Wie sicher sind neue Antidiabetika?

Moderne Antidiabetika müssen – nach den aktuellen Richtlinien der Zulassungsbehörden – auch hinsichtlich ihrer Wirkung aufs Herz sicher sein. Diese kardiovaskuläre Unbedenklichkeit ist spätestens in der Postmarketing-Phase und in sogenannten kardiovaskulären Endpunktstudien zu belegen. Die neueren Antidiabetika, die derzeit auf dem Markt sind, erfüllen diese Auflagen. Auch Daten aus der freien, regelhaften Anwendung, die man im Rahmen von Patientenregistern zur kardiovaskulären Sicherheitsbeurteilung heranzieht, zeigen: Die neuen Antidiabetika sind kardiovaskulär sicher.

Transkript

Wie sicher sind neue Antidiabetika?
Kardiovaskuläre Aspekte der Diabetestherapie

FORTBILDUNG

Diabetespatienten haben ein etwa doppelt so hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Normalisierung des Stoffwechsels trägt hier zwar zur Risikoreduktion bei, lässt dieses zusätzliche Risiko aber nicht auf null sinken. Die medizinischen Aufsichtsbehörden FDA (Food and Drug Administration) und EMA (European Medicines Agency) haben den Zulassungsprozess neuer Antidiabetika 2008 beziehungsweise 2012 modifiziert, sodass die Zulassung nur bei Nachweis der kardiovaskulären Unbedenklichkeit der Therapie erfolgen beziehungsweise aufrechterhalten werden kann. Dies hat zu einer Reihe von kardiovaskulären Endpunktstudien (cardiovascular outcome trials, CVOT) geführt, in denen kombinierte Endpunkte aus kardiovaskulärem Tod, nicht fatalem Myokardinfarkt und Schlaganfall (MACE-[major adverse cardiovascular events-]3) evaluiert wurden. Weitere potenzielle gefässgetriebene Endpunkte waren die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und akutem Koronarsyndrom beziehungsweise Revaskulari-
MERKSÄTZE
Die neuen Antidiabetika haben ihre kardiovaskuläre Sicherheit in grossen CVOT unter Beweis gestellt. Der Nachweis dieser Sicherheit ist zulassungsrelevant und somit ein Pflichtprogramm.
Kardioprotektive Wirkung im Sinne der Überlegenheit bezüglich MACE-3 konnte für die Substanzen Liraglutid, Semaglutid, Empagliflozin und Canagliflozin gezeigt werden.
Weitere CVOT zu Linagliptin (CAROLINA) und Ertugliflozin (VERTIS CV) werden in naher Zukunft folgen.
CVOT sind neben den Real-World-Daten-Analysen als Zugewinn an Sicherheit für die Einzelsubstanzen zu werten und daher unverzichtbar.

sierungsprozesse. Als nicht unterlegen gilt eine Substanz, die eine Hazard Ratio (HR) von 1,3 für das obere Konfidenzintervall nicht überschreitet, und als überlegen, wenn sie hier unter 1,0 liegt. Im Zuge dieser Initiative wurden für die neueren Antidiabetika wie die Gliptine (Saxagliptin, Alogliptin, Sitagliptin), die SGLT2-(sodium-glucose cotransporter-)Inhibitoren (Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin) und GLP-(glucagonlike peptide-)1-Analoga (Lixisenatid, Exenatid QW [once weekly], Liraglutid, Semaglutid, Albiglutid), aber auch für einzelne Insuline (Insulin degludec) erste CVOT-Ergebnisse publiziert. Sie sind Basis dieser Übersicht. Hinzu kommen für die Bewertung der vaskulären Sicherheit sogenannte RealWorld-Daten, die im Wesentlichen auf Daten aus Gesundheitsregistern beruhen.
Kardiovaskuläre Endpunktstudien
In einer Reihe von prospektiven Studien wird derzeit die kardiovaskuläre Sicherheit neuer Antidiabetika im Vergleich zu Plazebo untersucht. Die wichtigsten abgeschlossenen Studien sind in der Tabelle zu finden. Für Exenatid QW wurde die kardiovaskuläre Sicherheit, nicht jedoch die Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie gezeigt. Für die weiteren QW-Präparate Albiglutid und Dulaglutid sind die grossen CVOT vor Kurzem beendet worden. Beide Substanzen konnten eine Überlegenheit bezüglich der Standardtherapie zeigen. Für das neu in Europa verfügbare Semaglutid zog man Daten aus dem Phase-III-Studienprogramm heran. Die täglich zu verabreichenden Präparate Liraglutid und Lixisenatid wurden im Rahmen klassischer CVOT untersucht. Bei den SGLT2-Inhibitoren gibt es für Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin Daten aus CVOT und auch aus Registeranalysen. Alle kardiovaskulären Endpunktstudien wurden so aufgestellt, dass die Patienten zusätzlich zur Studienmedikation eine optimierte antidiabetische und kardiovaskuläre Standardtherapie (Antihypertensiva, Lipidsenker und Thrombo-

