Spontanremissionen bei Krebs

Spontanheilungen und Spontanremissionen bei Krebs sind ein medienwirksames und medienpräsentes Thema, das aber eher in der Komplementär- und Alternativmedizin aufgegriffen und instrumentalisiert wird, während die meisten wissenschaftlich orientierten Onkologen auf skeptische Distanz achten. Dabei hat das seltene, aber valide Phänomen der Spontanremission die moderne onkologische Therapie geprägt und kann sie konzeptionell weiterentwickeln.

Transkript

FORTBILDUNG
Spontanremissionen bei Krebs
Beobachtungen zu Häufigkeit und Wirkmechanismen

Unterschiedlich fundierte Berichte über Patienten, die, bereits todkrank, wider alles Erwarten von ihrem Krebsleiden genesen sind, durchziehen die gesamte Medizingeschichte. Schon auf der weltweit 1. Internationalen Krebskonferenz 1906 in Heidelberg und Frankfurt wurden Spontanremissionen (SR) in einem Hauptvortrag als seltenes, aber valides Phänomen thematisiert und paradigmatisch für die Weiterentwicklung der onkologischen Therapie angesehen (1). In der Tat basieren viele heutige onkologische Behandlungen auf SR-Beobachtungen: die endokrine Therapie des Mammakarzinoms (2), die onkologische Immuntherapie – initial mit Bakteriotoxinen (3), später mit Zytokinen (4), Tumorvakzinen und virusbasierten Behandlungsansätzen (5). Sehr angeregt wurde die Diskussion über SR in den letzten beiden Jahrzehnten durch die in Screeningprogrammen aufgefallene substanzielle Überdiagnose von Krebserkrankungen von Lunge (6), Prostata (7), Mammae (8, 9), Schilddrüse (10) und von kindlichen Neuroblastomen (11, 12). Denn die Überdiagnosen legen eine SR im subklinischen Stadium nahe.
Definition von Spontanremission/-heilung
Gemäss Everson und Cole (13) wird unter SR eine vollständige oder teilweise, vorübergehende oder dauerhafte
MERKSÄTZE
� Spontanremissionen sind bei Malignomen seltene, aber valide Phänomene.
� Die Spontanremissionshäufigkeit unterscheidet sich bei einzelnen Tumorentitäten sehr.
� Spontanremission ist nicht gleichbedeutend mit Spontanheilung und auch nicht mit guter Gesundheit.
� Spontanremissionen werden über Apoptose und Differenzierung vermittelt.
� Belegt ist die Rolle von endokrinen Faktoren sowie immunologischen und antiangiogenetischen Mechanismen.

Rückbildung sämtlicher oder zumindest relevanter Aktivitätsmerkmale einer bösartigen Erkrankung verstanden, die entweder ohne jegliche onkologische Therapie oder nach deren Versagen eingetreten ist. Eine Spontanheilung kann nur retrospektiv bei auf Dauer anhaltender kompletter SR konstatiert werden. Remissionen nach Beendigung einer nicht mehr wirksamen tumorspezifischen Therapie werden unterschiedlich manchmal als Withdrawal-Phänomen oder als SR beschrieben (14, 15). Ähnlich finden sich Tumorremissionen, die unter oder nach einer komplementär- oder alternativmedizinischen Behandlungsmethode (CAM) aufgetreten sind, aufgrund unterschiedlich kritischer kausaler Zuschreibungen publiziert sowohl als SR als auch als spektakuläre CAM-Therapie-Erfolge.
Häufigkeit von Spontanremissionen
Sporadische SR kommen offensichtlich bei allen Malignomentitäten vor. In der onkologischen Literatur wird bis in die Gegenwart, basierend auf einer blossen Schätzung aus der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts, die SR-Häufigkeit meist mit 1:60 000 bis 1:100 000 angegeben. Datenbasiert ergibt sich inzwischen jedoch ein sehr differenziertes Bild: Zu den invasiven Malignomen der Lunge, der Mammae, des Kolons, des Magens, der Bauchspeicheldrüse, der Ovarien oder der Cervix uteri gibt es relativ zu ihrer epidemiologischen Bedeutung recht wenige SR-Berichte, sodass für diese Malignome eine noch geringere SR-Häufigkeit wahrscheinlich ist. Dagegen liegt die SR-Häufigkeit bei indolenten Lymphomen, metastasierenden Nierenzellkarzinomen, malignen Melanomen, Neuroblastomen, Retinoblastomen, Basalzell- und Merkelzellkarzinomen der Haut, Keimzelltumoren und einigenLeukämiesubgruppen durchaus im Prozentbereich, bei hepatozellulären Karzinomen noch bei 0,4 Prozent (Tabelle). In älteren Übersichten (16) finden sich substanziellere Zahlen von SR bei Weichteilsarkomen, Mammakarzinomen, Blasentumoren und weiblichen Choriontumoren – ohne dass zwischen benignen und maligen Trophoblastenerkrankungen konsequent unterschieden wurde. 1878 wurde die erste SR einer Leukämieerkrankung publiziert (17). Trotz 100 weite-

