effekt aber durch eine frühe postnatale mikrobielle Rekonstitution umgekehrt werden kann (8). Einerseits kann das Darmmikrobiom also die HHNA beeinflussen, andererseits ist auch eine Einflussnahme möglich. Im Tiermodell und auch bei Personen mit Reizdarmsyndrom konnte gezeigt werden, dass eine Überaktivierung der
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HHNA das Mikrobiom verändert und Entzündungsmarker erhöht (9, 10). Zu den Metaboliten des Darmmikrobioms, die mit der Kommunikation zwischen Darmmikrobiom und Gehirn zusammenhängen, gehören unter anderem Gammaaminobuttersäure (GABA) und kurzkettige Fettsäuren (short-chain fatty acids, SCFA). SCFA spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Depression (11). Es wird angenommen, dass SCFA wie zum Beispiel Butyrat die Mikrogliareifung im zentralen Nervensystem regulieren (12), den neurotrophen Wachstumsfaktor (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) im Hippocampus erhöhen (13, 14) sowie die Struktur und Funktion der Blut-Hirn-Schranke schützen (15). Sie können die Beeinträchtigung der Permeabilität der Darmbarriere durch die Stimulierung des Aufbaus von Tight Junctions reduzieren (16). Die Aminosäure Tryptophan, welche über die Ernährung aufgenommen wird, und ihre Verstoffwechselung zu Serotonin, Kynurenin und Indolderivaten sind vom Darmmikrobiom beeinflusst (17) und können die Darmgesundheit regulieren. Auch wurden Zusammenhänge mit psychischen Erkrankungen gezeigt, wie zum Beispiel neurotoxische Folgen durch eine übermässige Aktivierung des Kynureninstoffwechsels bei Depressionen (18). Wie auch hier zu einigen Punkten präsentiert, stammen wichtige Erkenntnisse über diese bidirektionale Kommunikation aus präklinischen Studien an Nagetieren, in denen verhaltensbezogene und physiologische Auswirkungen des Darmmikrobioms untersucht wurden. Es ist jedoch nicht klar, inwieweit die präklinischen Erkenntnisse auf den Menschen übertragen werden können (19). Forschung mit Menschen ist dringend erforderlich und sollte multimodale M ethoden wie Bildgebung, genetische, immunologische und mikrobielle Analysen umfassen, um kausale Zusammenhänge untersuchen zu können (19).
Veränderungen im Mikrobiom bei Depressionen
Eine wichtige Frage bezieht sich darauf, wie die Komposition des Darmmikrobioms mit der Entstehung und Aufrechterhaltung von Depressionen in Zusammenhang steht. Dabei ist es als Ausgangspunkt wichtig, die Frage zu klären, ob Personen mit Depressionen eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms aufzeigen. Einige Studien konnten zeigen, dass Depressionen mit Veränderungen im Darmmikrobiom assoziiert sind. Jedoch sind die in den Studien gezeigten Veränderungen nicht einheitlich. Frühere Studien hatten beispielsweise aufgezeigt, dass die Mikrobiomdiversität bei Personen mit Depressionen im Vergleich zu gesunden Personen reduziert ist (20), was jedoch in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden konnte (21). Eine mögliche Erklärung für die uneinheitlichen Ergebnisse könnte sein, dass die Zusammensetzung des Mikrobioms durch viele Faktoren (z. B. Ernährung, aber auch körperliche Aktivität und Medikamente) beeinflusst wird (22). Auch der BMI und das Alter sind mit dem Mikrobiom assoziiert. Generell unterscheidet sich das Mikrobiom zwischen Personen um bis zu zwei Drittel (das Genom im Vergleich nur um 0,1%) (23, 24). Somit ist es essenziell, verschiedene konfundierende Variablen in entsprechende Analysen zu integrieren (25). Neben der Diversität wurden auch Veränderungen verschiedener Taxa bei
Depressionen untersucht und erhöhtes Auftreten der Bakterien Holdemania und Olsenella sowie verringertes Vorkommen von Fusicatenibacter-, Dialister- und Sutterella-Bakterien gezeigt. Dabei stellt sich die Frage, ob Veränderungen in den Häufigkeiten diagnosespezifisch sind, da auch andere psychische Störungen mit Veränderungen im Mikrobiom assoziiert sind und teilweise Überlappungen bei den Veränderungen im Darmmikrobiom (z. B. Reduktion von Faecalibacterium und Coprococcus sowie Vermehrung von Eggerthella) bestehen (21). Diagnoseübergreifend kann bei psychiatrischen Erkrankungen von e iner Verringerung von antiinflammatorischen und einer Anreicherung von proinflammatorischen Bakterien im Darm ausgegangen werden (21).
