BERICHT
Paradigmenwechsel in der Therapie der Herzinsuffizienz
Weitere Mortalitätssenkung wird möglich

Die Zahl der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz steigt unaufhaltsam Eckpfeiler der Therapie sind nach heu-

und bedeutet eine grosse Herausforderung für Spezialisten und Hausärzte. Zur breiten Palette der bis heute verfügbaren Medikamente bei Herzver-

tigem Stand ACE-Hemmer (oder alternativ Angiotensinrezeptorblocker, ARB), Betablocker und MRA. Dieses Vor-

sagen kommt mit Sacubitril/Valsartan ein wichtiges neues Behandlungs- gehen basiert auf der Vorstellung, dass

prinzip, wie Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich, am 20. Zürcher HerzKreislauftag erklärte.

bei Herzinsuffizienz eine neurohumorale Imbalance mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

(RAAS) und des sympathischen Ner-

Halid Bas

vensystems besteht, die durch ebendiese

Medikamente korrigiert werden muss.

«Das Herz ist aber auch ein endokrines

Heute nehmen die Zahlen der Myo- onkologischen Erkrankungen, was oft Organ. Der Muskel produziert natriu-

kardinfarkte immer mehr ab, aber die- vergessen oder verdrängt wird. In der retische Hormone und besitzt Aldoste-

jenigen für Herzinsuffizienz steigen Schweiz leiden auf rund 8 Millionen ronrezeptoren», betonte Ruschitzka.

unaufhaltsam. Herz-Kreislauf-Erkran- Einwohner 2,6 Prozent, das sind 210 000 Das vom Herz produzierte BNP (brain

kungen stehen an erster Stelle der To- Patienten, an einer Herzinsuffizienz. natriuretic peptide) ist ein natürlicher

desursachen, also noch vor Krebslei-

den, und die Prognose der Herzinsuf-

fizienz ist schlechter als bei vielen «Mit der Zunahme der alten Menschen in unserer Gesellschaft

wird die chronische Herzinsuffizienz ein riesiges Problem sein,

MERKSÄTZE

das nur von Kardiologen, Internisten und Hausärzten gemeinsam bewältigt werden kann.»

O Eckpfeiler der Therapie bei chronischer Herzinsuffizeinz sind nach heutigem Stand ACE-Hemmer (oder alternativ Angiotensinrezeptorblocker), Betablocker und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten.
O Dies könnte sich bald ändern: LCZ696 (Entresto®) kombiniert den Neprilysinhemmer Sacubitril mit Valsartan und hat sich in der PARADIGM-HF-Studie als klinisch sehr wirksam erwiesen.
O Mit der Hemmung des Abbaus vasoaktiver Peptide durch Sacubitril wird die bisherige Antagonisierung der neurohumoralen Aktivierung um eine neurohumorale Modulation durch natriuretische Peptide erweitert. Dies verspricht eine weitere klinisch relevante Senkung der Mortalität.

Deutlich symptomatisch (NYHAKlasse III) sind nach dieser Schätzung 50 000 Patienten, schwer behindert (NYHA-Klasse IV) rund 10 000 Patienten. Mit der Zunahme der alten Menschen in unserer Gesellschaft wird die chronische Herzinsuffizienz ein riesiges Problem sein, das nur von Kardiologen, Internisten und Hausärzten gemeinsam bewältigt werden kann. Mit ACE-Hemmern, Betablockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) ist es möglich geworden, bei Herzinsuffizienz nicht nur Palliation zu betreiben, sondern Leben zu retten. Auch die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) erlaubt eine günstige Beeinflussung der Mortalität – allerdings nicht bei allen Patienten, sondern nur bei denjenigen mit sehr weitem QRS-Komplex (> 140 ms).

