BERICHT
Zytostatika und Small Molecules
Viel Bemerkenswertes zur Therapie des Lungenkarzinoms

Jahreskongress der European Respiratory Society (ERS) Amsterdam, 24. bis 28. September 2011
Lungenkrebs ist eine der weltweit häufigsten malignen Erkrankungen. Mit einer seit Jahrzehnten unverändert gebliebenen mittleren 5-Jahres-Überlebensrate von unter 15 Prozent zählt er zu den wichtigsten Krebstodesursachen. Hauptursachen hierfür sind die zumeist späte Erstdiagnose und die geringe Wirksamkeit konventioneller Therapien. Durch neue Behandlungsmassnahmen lässt sich der Krebs voraussichtlich zukünftig besser in den Griff bekommen.
Lungenkrebs wird zumeist spät erkannt. Die ersten Symptome sind untypisch und von einer chronischen Bronchitis oder einer Linksherzinsuffizienz kaum zu unterscheiden. Das Screening kann von Bedeutung sein. Auf dem ERS-Symposium wurde die grosse dänische DLCST-Studie vorgestellt, an der 4014 gesunde Menschen 5 Jahre lang teilgenommen hatten. Die Hälfte

Wichtigstes Verfahren zur Diagnosesicherung des Lungenkarzinoms ist nach wie vor die Bronchoskopie. Die Befundung erfolgt durch den Pathologen. In zirka 80 Prozent der Fälle handelt es sich um nicht kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC), bei etwa 20 Prozent um kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC) (Tabelle 1). Beim NSCLC können weitere Subgruppen unterschieden werden (Tabelle 2). Seit Kurzem wird für die Stadieneinteilung die sogenannte IASLC-Klassifikation (International Association for the Study of Lung Cancer) verwendet (Tabellen 3a–c). Offenbar ist korrektes Staging nicht immer einfach. «Das präoperative Staging stimmte nur in 48,2 Prozent mit der Stadieneinteilung des Pathologen nach Beurteilung der Operationspräparate überein», fasste Marta Inchausti vom Cruces-Krankenhaus in Baracaldo, Spanien, die Ergebnisse ihrer Studie zusammen. Allerdings hätte dies nur in 12,5 Prozent der Fälle zu einer Änderung der Therapie geführt.
Kleinzelliges Lungenkarzinom Das kleinzellige Lungenkarzinom ist hochempfindlich gegenüber einer Chemo- und Strahlentherapie. Daher stützt sich die Primärtherapie des SCLC auf diese beiden Therapieformen. Hierbei unterscheidet sich die Be-

«Wichtigstes Verfahren zur Diagnosesicherung des Lungenkarzinoms ist nach wie vor die Bronchoskopie.»

der Versuchsteilnehmer unterzog sich einmal jährlich einer Thorax-Computertomografie. Bei 140 von ihnen entdeckten die Radiologen Auffälligkeiten; bei 10 wurde schliesslich ein Karzinom diagnostiziert.

handlung zwischen den Stadien I–III vom Stadium IV, in dem es zur Metastasierung gekommen ist. Ein sorgfältig durchgeführtes Staging ist daher für die Festlegung der Behandlungsstragie sehr wichtig.