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FORTBILDUNG

Tabelle:
Häufigkeit von Spontanremissionen (SR)

Malignomentität

SR-Häufigkeit

Nierenzellkarzinome (RCC)

Primärtumor

Sehr selten (5 Fälle)

Metastasen

4,3–6,6%

Hauttumoren

Malignes Melanom

Primärtumor ≤ PR

10–35%

«thin SSM»: 61%

Primärtumor CR

3,2% (MUP)

Metastasen

0,27%

Merkelzellkarzinome

1,6%

1986–2000: 10 Fälle

Bis 2015: 34 Fälle

Basalzellkarzinome

20–70%

Nach inkomplett. Resektion

Keratoakanthome

100%

Retinoblastome

1–5,3%

Hepatozell. Karzinom (HCC) 0,4%

Neuroblastome

Kindl. Neuroblastome

Insgesamt ca. 50% SR

Stad. IVs (non-NMYC)

Ca. 80%

Screeningdiagnose

60–70%

Ältere Kinder Stad. I, II

Keimzelltumoren

4% (burned-out primary)

Maligne Lymphome

Aggressive NHL

Bis 2,7% (2/69)

CD30+-anapl. LCTCL

25%

Indolente NHL

10–23%

Gastrische MALT-Lymph. 80% CR nach H.-p.-Eradikation In 80% anhaltende CR

Mycosis f./Sezary-S.

15,9% (CR: 2,3%)

Pulm. MALT-Lymphom

54% (6/11 PR)

M. Hodgkin

17 Fälle

(5 temp. SR nach Masern)

Leukämien

CLL 1%

CML

Selten

AML

Selten

TL-DS (TMD, TAM)

60%

Kindl. AML mit t(8; 16)(p11; p13) 11% (7/62 CR)

Lungenkarzinome

Selten (ca. 30 Fallberichte)

LDCT-Screening

Überdiagnose 18%

BAC 50%

SCLC 22%

Mammakarzinome

7 Fälle seit 1987

Früher häufiger berichtet

(einschl. 1 eigener Fallbericht)

Screeningdiagnose

Überdiagnose 22–52%

Prostatakarzinome

PSA-Screening

Überdiagnose 1,7–76%

Kolonkarzinome

8 Fallberichte seit 2000

SR von Polypen bei familiärer

Polyposis häufiger

Pankreaskarzinom

6 Fallberichte

Uterusendometriumkarzinom 6 Fallberichte

Literatur Coppin 2005 (20)
Gleave 1998 (19)
Kappauf 2018 (21)
Connelly 2000 (63) Jansen 2015 (64) Barnetson 1997 (65), Rieger 2010 (66) Misago 2013 (23) Kao 2005 (67) Oquinea 2009 (68) Pinto 2015 (23) Hero 2008 (24), Hertwig 2016 (69)
Schilling 2002 (10), Tanaka 2010 (11)
Budak 2015 (70) Takahashi 2015 (42) Gattiker 1980 (71), Snijder 2019 (31) Bekkenk 2000 (32), Winhoven 2005 (33) Horning 1984 (25) Wündisch 2005 (29), Park 2014 (40) Prince 2012 (28) Kang 2015 (27) Udupa 2013 (36)
Giudice 2016 (26) Mushasi 1997 (18) Vachhani 2016 (72) Mateos 2015 (34) Coenen 2012 (35) Kappauf 1997 (73), Yoon 2019 (74) Patz 2014 (6)
Maillet 2014 (75) Asano 2015 (76), Segnan 2016 (77) Autier 2017 (9)
Loeb 2014 (7) Karakuchi 2019 (78), Matsuki 2018 (79)
Saade Lemus 2019 (80) Ishii 2019 (83)

