Diabetes Typ 2 – hit early – hit hard

Bei Typ-2-Diabetes stiftet die Fülle immer neuer Präparate nicht selten Verwirrung. An den Medidays 2015 in Zürich wurden wichtige Kriterien für die Wahl des Behandlungsziels und die richtige Wahl der Antidiabetika vorgestellt.

Transkript

BERICHT
Diabetes Typ 2: Hit early – hit hard
Mit der richtigen Kombination zum Ziel

Aus epidemiologischen Untersuchungen sei bekannt, dass das Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) und die Mortalität schon ab einem HbA1c-Wert von 5,2 bis 5,3 Prozent ansteigen (1), erklärte Dr. med. Philipp A. Gerber, Klinik für Endokrinologie, Diabetolo-
MERKSÄTZE
O Ein höherer HbA1c-Wert geht mit einer höheren kardiovaskulären Morbidität und einer höheren Gesamtmortalität einher, eine intensivierte Therapie erhöht jedoch die beiden Risiken ebenfalls.
O Grundsätzliches Behandlungsziel ist ein HbA1c < 7 Prozent, tiefere Ziele (z.B. HbA1c 6,0–6,5%) sind je nach Alter und Risikokonstellation möglich, höhere Ziele (z.B. HbA1c 7,5–8,0%) im Alter oder bei hohem Hypoglykämierisiko nötig. O Im Regelfall sollten maximal drei Antidiabetika gleichzeitig eingesetzt werden. O Bei Beginn einer Therapie mit einem Basalinsulin muss die Medikamentenverordnung revidiert werden: Pioglitazon soll abgesetzt werden, bei Metformin kann im Verlauf ein Absetzversuch erfolgen. O Bei unbefriedigender Einstellung bieten neuere Wirkstoffklassen (SGLT-2Hemmer, GLP-1-Analoga) zusätzliche Therapieoptionen. gie und Klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich. In der Praxis erreicht man solche tiefen HbA1c-Werte auch durch intensivierte Behandlung nicht. In der ACCORD-Studie lag das HbA1c in der intensivierten Gruppe bei 6,5 und in der Gruppe mit Standardtherapie bei 7,5 Prozent (2). Hauptergebnis war aber die Beobachtung, dass die Mortalität unter intensivierter Therapie erhöht war. Ursache waren die drei- bis viermal häufigeren Hypoglykämien. Diese rufen eine adrenerge Reaktion hervor, welche zu rhythmogenen Herzstörungen und beim häufig vorgeschädigten kardiovaskulären System zum plötzlichen Herztod führen kann. «Wir stehen in der Diabetesbehandlung also vor dem Dilemma, dass ein höheres HbA1c mit einer höheren kardiovaskulären Morbidität und einer erhöhten Gesamtmortalität einhergeht, eine intensivierte Therapie aber die beiden Risiken ebenfalls erhöht», bilanzierte Gerber. In der ACCORD-Studie fiel auch auf, dass die Patienten unter intensivierter Therapie eine schlechtere Hypoglykämiewahrnehmung hatten (3). Bekannt ist zudem, dass die Hypoglykämiewahrnehmung mit dem Alter abnimmt. Neueste Analysen der ACCORD-Studien haben gezeigt, dass diejenigen Patienten mit einem relativ hohen HbA1c bei gleichzeitig eher tiefen Nüchternblutzuckerwerten die höchste Mortalitätsrate hatten, also für Hypoglykämien besonders gefährdet waren (4). Für die Festlegung der Zielwerte ist auch das sogenannte Glukosegedächtnis von Bedeutung. Danach spielt es keine Rolle, ob die hohe Glukoseexposition früh oder spät im Krankheitsverlauf auftritt – es geht um die akkumulierte Zeit mit erhöhter Glykämie (5). Dies gilt für Retinopathie, Neuropathie und auch Nephropathie. Damit lässt sich rechtfertigen, in der frühen Krankheitsphase intensiv zu therapieren, um das HbA1c sehr deutlich zu senken, um dann später, wenn das Hypoglykämierisiko ansteigt, ein weniger aggressives Therapieziel zu verfolgen («Hit early – hit hard»-Strategie). Gemäss Guidelines bedeutet dies: O grundsätzliches Ziel: HbA1c < 7 % O eventuell tieferes Ziel (z.B. HbA1c 6,0–6,5%) möglich O eventuell höheres Ziel (z.B. HbA1c 7,5–8,0%) nötig. Faktoren, die für die Festlegung der Therapieziele wichtig sind, zeigt Kasten 1. Sinnvolle Kombinationen aus- suchen, nicht sinnvolle vermeiden In den aktuellen ADA/EASD-Guidelines gehe die Empfehlung dahin, bis zu maximal drei Antidiabetika einzusetzen (6), erklärte Prof. Dr. med. Peter Wiesli, Leitender Arzt Endokrinologie, Kantonsspital Frauenfeld. Immer sollte die Wahl der Therapie