In den Stadien I–III ist bei einer bestrahlungsfähigen Tumorgrösse (auch «limited disease» genannt) im Brustkorb eine Heilung durch Radiochemotherapie möglich. Chemotherapie der Wahl ist eine Kombination aus Cisplatin und Etoposid, die sich in zwei randomisierten Studien im Vergleich zu anderen Kombinationen als die wirksamste gezeigt hatte. Bei der Therapie von Rezidiven ist eine Monotherapie mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor Topotecan zu empfehlen. Im Stadium I kann eine Operation, der sich eine adjuvante Chemotherapie anschliesst, zur Heilung führen. Eine zusätzliche Strahlentherapie der Primärtumorregion erhöht die Langzeitüberlebensrate um etwa 5 Prozent. Eine prophylaktische Ganzhirnradiatio sollte die Behandlung in den Stadien I–III abschliessen. Hierdurch konnte die zerebrale Metastasierung von 37 Prozent auf 20 Prozent gesenkt werden, und die Gesamtüberlebenszeit wurde signifikant verlängert. Im Stadium IV (auch «extensive disease» genannt) ist nur noch eine palliative Behandlung möglich. Therapie der Wahl ist eine Kombinationschemotherapie, die gegebenenfalls durch strahlentherapeutische Massnahmen ergänzt wird. Die Kombinationstherapie zeigte eine bessere Wirksamkeit als die Monotherapie. Mehrere Phase-III-Studien konnten keinen Unterschied zwischen den anthrazyklinhaltigen und den platinbasierten Therapieverfahren nachweisen. Auch ein Vergleich der Kombinationen Cisplatin-Etoposid und CarboplatinEtoposid ergab keinen signifikanten Unterschied. Bei der Wahl der Medikamente sollten der Allgemeinzustand der Patienten, sein Alter und eventuelle Begleiterkrankungen berücksichtigt werden. Im klinischen Alltag hat sich die Kombination Carboplatin-Etoposid

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BERICHT

Tabelle 1:
Kleinzelliges (SCLC) und nicht kleinzelliges (NSCLC) Lungenkarzinom

SCL
Meist schnelles Wachstum Frühe Metastasierungsrate Einsatz neuer Medikamente bis jetzt noch ungeklärt

NSCL
Unterschiedlich schnelles Wachstum Etwa 1/3 der Fälle operabel (selten Operation) Neue Medikamente meist Teil der Behandlung