PR: partielle Remission, CR: komplette Remission, SSM: superfiziell spreitendes malignes Melanom, MUP: Melanom mit unbekanntem Primärtumor, NMYC: N-MYC-Protoonkogen, NHL: Non-Hodgkin-Lymphom, LCTCL: kutanes T-Zell-Lymphom, MALT: mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe, H.-p.-Eradikation: Eradikation von Helicobacter pylori, CLL: chronische lymphatische Leukämie, CML: chronische myeloische Leukämie, AML: akute myeloische Leukämie, TL-DS: transiente Leukämie bei Down-Syndrom, TMD: transientes myeloproliferatives Syndrom, TAM: transiente abnormale Myelopoese, LDCT: Niedrigdosis-Computertomografie, BAC: bronchioloalveoläres Karzinom, SCLC: kleinzelliges Bronchialkarzinom, PSA: prostataspezifisches Antigen

rer Fallberichte bis 1955 ist diese Entität in früheren Übersichten wegen häufiger diagnostischer Zweifel oft nicht berücksichtigt. In den letzten Jahrzehnten liessen sich aber SR von akuten (18) und chronischen (19) Leukämien zweifelsfrei dokumentieren.

Bei den einzelnen Malignomentitäten sind SR-Häufigkeit und SR-Qualität (komplett, partiell, temporär oder anhaltend) sehr unterschiedlich in Bezug auf Primärtumor, Metastasen oder Metastasenlokalisation. Wenig überraschend variieren somit die in unterschiedlichen und oft recht kleinen Kollekti-

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ven gefundenen SR-Häufigkeiten. So lässt sich nach einer plazebokontrollierten Studie die SR-Häufigkeit bei metastasierenden Nierenzellkarzinomen mit 6,6 Prozent (50% Vollremissionen) angeben (20), basierend auf einem Cochrane-Review (21) mit 4,3 Prozent. Die SR beziehen sich dabei in etwa 90 Prozent der Fälle auf Lungenmetastasen und nur in 5 Fällen überhaupt auf den Primärtumor. Bei malignen Melanomen findet sich eine partielle Regression des Primärtumors bei 10 bis 35 Prozent, eine komplette SR des Primärtumors – als Melanom bei unbekanntem Primärtumor – bei 3,2 Prozent. Metastasen eines malignen Melanoms bilden sich dagegen nur bei etwa 1 von 400 Patienten zurück, wobei eine SR von viszeralen Metastasen seltener ist als diejenige von kutanen oder lymphonodulären Absiedelungen (22). Bei den schnell wachsenden, aber regelhaft spontan regressiven Keratoakanthomen der Haut besteht keine Einigkeit darüber, ob sie wegen des Verlaufs als benigne Tumoren oder vom histologischen Bild als Low-grade-Plattenepithelkarzinome einzuordnen sind (23). Bei kindlichen Neuroblastomen hat die hohe SR-Wahrscheinlichkeit von durch Screening entdeckten Tumoren zur weltweiten Beendigung der dahingehenden Screeningprogramme und zu Surveillance-Strategien bei Niedrigrisikotumoren geführt (24). Bei nicht durch Screening diagnostizierten lokalisierten Neuroblastomen ist die SR-Häufigkeit geringer (25); bei der klinischen Sonderform NB-IVs kommt es dagegen bei zirka 80 Prozent der Säuglinge zu einer SR der ausgedehnten Metastasierung. Bei indolenten malignen Lymphomen liegt die Inzidenz von meist nur partiellen und temporären SR in älteren Untersuchungen (26) bei 9 bis 23 Prozent. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) (27) findet sich eine SR-Häufigkeit von 1 Prozent. Häufige SR sind bei den seltenen pulmonalen Lymphomen des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) dokumentiert (28). Im Plazeboarm einer Therapiestudie bei vorbehandelten und rezidivierten kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides/Sezary-Syndrom) wurde bei 2,3 Prozent eine komplette Remission, bei 13,6 Prozent eine partielle Remission gesehen (29). Bei MALT-Lymphomen des Magens folgt in etwa 80 Prozent der Fälle durch Eradikation von Helicobacter pylori (H. pylori) eine komplette Remission, die bei 80 Prozent im langjährigen Follow-up anhält (30). In seltenen Fällen gibt es auch eine Remission nach H.-pylori-Eradikation bei aggressiven gastrischen Lymphomen (31). SR bei aggressiven Lymphomen sind jedoch im Vergleich zu indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen viel seltener (32). Interessant ist das Spektrum kutaner CD30+-lymphoproliferativer Störungen (CD = clusters of differentiation) von der lymphomatoiden Papulosis (LyP) mit regelhafter SR und den primär kutanen anaplastischen grosszelligen T-Zell-Lymphomen (CTCL) mit nicht seltenen SR bis zu den systemischen, meist sekundär kutanen CD30+-T-Zell-Lymphomen mit sehr seltener SR und schlechter Prognose (33, 34). Genauso modellhaft für das bessere Verständnis maligner Entartung sind die transienten Leukämien bei Down-Syndrom (TL-DS), morphologisch meist vom Typ FAB-M7, die in 60 Prozent der Fälle innerhalb weniger Monate eine dauerhafte komplette SR aufweisen (35). Besonders sind auch die kindlichen akuten myeloischen Leukämien (AML) mit einer Translokation t(8; 16)(p11; p13), meist FAB-M4 oder

