PRAXISERFAHRUNGSBERICHT

Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination Metformin/Vildagliptin bei Typ-2-Diabetikern in Schweizer Hausarztpraxen
Real-World-Erhebung STEP-UP

Im Management des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) ist Metformin nach wie vor die empfohlene Erstlinientherapie. Bei unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonotherapie bieten sich verschiedene Arten von Kombinationstherapien an, unter anderem mit Vertretern der mittlerweile etablierten DPP-4-Hemmer. Ziel der vorliegenden Real-World-Erhebung STEP-UP war es, die T2DM-Behandlung unter den Alltagsbedingungen von Hausarztpraxen in der Schweiz zu untersuchen und dabei die Effektivität und Verträglichkeit der Zweierkombination von Metformin mit Vildagliptin und der Dreierkombination mit einem zusätzlichen Sulfonylharnstoff zu beurteilen.

Patienten und Methode Studiendesign Die nicht interventionelle, prospektive Beobachtungsstudie STEP-UP wurde zwischen März 2012 und Juli 2013 als Praxiserfahrungsbericht (PEB) durchgeführt. Insgesamt 204 Hausärzte aus der ganzen Schweiz, die Patienten mit T2DM behandelten, nahmen teil. Die Patientendaten wurden in zwei Visiten im Abstand von jeweils 16 bis 18 Wochen erhoben. In der ersten Visite wurde eine Anpassung der bisherigen Behandlung, die entweder aus Metformin allein oder dessen Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (SH) bestand, auf eine frei wählbare Kombination vorgenommen, deren Ergebnis in der zweiten Visite analysiert wurde.
Patienten Zwar waren die Ärzte in der Wahl der Behandlung frei, in die Analyse und den PEB eingeschlossen wurden jedoch nur jene 553 Typ-2-Diabetiker, die vor Studien-

beginn mit Metformin allein oder mit einem SH behandelt worden waren und die bei der ersten Visite entweder Vildagliptin als Add-on zur bestehenden Therapie erhielten oder bei denen das SH-Präparat durch Vildagliptin ersetzt wurde. Neueinstellungen aller Art und Umstellungen von anderen Ausgangstherapien als Metformin allein oder mit SH wurden in der Analyse nicht berücksichtigt. Da Bioäquivalenz der Komponenten eine Voraussetzung für die Zulassung von Fixkombinationen ist, wurden Patienten, welche dieselben Substanzen erhielten, derselben Gruppe zugeordnet – unabhängig davon, ob die Substanzen frei kombiniert oder als Fixkombination eingenommen wurden.
Daten Bei Visite 1 wurde für jeden Patienten Alter, Gewicht, Körpergrösse, Bauchumfang, Zeit seit Diagnose, Nüchternplasmaglukose, HbA1c, Prävalenz von Risikofaktoren (Familienanamnese, Hypertonie, Dyslipidämie und

ALFRED GERBER, KONSTANTIN VOURTSIS UND WALTER KAISER
In klinischen Studien zeigten Kombinationen aus Metformin plus Dipeptidylpeptidase (DPP-)4-Inhibitoren eine klinisch relevante zusätzliche Senkung des HbA1c bei guter Verträglichkeit (1–3). Der DPP-4Hemmer Vildagliptin als Add-on zu Metformin führte in einer 6-monatigen plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin allein zu einer dosisabhängigen, zusätzlichen Senkung des HbA1c um bis zu 1,1 Prozent (1). Für Hausärzte ergibt sich daraus die wichtige Frage, inwieweit sich Resultate aus klinischen Studien – mit ihren meist strengen Ein- und Ausschlusskriterien und dadurch stark selektioniertem Patientenpool – auf die tägliche Praxis übertragen lassen.

Tabelle:
Demografie und Ausgangswerte* bei Visite 1

Alter Gewicht Grösse Bauchumfang Zeit seit Diagnose des T2DM Nüchtern-Plasmaglukose HbA1c Risikofaktoren
DM in der Familie Hypertonie Dyslipidämie körperliche Inaktivität

Met-Gruppe (n = 404)
61,4 Jahre 86,6 kg 170,0 cm 104,0 cm 4,6 Jahre 9,25 mmol/l 8,08%