Tabelle 2:
Häufigkeiten der NSCLC-Subgruppen

Subgruppe

Männer Frauen

Plattenepithelkarzinom 44%

25%

Adenokarzinom

28% 42%

Grosszelliges Karzinom 9%

9%

Sonstige

< 1% < 1% wegen der relativ guten Verträglichkeit und der einfachen Applizierbarkeit gegenüber den meisten anderen Schemata durchgesetzt (Tabelle 4). Nachdem eine komplette oder partielle Remission erreicht worden ist, sollte eine Ganzhirnradiatio erfolgen. Zahlreiche der in den letzten 10 Jahren geprüften neuen Zytostatika zeigten auch beim SCLC eine deutliche Minderung des Tumorwachstums. Monotherapeutisch konnten mit Wirkstoffen wie Paclitaxel, Topotecan, Irinotecan und Gemcitabin Ansprechraten von 27 bis 53 Prozent erreicht werden (Tabelle 5). Inwieweit die Integration dieser Substanzen in bestehende Schemata die therapeutische Wirksamkeit verbessert, ist allerdings bis anhin noch nicht geklärt. Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom Während das SCLC sensibel auf Chemo- und Radiotherapie reagiert und eine Lungenoperation in kura- tiver Absicht primär nur sehr selten erfolgt, ist dies beim NSCLC nicht der Fall. In den Stadien I bis IIB und IIIA, die etwa 30 Prozent aller NSCLC-Fälle darstellen, kann primär operiert werden. Bei NSCL-Patienten im Stadium II beziehungsweise IIIA1/IIIA2 können zunächst der Tumor im Gesunden entfernt und eine systematische Lymphknotendissektion durchgeführt werden. Sie ist ein essenzielles Element der kurativen Resektion, welche intrapulmonale, hiläre und mediastinale Lymphknoten umfasst. Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand wird empfohlen, eine adjuvante Chemotherapie durchzuführen – beispielsweise 4 Zyklen einer cisplatinhaltigen Kombinationstherapie (Tabelle 6). Gleichermassen erfolgreich ist die umgekehrte Vorgehensweise, welche in der Schweiz allgemein üblich ist: Bei einem präoperativ bewiesenen Stadium IIIA wird zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt, welcher die Operation folgt. Patienten im Stadium IIIA4/IIIB sollten zugleich chemoradiotherapeutisch behandelt werden; bei eingeschränktem Allgemeinzustand ist eine sequenzielle und bei Kontraindikationen gegen eine Tabelle 3a: Klassifikation des Primärtumors Primärtumor Tx T1a/b T2a/b T3 T4 N1 N2 N3 M0 M1a M1b Kennzeichen Primärtumor kann nicht beurteilt werden oder Nachweis von malignen Zellen im Sputum oder bei Bronchialspülungen, jedoch Tumor weder radiologisch noch bronchoskopisch sichtbar Tumor ≤ 2 cm bzw. 2–3 cm Tumor > 3 cm bzw. > 5 cm und/oder Infiltration der Pleura visceralis und/oder Infiltration Hauptbronchus ≥ 2 cm distal der Karina und/oder Teilatelektase der Lunge
Tumor > 7 cm und/oder Infiltration einer der folgenden Strukturen: Brustwand, Zwerchfell, mediastinale Pleura, Perikard, Hauptbronchus < 2 cm von der Karina ohne Infiltration derselben; komplette Atelektase der Lunge oder Satellitenherd(e) im gleichen Lappen Infiltration von Mediastinum, Herz, grossen Gefässe, Trachea, Ösophagus, Wirbelsäule, Karina; Herd(e) in einem ipsilateralen Lungenlappen Ipsilaterale intrapulmonale Lymphknotenmetastasen Ipsilaterale mediastinale oder subkarinale Lymphknotenmetastasen Kontralaterale mediastinale, hiläre, supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen Kein Nachweis von Fernmetastasen Herd(e) kontralaterale Lunge, maligner Perikard- oder Pleuraerguss Fernmetastasen ARS MEDICI 3 ■ 2012 107 BERICHT Tabelle 3b: Stadieneinteilung des Lungenkarzinoms unter Berücksichtigung von T, N und M Stadium Ia Stadium Ib Stadium IIa Stadium IIb Stadium IIIa Stadium IIIb Stadium IV T1a + bN0M0 T2aN0M0 T1–2aN1M0 T2bN0M0 T2bN1M0 T3N0M0 T1a–T2bN2M0 T3N1–2M0 T4N0–1M0 T4N2M0 T1a–4N3M0 M1a + b Tabelle 3c: Klassifikation von Untergruppen des Stadiums IIIA (N2) Untergruppe Beschreibung IIIA1 inzidenzieller Nachweis von mediastinalen Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation bei der postoperativen histologischen Untersuchung des Resektats IIIA2 intraoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation IIIA3 präoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer oder mehreren Lymphknotenstationen durch Staging mittels Mediastinoskopie, Feinnadelbiospie oder PET IIIA4 «bulky» (ausgedehnte) oder fixierte N2-Metastasen oder Metastasen in mehreren Lymphknotenstationen (mediastinale Lymphknoten > 2–3 cm mit extrakapsulärer Infiltration); Befall mehrerer N2-Lymphknotenpositionen; Gruppen multipler befallener kleinerer (1–2 cm) Lymphknoten

Tabelle 4:
Standardschemata zur Chemotherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom (nach M. Reck, S. Bohnet 2011)

ACO modifiziert nach Livingston
Adriamycin Cyclophosphamid Oncovin = Vincristin (max. 2 mg) Wiederholung alle 3 Wochen

50 mg/m2 750 mg/m2 1,4 mg/m2

i.v. Tag 1 i.v. Tag 1 i.v. Tag 1, 8, 15

ACO II nach Niederle
Adriamycin Cyclophosphamid Vincristin Wiederholung alle 3 Wochen

60 mg/m2 750 mg/m2 1,5 mg

i.v. Tag 1 i.v. Tag 1 und 2 i.v. Tag 1, 8, 15

ACE nach Klastersky
Adriamycin Cyclophophamid Etoposid Wiederholung alle 3 Wochen

45 mg/m2 1000 mg/m2 80 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1–3

Cisplatin/Etoposid

Cisplatin

80 mg/m2

i.v. Tag 1

Etoposid

100 mg/m2

i.v. Tag 1–3

Wiederholung alle 3 Wochen bzw. nach Erholung der Blutwerte

Carboplatin/Etoposid/Vincristin

Carboplatin

300 mg/m2

i.v.