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FORTBILDUNG

Tabelle:
Überblick relevanter publizierter kardiovaskulärer Outcome-Studien mit neuen Antidiabetika gemäss Vorgaben der US-amerikanischen FDA

Studie

Patienten

Patientenzahl

SAVOR-TIMI 53 (8)
EXAMINE (10)
TECOS (1)
ELIXA (7)
LEADER (4)
SUSTAIN-6** (5)
EXSCEL (4)
EMPA-REG Outcome (11)

T2DM+CVD/CRF HbA1c 6,5–12%
T2DM+ACS HbA1c 6,5–11%
T2DM+CVD HbA1c 6,5–8%
T2DM+ACS HbA1c 5,5–11%
T2DM+CVD/CRF HbA1c ≥ 7,0%
T2DM+CVD HbA1c 7–10%
T2DM+CVD/CRF HbA1c 6,5–10%
T2DM+CVD HbA1c 7,0–10%

16 492 5 380 14 671 6 068 9 340 3 297 14 752 10 142

CANVAS Program (6)

T2DM+CVD/CRF

7020

HbA1c 7,0–10,5%

(CANVAS), 6,5–12,0%

(CANVAS-R)

DECLARETIMI 58 (12)

T2DM+CVD/CRF HbA1c 6,5–12,0%

17 160

HARMONY

T2DM+CVD

OUTCOMES (13) HbA1c 7,0%

9 463

CARMELINA (14)

T2DM+CVD/CRF+ 6 979 CKD, HbA1c 6,5–10,0%

Intervention

Mediane Verlaufs- Primärer Hazard-Ratio

beobachtung

Endpunkt (95%-KI)

Saxagliptin vs. Plazebo

2,1 Jahre

MACE-3

1,00 (0,89–1,12), p = 0,99

Alogliptin vs. Plazebo

1,5 Jahre

MACE-3

0,96 (1,16*), p = 0,32

Sitagliptin vs. Plazebo

3,0 Jahre

MACE-4

0,98 (0,89–1,08), p = 0,65

Lixisenatid vs. Plazebo

2,0 Jahre

MACE-4

1,02 (0,89–1,17), p = 0,81

Liraglutid vs. Plazebo

3,8 Jahre

MACE-3

0,87 (0,78–0,97), p = 0,01***

Semaglutid vs. Plazebo

2,1 Jahre

MACE-3

0,74 (0,58–0,95), p = 0,001***

Exenatid QW vs. Plazebo

3,2 Jahre

MACE-3

0,91 (0,83–1,00), p = 0,06***

Empagliflozin 10 mg vs. Empagliflozin 25 mg vs. Plazebo

3,1 Jahre

MACE-3

0,86 (0,74–0,99), p = 0,04***

Canagliflozin 100 mg 3,6 Jahre vs. Canagliflozin 300 mg vs. Plazebo

MACE-3

0,86 (0,75–0,97), p = 0,02***

Dapagliflozin 10 mg vs. Plazebo
30 bzw. 50 mg Albiglutid vs. Plazebo
5 mg Linagliptin vs. Plazebo