Met-SH-Gruppe (n = 149)
64,9 Jahre 86,7 kg 169,0 cm 106,9 cm 8,1 Jahre 9,37 mmol/l 8,12%

p
< 0,001 0,957 0,260 0,086 < 0,001 0,634 0,716 50,0% 69,1% 55,5% 60,9% 55,7% 75,2% 62,4% 60,4% 0,214 0,154 0,140 0,497 *jeweils Mittelwerte; Met: Metformin, SH: Sulfonylharnstoff; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2 1186 ARS MEDICI 23 I 2014 PRAXISERFAHRUNGSBERICHT Ausgangstherapie Metformin (n = 404) Add-on Neue Therapie Metformin + Vildagliptin (n = 404) Ausgangstherapie Metformin + SH (n = 149) Umstellung Add-on Neue Therapie Metformin + Vildagliptin (n = 125) Neue Therapie Metformin + SH + Vildagliptin (n = 24) Abbildung 1: Schema der analysierten Therapieanpassungen Resultate 1. Visite Demografie und Baseline Die Baselinedaten zu Gewicht, Grösse, Bauchumfang, Blutzucker und Prävalenz von Risikofaktoren der Patienten mit Metforminmonotherapie und jenen mit Metformin (Met)/SH-Kombinationstherapie waren vergleichbar. Die Patienten in der Met/SH-Gruppe waren jedoch älter und länger an T2DM erkrankt als diejenigen unter Metformin allein (siehe Tabelle). HbA1c und Nüchternglukose nach Umstellung auf Vildagliptin Met ➞ Met + Vilda (n = 404) 0 (BL: 8,08) (BL: 9,25) Met + SH ➞ Met + Vilda (n = 125) (BL: 8,13) (BL: 9,44) Met + SH ➞ Met + SH + Vilda (n = 24) (BL: 8,06) (BL: 8,99) Veränderungen der Nüchternglukose (mmol/l) und des HbA1c (%) gegenüber Baseline -0,5 -1 -1.28 -1.08 -1,27 -1.14 -1,5 -1,85 -2 -2,14 HbA1c (%) Nüchternglukose (mmol/l) -2,5 Abbildung 2: Veränderung des HbA1c-Werts und der Nüchternglukose nach Add-on von Vildagliptin (Vilda) beziehungsweise nach Umstellung auf eine Kombinationstherapie mit Vildagliptin (Werte in Klammern sind Baseline [BL-]Werte; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001, Met: Metformin; SH: Sulfonylharnstoff) Beurteilung der Wirksamkeit nach Umstellung auf Vildagliptinkombinationen Met ➞ Met + Vilda (n = 404) Met + SH ➞ Met + Vilda (n = 125) Met + SH ➞ Met + SH + Vilda (n = 24) 60% 49% 54% 28% 7% 4% 32% 17% 8% 10% 1% 17% 12% sehr gut gut genügend ungenügend k.A. 0% 20% 40% 60% 80% 100% Abbildung 3: Beurteilung der Wirksamkeit der neuen Behandlungsform mit Vildagliptin (Vilda) durch die teilnehmenden Ärzte (Met: Metformin; SH: Sulfonylharnstoff; k.A.: keine Angaben) körperliche Inaktivität), bisherige antidiabetische Medikation sowie die neu verordnete Therapie erfasst. Bei Visite 2 wurden von jedem Patienten die Nüchternglukose, HbA1c sowie eine ärztliche Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit der bei Visite 1 verordneten Therapie erhoben. Auswertung Die Auswertung der Daten erfolgte deskriptivstatistisch in Excel 2010 (Microsoft Corporation). Kategoriale Variablen wurden mit dem ␹2-Test verglichen, metrische Variablen mit dem T-Test für gepaarte oder ungepaarte Stichproben. Art der Therapieumstellung beziehungsweise Zusatztherapie Die häufigste Therapieanpassung war die Gabe von Vildagliptin als Zusatztherapie (siehe Abbildung 1). In der Met-Ausgangsgruppe wurden alle 404 analysierten Patienten auf Metformin plus Add-onVildagliptin in verschiedenen Varianten (Galvumet®, Metformin + Galvus® sowie Metformin + Galvumet®) umgestellt. Die Patienten in der Met/SH-Ausgangsgruppe wurden entweder auf eine Kombination von Metformin plus Vildagliptin (Varianten wie oben; n = 125) umgestellt oder erhielten Vildagliptin als Add-on zu ihrer Kombination aus Metformin plus SH, wiederum in verschiedenen Varianten (Galvumet® + SH, Galvumet® + SH + Metformin; n = 24). Gründe für Therapieumstellung beziehungsweise Zusatztherapie Bei 94,8 Prozent der Patienten wurde die T2DM-Therapie im Rahmen der ersten Visite aufgrund ungenügender Wirksamkeit angepasst, bei 5,2 Prozent der Patienten wegen ungenügender Compliance (3,0% in der Met-Gruppe; 10,8% in der Met/SHGruppe). Resultate 2. Visite Wirksamkeit von Vildagliptin