-M5, die bei Neugeborenen oft und bei 50 Prozent auch dauerhaft spontan remittieren – im Gegensatz zur AML mit gleicher Chromosomenaberration bei älteren Kindern und Erwachsenen (36).
Wirkmechanismen
Die auffällige epidemiologische Inkongruenz von Krebserkrankungen und SR-Inzidenz ist ein starkes Indiz für biologische Besonderheiten, die eine SR ermöglichen. SR manifestieren sich klinisch sehr heterogen: Sie treten nicht nur bei kleinen und indolenten Tumoren auf, sondern auch bei aggressiven Malignomen, fortgeschrittener Metastasierung, Rezidiven nach onkologischer Therapie und auch bei primär therapierefraktärem Verlauf (37). Sowohl sehr rasche SR mit Tumorlysesyndrom sind beschrieben als auch langsame Regressionen über viele Monate. Somit sind bei SR vielfältige Triggermechanismen und Wirkabläufe anzunehmen, die letztlich zu zwei biologischen Endpunkten führen: s entweder zu einer Differenzierung der malignen Zellen zu
einem nicht mehr proliferierenden normalem Phänotyp s oder zum Zelltod mittels Apoptose oder seltener Nekrose.
Zelldifferenzierung und Apoptose Bei kindlichen Neuroblastomen sind SR mit Ausreifung zu benignen Ganglioneuromen gut belegt (38). Eine entscheidende Rolle scheint dabei der Tropomyosinrezeptorkinase-A-(TrkA-)Neurotrophinrezeptor zu spielen, der bei Neuroblastomen mit günstigem klinischen Verlauf und SR stark exprimiert ist. In vitro bewirkt die Bindung seines Liganden NGF (nerve growth factor) eine neurale Differenzierung, während das Fehlen von NGF starke apoptotische Signale triggert. SR bei Neuroblastomen können somit je nach NGF-Präsenz in der Tumormikroumgebung mehr mit neuronaler Differenzierung oder mit Apoptose einhergehen (39). Bereits früher hatte die Kölner Forschungsgruppe gezeigt, dass eine erhöhte HOXC9-(homeobox C9-)Gen-Expression in Neuroblastomen Apoptose induziert und mit SR assoziiert ist (40). Remissionen bei MALT-Lymphomen nach H.-pylori-Eradikation geschehen langsam – nicht selten erst nach über einem Jahr, und eine öfter dann bei histologischer Vollremission noch nachweisbare B-Zell-Monoklonalität ist nicht prädiktiv für ein Rezidiv (41). Somit sind bei dieser Remissionsdynamik Differenzierungsvorgänge nach Beendigung der chronischen Inflammation gut denkbar. Bei der CLL können offensichtlich auch diätetische Faktoren zu einer SR beitragen, möglicherweise über Differenzierung und Apoptose (42). Eine Apoptose ist auch wiederholt in Fallberichten von SR bei malignen Lymphomen beobachtet worden (43).
Endokrine Einflüsse Ein Einfluss hormoneller Faktoren auf Proliferation, Differenzierung und Apoptose ist bei etlichen SR wahrscheinlich. Dafür sprechen SR bei Hypothyreose (44), bei Sekretion von humanem Choriongonadotropin (HCG) (45) oder bei endokrinen Veränderungen bei Frauen mit Mammakarzinomen in zeitlichem Zusammenhang mit Schwangerschaft, Wochenbett oder einsetzender Menopause. Bekannt ist zudem das lymphoklastische und antiangiogenetische Potenzial von Ste-