4,2 Jahre 1,6 Jahre 2,2 Jahre

MACE-3 MACE-3 MACE-3

0,93 (0,84–1,03), p = 0,17***
0,78, (0,68–0,90), p < 0,0006*** 1,02, (0,89–1,10), p < 0,001 * oberes Konfidenzintervall; ** Phase-III-Zulassungsstudie, Testung auf Überlegenheit war nicht präspezifiziert; ACS: akutes Koronarsyndrom; CRF: kardiovaskuläre Risikofaktoren; CVD: kardiovaskuläre Erkrankung; KI: Konfidenzintervall; MACE-3: Zeit bis zum Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall; MACE-4: MACE-3 + Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris; T2DM: Typ-2-Diabetes mellitus; *** Analyse für Überlegenheit zytenaggregationshemmer) erhielten (Glukose-Equipoise-Konzept), die im Studienverlauf angepasst werden konnte. Diese Studien folgen damit der generellen Empfehlung der FDA. Als kombinierte Endpunkte wurden für EMPA-REG Outcome, CANVAS, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL und DECLARE-TIMI 58 die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall (MACE-3) beziehungsweise für TECOS und ELIXA MACE-3 plus Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris (MACE-4) definiert. In diesem Beitrag beschränken wir uns im Weiteren auf die derzeit in der Schweiz verfügbaren Substanzen. DPP-4-Studien In der doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten SAVOR-TIMI-53-Studie mit einer Saxagliptindosis, die an die Nierenfunktion adaptiert war, führte Saxagliptin weder zu einem Anstieg noch zu einer Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse (MACE-3) bei Patienten mit erfolgtem kardiovaskulären Ereignis (78% der Patienten) oder entsprechenden Risikofaktoren. Die Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz war allerdings erhöht (8). Dies betraf altersunabhängig Patienten, die bei Studieneinschluss bereits Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen oder eine verminderte Nierenfunktion zeigten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), oder die erhöhte Laborwerte für NT-proBNP (N-terminal pro brain natriuretic peptide, als Herzinsuffizienzmarker) aufwiesen (9). In der TECOS-Studie hatten die Patienten eingangs ein durchschnittliches HbA1c von 7,2 Prozent und wurden – adaptiert an die Nierenfunktion – entweder mit 100 mg oder 50 mg Sitagliptin versus Plazebo als Zusatztherapie behan- 384 ARS MEDICI 10 | 2019 FORTBILDUNG delt. Innerhalb eines durchschnittlichen Beobachtungszeitraums von drei Jahren konnte eine Nichtunterlegenheit von Sitagliptin bewiesen werden. Für die Substanz ergab sich kein Risiko hinsichtlich der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienzsymptomen (1). In SAVOR-TIMI 53 und TECOS wurden also keine Unterschiede bei kardiovaskulären Ereignissen zwischen der jeweiligen Verumgruppe und Plazebo beobachtet. Damit konnten diese Substanzen den von der FDA geforderten Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit zeigen, blieben aber den Beweis einer Überlegenheit schuldig. Das Design dieser Studien war dafür jedoch weder ausgelegt noch statistisch gepowert. Studien mit GLP-1-Analoga Liraglutid wurde in der doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten LEADER-Studie getestet. In der Beobachtungszeit von im Schnitt 3,8 Jahren ergab sich für die mit Liraglutid behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil bezüglich des Endpunkts MACE-3. Bei der Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz ergab sich in den Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied (4). Daten zur kardiovaskulären Sicherheit für die Substanz Semaglutid sind aus der SUSTAIN-6-Studie verfügbar. Hier handelt es sich – im Gegensatz zu oben genannten Erhebungen – um eine Phase-III-Studie, die aber die aufgeführten FDA-Kriterien erfüllt. 83 Prozent der Patienten wiesen bei Studienbeginn eine kardiovaskuläre Erkrankung oder eine Nierenerkrankung auf. In der durchschnittlichen Beobachtungszeit von zwei Jahren liess sich eine Nichtunterlegenheit von Semaglutid bezüglich MACE-3 beweisen. Die Rate der Myokardinfarkte war in der Semaglutidgruppe nicht signifikant und die der nicht ischämischen Schlaganfälle war signifikant niedriger als in der Vergleichsgruppe. Die kardiovaskuläre Mortalität war in beiden Gruppen vergleichbar. In der Semaglutidgruppe traten signifikant mehr Komplikationen bezüglich einer Retinopathie auf, was derzeit weiter untersucht wird (5). Die EXSCEL-Studie (Exenatide 1-mal/Woche) ist die zahlenmässig grösste derzeit publizierte CVOT mit GLP-1-Analoga. Patienten mit manifestem Gefässereignis (73%) oder klassischen Risikofaktoren wie Alter, Rauchen oder Dyslipoproteinämie waren für die Teilnahme geeignet. Die Randomisierung erfolgte unter Berücksichtigung der kardiovaskulären Vorerkrankung. In der durchschnittlichen Beobachtungszeit von 3,2 Jahren ergab sich keine Unterlegenheit gegenüber der Standardtherapie. Die Risikoreduktion bezüglich MACE-3 wurde in der Überlegenheitsanalyse mit p = 0,06 knapp verfehlt. Auch in den