Korrelation oder Kausalität
Neben diesen korrelativen Zusammenhängen sind kausale Zusammenhänge zwischen dem Mikrobiom und Depressionen beim Menschen schwieriger zu untersuchen. Einige Studien haben die Effekte bestimmter Interventionen, zum Beispiel mit Probiotika, auf die Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei Depressionen untersucht. Dort sind die Ergebnisse bisher nicht eindeutig und deuten eher auf Veränderungen einzelner Bakterien hin, aber nicht auf Veränderungen in der Gesamtzusammensetzung des Mikrobioms (26–28). Nicht nur die kompositionelle Zusammensetzung des Darmmikrobioms ist von Interesse, vor allem auch das funktionelle Potenzial des Mikrobioms spielt eine wichtige Rolle in der Kommunikation mit dem Gehirn. Depressionen könnten im Zusammenhang mit der Synthese von SCFA, Neurotransmittern und dem Tryptophanstoffwechsel im Darm stehen (29–31). Weitere funktionelle Analysen sind notwendig, um die genauen Interaktionen der Stoffwechselprodukte des Darmmikrobioms mit dem Gehirn bei psychiatrischen Störungen zu verstehen.
Interaktionen zwischen Mikrobiom und antidepressiver Therapie
Es wurde wiederholt gezeigt, dass Antidepressiva wie Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen (32) und antimikrobielle Effekte haben (33, 34), hauptsächlich gegen grampositive Bakterien (35). Es ist jedoch nicht klar, inwieweit diese Effekte auf das Darmmikrobiom auch mit den Verbesserungen der depressiven Symptome in Zusammenhang stehen. Grundsätzlich können die Mikroben im Darm die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln beeinflussen, indem sie die Arzneimittelstruktur enzymatisch umwandeln und die Bioverfügbarkeit, Bioaktivität oder Toxizität von Arzneimitteln verändern (34). Zudem reguliert das Mikrobiom die Permeabilität der Darmbarriere und kann somit die Absorption von Antidepressiva beeinflussen (36). Einerseits besteht eine mikrobiommediierte Wirkung der Medikamente, andererseits eine von den Medikamenten beeinflusste Veränderung des Mikrobioms. Eine Untersuchung bei depressiven Personen hat eine Erhöhung der Alpha-Diversität nach 6 Wochen Einnahme des SSRI Escitalopram gezeigt (37). Zudem wurde auch bereits nach Möglichkeiten geforscht, die Effekte von Medikamenten auf das Mikrobiom zu beeinflussen. In einem Ex-vivo-Modell des menschlichen Darms wurden unterschiedliche Effekte von
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Tabelle:
Mikrobiomrelevante Komponenten mit möglichen antidepressiven Effekten
Name Beispiele
Präbiotika
Nahrungsfasern
Inulin
Fructooligosaccharide (FOS)
Galactooligosaccharide (GOS)
Probiotika
Laktobazillen
Bifidobakterien
Postbiotika
Kurzkettige Fettsäuren
(short-chain fatty acids, SCFA)
Gammaaminobuttersäure (GABA)
Ernährung
Individualisierte Beratung
Mediterrane oder vegane Ernährung
Fäkale Mikrobiom-
Aufbereiteter Stuhl von 1 oder
transplantation (FMT)
mehreren Spendern, verabreicht
als Kapseln oder via Koloskopie
Anmerkung: Bei den genannten Beispielen handelt es sich um eine nicht vollständige Liste.