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roiden, die in Stresssituationen – einschliesslich bei Infekten – deutlich erhöht sezerniert werden.
Angiogenesehemmung Wegen ihrer immensen Bedeutung beim Wachstum und bei der Wundheilung ist die Gefässneubildung durch eine Vielzahl angiogenetischer (AF) und antiangiogenetischer Faktoren (AAF) komplex reguliert. Für eine Tumorprogression sind AF unabdingbar. Ein Überwiegen von AAF im Tumorbereich führt dagegen zur apoptotischen oder nekrotischen Tumorregression. SR nach Transfusionen könnten – neben immunologischen Wirkfaktoren – mit über die Blutprodukte zugeführten AAF in Zusammenhang stehen, besonders da diese strukturell Gerinnungsproteinen ähneln. In soliden Tumoren sind die parakrine und die endokrine Sekretion von AF und AAF nicht homogen. Nach inkompletter Tumorresektion oder lediglich Resektion des Primärtumors und nicht entfernten Fernmetastasen ist somit in seltenen Fällen im residuellen Tumorgewebe ein Überwiegen der AAF-Sekretion im Tumorrest mit folgender SR des Tumorrestes vorstellbar – genauso wie umgekehrt nach einer Operation eine durch AF vermittelte raschere Tumorprogression sogar in den Volksmund eingegangen ist («Da ist Luft an den Tumor gekommen»). In der Tat gehen den SR von soliden Tumoren am häufigsten chirurgische Eingriffe mit inkompletter Tumorresektion voraus. Antiangiogenetische Abläufe sind besonders bei SR von gefässreichen Tumoren wie Kaposi-Sarkomen (46), hepatozellulären Karzinomen (47) oder Nierenzellkarzinomen (45) wahrscheinlich. Zytokine und AF/AAF sind funktionell (48) eng miteinander verknüpft.
Antitumorale Immunreaktionen Viele Kasuistiken beschreiben eine SR nach einer schweren, meist fieberhaften lokalen oder systemischen Infektion mit Viren, Bakterien, Parasiten oder Pilzen (49). SR nach Impfungen (50) und nach Beendigung oder Besserung einer Immunsuppression unterstreichen die Rolle des Immunsystems (51, 52). Nachgewiesen sind bei SR humorale (53), zelluläre und gemischt humoral-zelluläre Immunantworten (54). Bereits 1975 wurden bei SR von malignen Melanomen Hypersensitivitätsreaktionen vom Spättyp gegen allogene Melanomantigene nachgewiesen (54). Diese zelluläre Immunantwort konnte inzwischen zytotoxischen T-Lymphozyten mehr vom CD8+- als vom CD4+-Typ zugeordnet werden, und sie korreliert negativ mit der Präsenz FOXP3+CD4+-regulatorischer T-Zellen (FOXP = forkhead box protein) (55). Dass vermehrt FOXP3+CD4+-regulatorische T-Zellen eine immunsuppressive Tumorumgebung und eine Tumorausbreitung fördern, während ihr weitgehendes Fehlen eine immunpermissive Tumormikroumgebung bei SR kennzeichnet, ist bei einer Reihe von Tumorentitäten belegt. Eine Vermehrung von zytotoxischen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) fiel dagegen nur bei einer SR eines Lungenkarzinoms auf (56). In einem Tiermodell zu SR von malignen Melanomen fand sich kein Hinweis auf eine Rolle von NK-Zellen bei den SR, sondern die tumorinfiltrierenden Lymphozyten waren vorwiegend als CD8+-Lymphozyten charakterisiert. Mit einer SR ging eine Hochregulation von Genen einher, die für eine Immunantwort, nicht aber für eine Differenzierung oder Seneszenz typisch sind (58). Einige Untersuchungen postulierten