patientenzentriert erfolgen (7). Die Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) hält ein für die Praxis formuliertes Papier zur Therapie des Typ-2-Diabetes auf ihrer Homepage bereit (8). Bei der heutigen Fülle von Antidiabetika (Kasten 2) ist es nicht immer einfach, sinnvolle Kombinationen auszuwählen und nicht sinnvolle zu vermeiden. Hierbei gilt: O Verboten sind Kombinationen von Substanzen aus der gleichen Wir- 1116 ARS MEDICI 23 I 2015 BERICHT Kasten 1: Faktoren für die Festlegung der Behandlungsziele bei Typ-2-Diabetes Motivation, Adhärenz Hypoglykämierisiko Krankheitsdauer Lebenserwartung wichtige Komorbiditäten vaskuläre Komplikationen Ressourcen, Support HbA1c-Ziel tiefer hoch tief kurz lang wenige wenige gut HbA1c-Ziel höher tief hoch lang kurz schwere schwere limitiert Kasten 2: Therapie des Typ-2-Diabetes: Die Palette wird immer grösser Wirksubstanz Präparatname DPP-4-Hemmer: Alogliptin Vipidia® Linagliptin Trajenta® Saxagliptin Onglyza® Sitagliptin® Januvia®, Xelevia® Vildagliptin® Galvus® Sulfonylharnstoff der Wahl*: Gliclazid Diamicron® oder Generika Glinid (Alternative anstelle Sulfonylharnstoff)*: Repaglinid NovoNorm® oder Generika Insulinanaloga, lang wirksam: Degludec Tresiba® Detemir Levemir® Glargin Lantus® – Glargin 300 Toujeo® – Glargin-Biosimilar Abasaglar® Insulinanaloga, Mischinsuline: Lispro Humalog® Mix Aspart NovoMix® Degludec/Aspart Ryzodeg® Insulinanaloga, kurz wirksam: Lispro Humalog® Aspart NovoRapid® Glulisin Apidra® Thiazolidindione: Pioglitazon Actos® oder Generika SGLT-2-Hemmer: Canagliflozin Invokana® Dapagliflozin Forxiga® Empagliflozin Jardiance® GLP-1-Analoga: Albiglutid Eperzan® (1 × pro Woche) Dulaglutid Trulicity® (1 × pro Woche) Exenatid Byetta® (2 × täglich) – Exenatid für Depotinjektion Bydureon® (1 × pro Woche) Liraglutid® Victoza® (1 × täglich) – in Kombination mit Insulin Xultophy® (1 × täglich) Degludec (IDegLira) Kombination mit Metformin Vipdomet® Jentadueto® Kombiglyze® XR Janumet®, Velmetia® Galvumet® Competact® Vokanamet® Xigduo® * Erklärung siehe Text. DPP-4: Dipeptidylpeptidase 4; SGLT-2: Natrium («Sodium-»)Glukose-Kotransporter 2; GLP-1: «glucagon-like peptide 1» kungsklasse, also DPP-4-Hemmer miteinander oder Sulfonylharnstoffe und Glinide. O Pathophysiologisch nicht sinnvoll ist die Kombination von (oralen) DPP4-Hemmern und (injizierten) GLP-1Analoga sowie von Sulfonylharnstoffen und Basis/Bolus-Mischinsulin. O Bei gewissen neuen Wirkstoffklassen (SGLT-2-Hemmer, DPP-4-Hemmer, GLP-1-Analoga) muss die Kassenzulässigkeit von Kombinationen im Einzelnen abgeklärt werden. Hier sind die Bestimmungen im Fluss. Wann kommt beim Typ-2-Diabetes eine Insulintherapie in Betracht? Wiesli nannte die Situation, wenn mit zwei, allenfalls drei oralen Antidiabetika das HbA1c nicht in den Zielbereich gebracht werden kann. Dann ist es sinnvoll, ein Basalinsulin zur Injektion vor dem Zubettgehen zu verschreiben. Dies erfolgt meist in Kombination mit einer oralen Therapie. Seinerzeit hatte die Meldung eines möglicherweise erhöhten Blasenkrebsrisikos unter langfristiger Therapie mit Pioglitazon für Aufsehen gesorgt (6). Pioglitazon sollte spätestens mit Beginn von Insulininjektionen abgesetzt werden, um eine Flüssigkeitsretention zu vermeiden, mahnte Wiesli. «Nicht alle Sulfonylharnstoffe sind gleich, es sollten nur solche ohne aktive Metaboliten eingesetzt werden», sagte der Referent. Der Sulfonylharnstoff der Wahl ist daher Gliclazid, eine Alternative ist das Glinid Repaglinid. Eine Kombination mit einem Basalinsulin ist in beiden Fällen möglich, nicht jedoch mit einem Mischinsulin oder einer Basis-Bolus-Insulintherapie. Die Kombination von Basalinsulin und DPP-4-Hemmer ist sinnvoll, nicht jedoch diejenige mit Mischinsulin oder Basis-Bolus-Insulinen. So konnte eine Studie mit Sitagliptin und intensiv titriertem Insulin Glargin zeigen, dass die Kombination zu einem tieferen HbA1c, tieferen Nüchternblutzuckerwerten, weniger Insulinbedarf und weniger Hpyoglykämien führte (7). Werden Patienten mit Typ-2-Diabetes auf ein Mischinsulin oder eine BasisBolus-Insulintherapie umgestellt, kann Metformin weitergegeben oder ein Absetzversuch durchgeführt werden. Alle anderen oralen Antidiabetika sind abzusetzen. Als sekundäre Ergänzung kommt jedoch bei Spezialfällen (pro- ARS MEDICI 23 I 2015 1117 BERICHT blematisches Körpergewicht) die Verordnung eines SGLT-2-Hemmers in Betracht. Die Wirkung der SGLT-2Hemmer ist insulinunabhängig, also auch bei Insulinmangel oder Insulinresistenz gegeben. Neue Kombinationen bei unbefriedigender Einstellung Bei ungenügender Einstellung trotz hoher Insulindosen ist die Kombination mit Metformin sinnvoll und gebräuchlich. Wie eine Studie mit Dapagliflozin nahelegt, kann in dieser Situation auch mit der Zugabe von SGLT-2-Hemmern eine bessere Stoffwechseleinstellung erzielt werden (11). Über zwei Jahre bewirkte Dapagliflozin eine bessere Glykämiekontrolle, stabilisierte die Insulindosis und führte zu einem Gewichtsverlust, ohne dass es zu häufigeren Hypoglykämien kam. Allerdings wurden vermehrte Genitalinfektionen und Harnwegsinfekte beobachtet – eine bekannte Nebenwirkung der SGLT-2-Hemmer. Als seltene, aber gefährliche Nebenwirkung unter SGLT-2Hemmern sind Fälle von euglykämischer Ketoazidose beobachtet worden. Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Kussmaulatmung, Bauchschmerzen und Verschlechterung des Allgemeinzustands. Die Störung ist nicht immer leicht zu erkennen, da der Blutzuckerspiegel normal ist; bei Verdacht muss in Urin oder Blut nach Ketokörpern gesucht werden. Die euglykämische Ketoazidose unter SGLT-2-Hemmern betraf überwiegend Typ-1-Diabetiker (bei denen diese Wirkstoffe nicht indiziert sind), aber auch einige Typ-2-Diabetiker. Wichtige Risikofaktoren sind schlechte Insulinsekretion oder das Absetzen einer Insulintherapie. Bei den GLP-1-Analoga ist die Palette ebenfalls grösser geworden (Kasten 2). In Kombination mit einem Basalinsulin lässt sich eine bessere HbA1c-Senkung ohne Gewichtszunahme und ohne vermehrte Hypoglykämien erzielen, was auch für das Kombinationspräparat von Insulin Degludec mit Liraglutid (IDegLira) nachgewiesen wurde (12). Eine andere Möglichkeit ist die Kombination eines Basalinsulins mit einem kurz wirksamen GLP-1-Analogon, zum Beispiel Exenatid, anstatt eines kurz wirksamen Insulins als Bolus (13). Neuerdings gibt es auch die Option, das lang wirksame GLP-1-Analogon Dulaglutid mit einmal wöchentlicher Injektion anstelle eines einmal täglichen Basalinsulins einzusetzen und mit postprandialem Insulin Lispro zu kombinieren (14). Vorteile sind bessere HbA1c-Werte, weniger Hypoglykämien und weniger Gewichtszunahme. O Halid Bas Quellen: Vorträge von Dr. med. Philipp A. Gerber und Prof. Dr. med. Peter Wiesli an den Medidays 2015, 3. September 2015 in Zürich. Literatur: 1. Selvin E et al.: Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010; 362(9): 800–811. 2. Gerstein HC et al.: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2545–2559. 3. Seaquist ER et al.: The impact of frequent and unrecognized hypoglycemia on mortality in the ACCORD study. Diabetes Care 2012; 35(2): 409–414. 4. Hempe JM et al.: The hemoglobin glycation index identifies subpopulations with harms or benefits from intensive treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2015; 38(6): 1067–1074. 5. Orchard TJ et al.: Cumulative glycemic exposure and microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The glycemic threshold revisited. Arch Intern Med 1997; 157(16): 1851–1856. 6. Inzucchi S et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 140–149. 7. Standards of medical care in diabetes. 2015; 38 (Supplement 1): freely accessible online at care.diabetesjournals.org. 8. www.sgedssed.ch/fileadmin/files/dokumente/Thera pie_des_typ2_Diabetes.pdf. 9. Lewis JD et al.: Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. 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Lancet 2015; 385(9982): 2057–2066. 1118 ARS MEDICI 23 I 2015