Etoposid

140 mg/m2

i.v.

Vincristin (max. 2 mg)

1,4 mg/m2

i.v.

Wiederholung alle 3 Wochen bzw. nach Erholung der Blutwerte

Tag 1 Tag 1–3 Tag 1, 8, 15

ACO: Adriamycin, Cyclophosphamid und Vincristin (= Oncovin); ACE: Adriamycin, Cyclophosphamid und Etoposid.

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Chemotherapie nur eine Radiotherapie indiziert. Im Stadium IV beziehungsweise IIIB mit malignem Erguss oder einer Tumorausdehnung, die sich nicht in einem Strahlenfeld behandeln lässt, sollte bei Patienten in gutem Allgemeinzustand eine cisplatinbasierte Kombinationstherapie durchgeführt werden. Sie verlängert zumeist die Überlebenszeit und verbessert die Lebensqualität. Besteht eine relevante Komorbidität, kann anstelle von Cisplatin auch Carboplatin gegeben werden. Alternativ eignet sich auch eine platinfreie Kombination mit 2 Zytostatika der dritten Generation. Bei ausgedehntem mediastinalem Lymphknotenbefall (Stadium IIIB) sowie bei inoperablen Tumoren ist eine Operation in der Regel nicht sinnvoll. Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) hat für ausgewählte Patienten im Stadium IIIB jedoch eine trimodale Therapie untersucht. Hierbei erfolgte zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie, sodann eine Strahlentherapie und schliesslich eine Operation. Es wurden sehr gute Resultate erzielt. Auf dem ERS-Kongress wurde eine grosse belgische Phase-III-Langzeitstudie vorgestellt. Eine platinfreie Kombinationstherapie (Ifosfamid-Gemcitabin) hat sich bezüglich der Verlängerung der Lebenszeit im Vergleich zu Kombinationstherapien mit Cisplatin, Ifosfamid und Gemcitabin beziehungs-

BERICHT

Tabelle 5:
Wirksamkeit neuer Zytostatika beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Substanz
Paclitaxel 250 mg/m2 über 24 h alle 3 Wochen Paclitaxel 250 mg/m2 über 24 h alle 3 Wochen Docetaxel 100 mg/m2 alle 3 Wochen Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen Vinorelbin 30 mg/m2 wöchentlich Vinorelbin 30 mg/m2 wöchentlich Irinotecan 100 mg/m2 wöchentlich Topotecan 2 mg/m2 Tag 1–5, alle 3 Wochen Gemcitabin 1000 mg/m2 wöchentlich

Patientenanzahl
36 43 47 14 22 30 35 48 29

Ansprechrate
34% 53% 23% 8% 24% 27% 37% 39% 27%

Mediane Überlebenszeit
43 Wochen 40 Wochen 36 Wochen keine Angabe 32 Wochen keine Angabe keine Angabe 42 Wochen 52 Wochen

Tabelle 6:
Schemata zur Chemotherapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms

Substanz CisP/Etoposid
Cisplatin Etoposid

Dosierung (mg/m2)
60 120

Applikationsart
i.v. i.v. (1 h)

CisP/Vinorelbin
Cisplatin Vinorelbin

100 i.v. (30 min) 25 i.v. (10 min.)