auch die Bedeutung der Achse PD-L1/PD-1 (PD-L1 = programmed cell death 1 ligand 1, PD-1 = programmed cell death protein 1) für das Zustandekommen einer immunvermittelten SR (59). Tanaka et al. belegten kürzlich bei der eindrucksvollen SR eines hoch maligen Lymphoms ohne PD-L1-Expression PD-1+-tumorinfiltriende CD8+-Lymphozyten mit Apoptose, sodass sie von einer dahingehenden antitumorösen Immunreaktion mit PD-1-assoziierter Apoptose ausgingen (81). Eine SR eines malignen Melanoms nach erfolgloser Ipilimumabtherapie, die diese Achse nutzt, ist jedoch beschrieben (60). Für das Zustandekommen von SR wird auch eine Rolle von Makrophagen diskutiert (61). Eine antitumorös wirksame Immunmodulation wird auch beim gelegentlichen «abscopal effect» einer Strahlentherapie diskutiert, wenn sich also bei der Bestrahlung einer Metastase oder eines Primärtumors auch weit vom Bestrahlungsfeld entfernte Tumormanifestationen zurückbilden (82).
Psycho-(neuroimmuno)-logische Mechanismen Auflagenstarke Bücher und Medienberichte über Spontanheilungen sowie verbreiterte Konzepte alternativer oder komplementärer Krebstherapie propagieren die Bedeutung bestimmter Persönlichkeitsmerkmale, Verhaltensweisen oder psychospiritueller Faktoren für die Genesung. Manchmal wird dabei eine andere Definition oder ein weiter gefasstes Verständnis von SR verwendet. Einige wenige Fälle von SR, die mit einem religiösen Hintergrund oder starken Glaubensüberzeugungen einhergingen, sind gut dokumentiert (62). Offen bleibt aber, ob hier eine kausale oder eine koinzidentelle Assoziation vorliegt. Auch die substanzielle Zahl von SR bei Säuglingen und Kleinkindern, dokumentierte Fälle von SR bei kognitiv erheblich eingeschränkten Erwachsenen sowie die auffällige Epidemiologie von SR erlauben es nicht, eine dominante kausale Rolle von psychischen, psychosozialen oder psychospirituellen Faktoren bei einer SR zu postulieren.

Schlussbemerkung
SR sind keineswegs synonym zu Heilung oder guter Gesundheit

zu verstehen. Manche Patienten sind den Infektionen erlegen,

in deren Rahmen die SR ihres Malignoms registriert wurde. SR

schützen auch nicht vor einem Zweitmalignom, und die SR

eines Primärtumors verhindert auch nicht unbedingt eine

gleichzeitige oder spätere Fernmetastasierung. Die sehr unter-

schiedliche Häufigkeit einer SR bei Primärtumor und Metasta-

sen in verschiedenen Organen unterstreicht nicht nur die Be-

deutung von biologischen Tumorzellmerkmalen, sondern auch

die der Mikroumgebung im Sinne eines Seed-and-soil-Konzepts

der Onkogenese und Metastasierung. SR verdienen in der mo-

dernen Onkologie als ein natürliches In-vivo-Modell maligner

Proliferationskontrolle damit mehr Aufmerksamkeit.

Dr. med. Herbert W. Kappauf Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie, Palliativmedizin, Psychosomatische Medizin und Psychotherapie Uhlandstrasse 9, D-90408 Nürnberg E-Mail: hkappauf@t-online.de
Interessenkonflikte: keine.

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