sekundären Endpunkten (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder akuten Koronarsyndroms) ergab sich keine Überlegenheit. In puncto Gesamtsterblichkeit zeigte sich unter Exenatid QW eine 14-prozentige Risikoreduktion, die aber protokoll- und auswertungsbedingt nicht als signifikant gewertet wurde (2). Für das 1-mal wöchentlich zu verabreichende Präparat Dulaglutid ist die REWIND-Studie kürzlich beendet worden. Die abschliessende Auswertung ist noch nicht veröffentlich, jedoch hat der Hersteller bereits in einer Pressemitteilung ein positives Studienergebnis bekanntgegeben. Demzufolge ist die Therapie mit Dulaglutid der Standardtherapie hinsichtlich des klassischen MACE-3-Endpunkts signifikant überlegen. Die vollständige Präsentation der Ergebnisse erfolgt im Sommer 2019 (15). SGLT2-Studien Die EMPA-REG-OUTCOME-Studie (Empagliflozin) war die erste und bahnbrechende CVOT für die Gliflozine. 7020 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden eingeschlossen und über 3,1 Jahre entweder mit 10 mg oder 25 mg Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie (1:1:1-Design) im Vergleich zu Plazebo behandelt. 99 Prozent der Patienten hatten ein kardiovaskuläres Ereignis in der Vorgeschichte und eine maximal moderat eingeschränkte Nierenfunktion (GFR > 30 ml/min/1,73 m²). Als Endpunkt wurde klassisch MACE-3 gewählt, wobei beide Empagliflozingruppen zusammen betrachtet wurden. In der Analyse ergab sich eine signifikante, 14-prozentige Senkung des Risikos für den kombinierten Endpunkt, wobei die 38-prozentige Reduktion der kardiovaskulär bedingten Todesfälle besonders ins Gewicht fiel. Die Anzahl von Myokardinfarkten oder Schlaganfällen war nicht signifikant verändert. Die Gesamtsterblichkeit sank signifikant um 32 Prozent, die Rate der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant um 35 Prozent. Die Unterschiede zwischen den beiden Empagliflozingruppen waren dabei vernachlässigbar gering (11). Die DECLARE-TIMI-58-Studie evaluierte die kardiovaskuläre Sicherheit von Dapagliflozin im Vergleich zur Standardtherapie und ist mit 17 160 randomisierten Patienten und einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 4,2 Jahren die grösste CVOT in der Substanzgruppe der Gliflozine. Als primärer Sicherheitsendpunkt galt MACE-3, als primärer Effizienzendpunkt ein kumulativer Endpunkt aus MACE-3 und kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Knapp 60 Prozent der eingeschlossenen Patienten wiesen eine arteriosklerotisch bedingte Vorerkrankung auf. Während die Studie die Nichtunterlegenheit klar zeigen konnte, blieb sie den Beweis der Überlegenheit schuldig (HR: 0,93; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,84–1,03; p = 0,17). Die Studie zeigte aber, dass die Kombination aus der Rate der kardiovaskulär bedingten Todesfälle und der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in dem gemischten Kollektiv aus Patienten mit kardiovaskulärem Risiko beziehungsweise kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Therapie mit Dapagliflozin signifikant geringer war (4,9% vs. 5,8%; HR: 0,83; 95%-KI: 0,73–0,95, p = 0,005). Die Reduktion der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz ist hier von bedeutender Relevanz (HR für Herzinsuffizienzhospitalisierung allein: 0,76; 95%-KI: 0,67–0,87; HR für kardiovaskulären Tod allein: 0,98; 95%-KI: 0,82–1,17). In einer Registeranalyse (CVD Real) konnte unter der Behandlung mit einem Gliflozin (Canagliflozin: 53%, Dapagliflozin: 42% oder Empagliflozin: 5%) im Vergleich zu anderen Therapieformen eine signifikante Verringerung der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (–39%) und Tod jeglicher Ursache (–51%) festgestellt werden. Da hier die Hälfte der Patienten mit SGLT2-Inhibitoren therapiert wurde, ist dies die grösste verfügbare Datensammlung zu

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FORTBILDUNG

diesem Therapiekonzept. Für den kombinierten Endpunkt

dieser beiden Einzelereignisse wurde eine signifikante Reduk-

tion um 46 Prozent festgestellt (3).

Dr. med. Young Hee Lee-Barkey Herz- und Diabeteszentrum NRW Universitätsklinikum der Ruhr Universität Bochum D-32545 Bad Oeynhausen
Interessenkonflikte: Dr. Lee-Barkey erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Novo Nordisk und Sanofi sowie Kongressgebühren von Boehringer Ingelheim und Lilly. PD Dr. rer. nat. Bernd Stratmann erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca.

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15. Eli Lilly and Company (2018) Trulicity® (dulaglutide) demonstrates superiority in reduction of cardiovascular events for broad range of people with type 2 diabetes. Verfügbar über: http://https://www.multivu.com/ players/English/8442751-lilly-trulicity-rewind-trial-type-2-diabetes/
Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 3/2019. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autoren.