Erklärung «Nahrung» der Bakterien im Darm, verwendet zur Fermentation
Bakterien, die sich im Darm als Teil des Mikrobioms ansiedeln sollen Stoffwechselprodukte/Metaboliten der Bakterien im Darm
Beeinflussung der Funktion und Struktur des Mikrobioms Aufnahme eines «guten» Mikrobioms
Escitalopram und Aripiprazol (atypisches Antipsychotikum) auf die Zusammensetzung des Mikrobioms und die Stoffwechselaktivität entdeckt. Escitalopram erhöhte die AlphaDiversität, wohingegen Aripiprazol zu einer Veränderung bestimmter Bakterien und Stoffwechselprodukte führte (38). Firmicutes und Actinobakterien zeigten eine Reduktion in der Häufigkeit, Proteobakterien eine Erhöhung. Eine Erhöhung von Proteobakterien wurde als möglicher diagnostischer Marker für eine Dysbiose im Darm identifiziert (39). Die SCFA Butyrat, Propionat und Acetat waren reduziert. Eine zusätzliche Gabe der probiotischen Bakterien Lacticaseibacillus rhamnosus und Bifidobacterium longum milderte wiederum die Veränderungen des Darmmikrobioms und erhöhte die Produktion der SCFA. Ein neuer Review hat die Frage untersucht, wie das Mikrobiom die Wirkung von Antidepressiva beeinflusst, und konnte zeigen, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms zu Therapiebeginn mit der Verträglichkeit und der Wirksamkeit von Antidepressiva in Verbindung steht (40). Personen, die eine Remission der Depression zeigten, hatten zu Beginn der Behandlung eine höhere Alpha-Diversität. Es wurde auch postuliert, dass das Darmmikrobiom im Zusammenhang mit möglichen Nebenwirkungen von psychotropen Substanzen stehen könnte und dass interindividuelle Unterschiede im Behandlungserfolg möglicherweise auch durch das Mikrobiom erklärt werden könnten (41).
Möglichkeiten zur Manipulation des Darmmikrobioms
Wie bereits in einem vorherigen Abschnitt beschrieben, haben verschiedene Faktoren einen Einfluss auf die Zusammensetzung und die Funktionsweise des Darmmikrobioms. Verschiedene Ansätze zielen darauf ab, das Mikrobiom zu beeinflussen, um positive Effekte auf depressive Symptome zu erzielen (Tabelle). Auch wenn die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht genau geklärt sind, haben Studien die Effekte von mikrobiommanipulierenden Interventionen untersucht.
Probiotika sind Bakterien, die in einer gewissen Menge einen positiven Einfluss auf die Gesundheit haben. Sie sind einerseits in der Nahrung enthalten und können andererseits auch als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden. Um spezifische Probiotika mit positiven Effekten auf die Psyche zu beschreiben, wurde der Begriff Psychobiotika (42) eingeführt. Zu den Effekten von Probiotika bei Depressionen gibt es eine heterogene Mischung aus klinischen und präklinischen Studien. So hat zum Beispiel eine Studie mit Mäusen gezeigt, dass die Stressreaktion (Anstieg von Cortisol) durch das Probiotikum Lactobacillus rhamnosus gedämpft werden kann (43). Die klinischen Studien beim Menschen zeigen bisher keine eindeutige Datenlage, wenn auch etwa zwei Drittel der Studien positive Effekte von Probiotika auf depressive Symptome im Vergleich zu Plazebo zeigen. Wichtig dabei ist aber zu beachten, dass die Methodik, wie zum Beispiel die Stichproben in den Studien, sehr heterogen war. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass Probiotika gegen Depressionen lediglich bei bestimmten Subgruppen von Patientinnen und Patienten und dann auch nur, wenn sie kombiniert mit anderen Therapien eingenommen werden, wirken (44), was wiederum auch ein H inweis darauf sein könnte, dass es Interaktionen zwischen Antidepressiva und Probiotika gibt. Grundsätzlich lässt sich festhalten, dass Probiotika und generell Nahrungsergänzungsmittel bei Depressionen ein wertvoller Therapieansatz sind, da diese einfach verfügbar, leicht anwendbar und mit keinem Stigma behaftet sind.
Einfluss der Ernährung
Auch die Ernährung wird als möglicher Behandlungsansatz bei Depressionen untersucht. Generell kann die Ernährung die Funktion des Darmmikrobioms und den Immunstatus modulieren (45). Positive Effekte sind zum Beispiel von ballaststoffreichen und fermentierten Lebensmitteln bekannt. Ein neuer Review hat zuletzt 5 klinische Studien identifiziert, die gesamthaft eine Tendenz für einen positiven Effekt von Ernährungsinterventionen auf Depressionen (Prävention und Reduktion von Symptomen) gezeigt haben, auch wenn die
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Studien in ihrer Methodik heterogen waren (46). Ernährungsinterventionen zielen häufig darauf ab, die Nährstoffaufnahme zu erhöhen oder die Fettaufnahme zu reduzieren (47). Neben individualisierten Ernährungsempfehlungen wurden in den Studien auch bestimmte Ernährungsformen angewendet wie mediterrane oder vegane Ernährung (48, 49). Auch eine ketogene Ernährung könnte antidepressive Effekte haben, da sie antiinflammatorische und neuroprotektive Eigenschaften besitzt (50). Klinische Studien mit Kontrollbedingungen und einheitlicher Methodik sind zu dieser Fragestellung jedoch bisher nicht vorhanden (51). Wie schon in diesen beiden Beispielen für Interventionen beschrieben, ist die Heterogenität der Studien ein wichtiger Punkt bezüglich der Vergleichbarkeit und Interpretation der Gesamtergebnisse.