Gegenspieler des Angiotensins (Tabelle), und die Hemmung seines Abbaus durch die neutrale Endopeptidase (NEP oder Neprilysin) bietet sich als weiterer therapeutischer Angriffspunkt an. Erste Versuche der dualen Vasopeptidasehemmung, zum Beispiel mit dem NEPund ACE-Hemmer Omapatrilat, verliefen allerdings negativ, da die doppelte Hemmung von ACE und NEP zu vermehrter Bradykininbildung und gefährlichen Angioödemen führte.
Kombinationstherapie
in einem Präparat beeindruckt
Dieses Problem umgeht das neue Kombinationspräparat LCZ696 (Entresto®) aus dem Neprilysinhemmer Sacubitril und dem ARB Valsartan auf elegante Weise, und dieses Konzept hat sich in der PARADIGM-HF-Studie als klinisch

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BERICHT

Tabelle:
Natriuretische Peptide – die natürlichen Gegenspieler von Angiotensin II

Angiotensin II
⬆ ⬇ ⬆ ⬇ ⬆ ⬆ ⬆

Blutdruck renale Natriumausscheidung
Aldosteronsekretion Reninsekretion
sympathische Aktivität Zellproliferation Hypertrophie

Natriuretische Peptide
⬇ ⬆ ⬇ ⬇ ⬇ ⬇ ⬇

sehr wirksam erwiesen (1). In der randomisierten, doppelblinden Studie bei über 8000 Patienten wurde LCZ696 mit dem Goldstandard eines ACEHemmers mit dokumentierter Mortalitätssenkung bei Herzinsuffizienz (Enalapril) im Rahmen einer Standardthera-

dianen Beobachtungszeit von 27 Monaten vorzeitig gestoppt. Die «number needed to treat» (NNT) zur Verhütung des primären Endpunkts beläuft sich auf 21. «Das ist kein Effekt, den man mit der Lupe suchen muss. Wenn wir in der Kardiologie in den letzten Jahren

insuffizienz, nicht aber die Mortalität»,

erinnerte Ruschitzka, «das Präparat

enthält jedoch zusätzlich den Nepri-

lysinhemmer Sacubitril, und dieser

scheint das Valsartan in seinen Effekten

zu potenzieren.» Unter dem Kombina-

tionspräparat mit dem Neprilysinhem-

mer steigt aufgrund des verminderten

Abbaus der BNP-Spiegel an (2). BNP

wirkt den Angiotensin-II-Effekten ent-

gegen (Tabelle), hilft also, diesen As-

pekt der neurohumoralen Aktivierung

herunterzuregulieren. Die Wirkungen

der natriuretischen Peptide sind viel-

fältig und umfassen die Senkung von

Blutdruck, sympathischem Tonus und

Aldosteronspiegel, eine Hemmung von

Fibrose und Hypertrophie sowie gestei-

gerte Natriurese und Diurese.

Für die Diagnostik wichtig ist, dass

das N-terminale proBNP (NT-proBNP)

durch Sacubitril nicht beeinflusst wird,

also weiterhin als Marker für die Herz-

funktion dienen kann.

O

Halid Bas

«Wenn wir in der Kardiologie in den letzten Jahren einen Durchbruch gesehen haben, dann ist dies hier einer.»

pie (Betablocker, MRA, Digitalis, CRT) verglichen. Unter dem neuen Medikament trat der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Enalapril signifikant seltener auf (Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,73– 0,87, p = 0,0000004). Auch die Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt lag unter LCZ696 signifikant tiefer als unter Enalapril (17,0 vs. 19,8%, HR: 0,84, 95%-KI: 0,76–0,93). Die Studie wurde angesichts des überwältigenden Nutzens nach einer me-

einen Durchbruch gesehen haben, dann ist dies hier einer», gab sich Ruschitzka sehr beeindruckt. Insgesamt wurde die Therapie gut vertragen, bemerkenswerterweise kam es unter LCZ696 sogar zu weniger Therapieabbrüchen wegen renaler Probleme.
Von der neurohumoralen Hemmung zur neurohumoralen Modulation «Valsartan allein kann den grossen Benefit nicht verursachen, denn in den Plazebovergleichsstudien senkte es nur die Hospitalisationen wegen Herz-

Quelle: «Paradigmenwechsel in der Therapie der Herzinsuffizienz», Vortrag am 20. Zürcher HerzKreislauftag, 3. Dezember 2015 in Zürich.
Literatur: 1. McMurray JJ et al.: PARADIGM-HF Investigators and
Committees: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. 2. Packer M et al.: PARADIGM-HF Investigators and Coordinators: Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015; 131(1): 54–61.

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