CisP/Gemcitabin
Cisplatin Gemcitabin

100 i.v. (1 h)

1000

i.v. (15 min)

Monotherapien (Patienten in reduziertem Allgemeinzustand)

Vinorelbin

30

i.v. (10 min)

Gemcitabin

1000

i.v. (15 min)

Zeitpunkt der Applikation
Tag 1 Tag 1–3 Wiederholung Tag 22
Tag 1 Tag 1, 8, 15, 22 Wiederholung Tag 29
Tag 1 Tag 1, 8 Wiederholung Tag 29
Tag 1, 8 Wiederholung Tag 29 Tag 1, 8, 15 Wiederholung Tag 29

weise Docetaxel und Cisplatin als ähnlich wirksam erwiesen. Die Patienten der platinfreien Gruppe litten jedoch signifikant weniger unter toxischen Nebenwirkungen. Für Patienten in gutem Allgemeinzustand kann in der Erstlinienbehandlung der monoklonale Antikörper Bevacizumab (Anti-VEGF) zusätzlich zur platinbasierten Kombinationschemotherapie eingesetzt werden. Beim Plattenepithelkarzinom sollte Bevacizumab wegen Blutungsgefahr jedoch nicht gegeben werden.

Small Molecules In den letzten Jahren wurden neue Hemmstoffe, sogenannte kleine Moleküle (small molecules), beim NSCL zugelassen. Ihr Molekulargewicht liegt unter 1000 Da. Sie beeinflussen als kompetitive Enzyminhibitoren aktivierte tyrosinkinaseabhängige Signalwege. Bis zu 70 Prozent der NSCL-Patienten zeigen eine Überexpression des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Erlotinib (Tarceva®) und Gefitinib (IRESSA®) hemmen reversibel die Tyrosinkinase des mutierten EGFR. In mehreren prospektiven Stu-

dien konnte gezeigt werden, dass aktivierende EGFR-Mutationen sich als prädiktive Marker für das Ansprechen auf eine Therapie mit diesen Tyrosinkinaseinhibitoren eignen. «Sowohl EGFR- als auch KRAS-Onkogene haben sich als wichtige prognostische Faktoren bei der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms erwiesen», erklärte Melanie Demes von den Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken in Wiesbaden hierzu. Während Mutationen des KRAS-Onkogens vor allem bei Rauchern Ursache einer primären Resistenz gegenüber Gefitinib und

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BERICHT

Erotinib zu sein scheinen, finden sich bei erworbener klinischer Resistenz gehäuft sekundäre EGFR-Mutationen. Es besteht die Möglichkeit, der EGFRT790M-vermittelten Resistenz gegenüber Gefitinib und Erlotinib durch irreversible EGFR/HER2neu-Inhibitoren wie Afatinib oder den pan-HER-Inhibitor PF-00299804 entgegenzuwirken. Die klinische Wirksamkeit dieser Substanzen wurde in Phase-I- und Phase-IIStudien gezeigt. Bei 5 Prozent der NSCL-Patienten konnte das EML4-ALK-Fusionsonkogen nachgewiesen werden. EML4-

ALK-positive Tumoren sind therapie-

resistent gegenüber Gefitinib und Erlo-

tinib. Der ALK-Inhibitor PF-02341066

(Crizotinib) wird zurzeit in einer Phase-

III-Studie zur Rezidivtherapie von Pa-

tienten mit EML4-ALK-positiven Lun-

genkarzinomen getestet.

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Claudia Borchard-Tuch

Referenzen: Oral Presentation: Chairs (Vorsitzende): Y. Nakanishi, E. Quoix: Treatment of lung cancer, 25. September 2011. Poster Discussion: M. Demes et al.: Analysis of clinically relevant genes, EGFR and KRAS, in subtypes of non-small cell lung cancer (NSCL) patients, 26. September 2011. Thematic Poster Session: Z. Saghir et al.: In lung cancer screening by CT incidental findings are frequent and often of clinical importance, 26. September 2011. Thematic Poster Session: M. Inchausti et al.: Is our preoperative TNM staging reliable? 26. September 2011.
Weiterführende Literatur: J. Köhler, M. Schuler: Personalisierte medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Lungenkarzinoms. Der Pfeil des Wilhelm Tell? Onkologie 2011, publiziert am 7. Juli 2011. M. Reck, S. Bohnet: Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms. Internist 2011, publiziert am 13. Januar 2011.

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