Herausforderungen für die Forschung
Die Stichproben der bisher bestehenden Studien umfassen zum Teil gesunde Personen und Personen mit Reizdarmsyndrom, welche leichte depressive Symptome haben, oder auch Personen mit klinisch relevanten Depressionen. In den Studien mit Probiotika unterscheiden sich die Zusammensetzung und die Dauer der Interventionen stark, was die Vergleichbarkeit der Studien einschränkt. In der künftigen Forschung sind standardisierte Methoden nötig, um das Forschungsfeld zu vereinheitlichen und gesamthaft voranzubringen. Eine weitere Herausforderung in der Forschung stellt die bestehende Heterogenität innerhalb des Depressionsspektrums dar. Depressionen werden anhand der bestehenden Symptome diagnostiziert, wobei Spielraum für verschiedene Symptommuster besteht. Somit können 2 Personen mit der gleichen Depressionsdiagnose nach ICD zum Beispiel sehr unterschiedliche Phänotypen in den somatischen Symptomen wie Appetitverlust oder Schlafprobleme aufzeigen (52). Zudem bestehen häufig Komorbiditäten mit anderen psychischen und auch somatischen Erkrankungen (53). Ein möglicher Fokus für zukünftige Studien könnte die Identifikation von Subgruppen von depressiven Personen sein, welche aufgrund von bestimmten Symptommustern und Biomarkern entlang der Darm-Gehirn-Achse definiert werden. Ein mögliches Ziel wäre dabei, mögliche Therapieerfolge mithilfe dieser Biomarker vorherzusagen oder diese für die Diagnostik einzusetzen (54). So könnte erforscht werden, bei welchen Subgruppen von Patientinnen und Patienten positive Effekte zu erwarten sind. Dies ist von grossem Interesse, da aktuell Behandlungserfolge nicht vorhersagbar sind, sondern mit einer Trial-and-Error-Methode vorgegangen wird. Die Kommunikationswege zwischen dem Darmmikrobiom und dem Gehirn sind heute in ihrer Grundstruktur bekannt, und es gibt gewisse Hinweise auf die zugrunde liegenden Mechanismen von mikrobiommanipulierenden Interventionen, wie zum Beispiel die Produktion von SCFA und antiinflammatorische Prozesse. Es ist bisher jedoch noch weiterhin weitestgehend unklar, wie die genauen Prozesse für die antidepressiven Effekte von mikrobiommanipulierenden Interventionen ablaufen. Unter Berücksichtigung der hier genannten Herausforderungen für künftige Studien wird die Frage nach den Mechanismen eine Hauptaufgabe für die Zukunft sein, um langfristig neue Therapien gegen Depressionen zu entwickeln und somit neue Ansätze für die psychiatrische Praxis anzubieten.
Fazit
Wie dieser Überblick zeigt, hat die Forschung bereits wichtige
Erkenntnisse über das Zusammenspiel zwischen dem Darm-
mikrobiom und der Psyche geliefert. Entscheidende Fragen
bleiben jedoch weiterhin offen oder haben sich durch die
bisherigen Forschungsergebnisse neu ergeben. Die Darm-Ge-
hirn-Achse mit ihren verschiedenen Kommunikationswegen
bietet grundsätzlich vielversprechende Ansätze für die Ent-
wicklung neuer Behandlungen von Depressionen. Gerade die
Identifikation von Biomarkern entlang der Darm-Gehirn-
Achse könnte einen wichtigen Beitrag dazu leisten, Behand-
lungen von Depressionen personalisiert und effizienter anzu-
wenden.
s
Korrespondenzadresse
Anna-Chiara Schaub, PhD
Translational Psychiatry
Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel
Wilhelm Klein-Str. 27
4002 Basel
Anna-Chiara.Schaub@upk.ch
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ARS MEDICI 11 | 2024
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