als Add-on zur bestehenden Therapie Bei der Follow-up-Visite 16 bis 18 Wochen nach Anpassung der antidiabetischen Therapie hatte sich die Nüchternglukose nach einem Add-on von Vildagliptin zur Metforminmonotherapie im Mittel von 9,25 mmol/l auf 7,35 mmol/l (Δ = -2,14 mmol/l; p < 0,001) und nach einem Add-on zu Metformin plus SH von 8,99 mmol/l auf 7,14 mmol/l (Δ = -1,85 mmol/l; p < 0,001) verbessert. Die HbA1c-Werte fielen von 8,08 Prozent auf 6,80 Prozent (Δ = -1,28%; p < 0,001) bei Add-on von Vildagliptin zur Metforminmonotherapie bzw. von 8,06 Prozent auf 6,92 Prozent (Δ = -1,14%; p < 0,001) bei Add-on zu Metformin plus SH. ARS MEDICI 23 I 2014 1187 PRAXISERFAHRUNGSBERICHT Met ➞ Met + Vilda (n = 404) Met + SH ➞ Met + Vilda (n = 125) Met + SH ➞ Met + SH + Vilda (n = 24) Beurteilung der Verträglichkeit nach Umstellung auf Vildagliptinkombinationen 607%4% 49% 72% 546%7% 21% 23% 2% 2% 1% 1% 3% 1% sehr gut gut genügend ungenügend 4% 21% 8% k.A. 0% 20% 40% 60% 80% 100% Abbildung 4: Beurteilung der Verträglichkeit der neuen Behandlungsform mit Vildagliptin (Vilda) durch die teilnehmenden Ärzte (Met: Metformin; SH: Sulfonylharnstoff; k.A.: keine Angaben) Wirksamkeit von Vildagliptin nach Umstellung von Sulfonylharnstoffen Die Umstellung von Metformin plus SH auf Metformin plus Vildagliptin reduzierte bei Follow-up die Nüchternglukose im Mittel von 9,44 mmol/l auf 8,17 mmol/l (Δ = -1,27 mmol/l; p < 0,006) und den HbA1c-Wert von 8,13 Prozent auf 7,05 Prozent (Δ = -1,08%; p < 0,001; siehe auch Abbildung 2). Beurteilung von Vildagliptin Die teilnehmenden Ärzte beurteilten subjektiv die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlungen mit Vildagliptin bei 57,5 Prozent der Patienten als sehr gut beziehungsweise bei 28,8 Prozent als gut. Bei 8,0 Prozent der Patienten wurde sie als genügend und bei 5,6 Prozent als ungenügend beurteilt (Abbildung 3). Auch die Verträglichkeit der Kombinationstherapien mit Vildagliptin wurde subjektiv sehr positiv beurteilt (bei 73,3% sehr gut, bei 22,1% gut, bei 1,5% genügend und bei 0,7% ungenügend; Abbildung 4). Weder hinsichtlich der Wirksamkeit noch der Verträglichkeit zeigten sich zwischen den Behandlungsgruppen relevante Unterschiede (Abbildung 3 und Abbildung 4). Fortsetzung der gewählten Therapie Nach Abschluss der zweiten Visite wurde bei mehr als 95 Prozent der Patienten die in Visite 1 gewählte Behandlung fortgesetzt. Schlussfolgerung Die Ergebnisse der nicht interventionellen Real-World-Erhebung STEP-UP bestätigen in der täglichen Praxis und bei einer heterogenen Population die aus klinischen Studien bekannte Wirksamkeit und Ver- träglichkeit von Vildagliptin (Galvus®/ Galvumet®). Die hier bei Schweizer Haus- arztpatienten beobachtete zusätzliche Sen- kung des HbA1c um 1,28 Prozentpunkte durch Add-on von Vildagliptin im Ver- gleich zur Ausgangstherapie mit Metfor- min allein entspricht den Ergebnissen aus klinischen Studien (1). Auch die unlängst zugelassene Dreierkombination von Met- formin/Vildagliptin mit SH zeigte in der Praxis gute Ergebnisse. O Referenzen: 1. Bosi E et al.: Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30(4): 890–895. 2. Charbonnel B et al.: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006; 29(12): 2638–2643. 3. DeFronzo RA et al.: The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009; 32(9): 1649–1655. Alfred Gerber Hausarztpraxis, Brittnau Konstantin Vourtsis Hausarztpraxis, Emmenbrücke Walter Kaiser Healthworld (Schweiz) AG, Steinhausen Korrespondenz: Dr. med. Walter Kaiser c/o Healthworld (Schweiz) AG Sennweidstrasse 46, 6312 Steinhausen Tel. 041 748 76 00, Fax 041 748 76 11 E-Mail: walter.kaiser@healthworld.ch Interessenkonflikte: Walter Kaiser: Beratungstätigkeit bei Novartis Pharma Schweiz AG; Alfred Gerber: keine; Konstantin Vourtsis: keine 1188 ARS MEDICI 23 I 2014