BERICHT
Chondroitinsulfat verzögert den degenerativen Gelenkzerfall
STOPP-Studie bestätigt strukturerhaltende Wirkung bei Kniegelenkarthrose

Anlässlich der Veröffentlichung der neuesten randomisierten plazebokontrollierten Studie mit Chondroitin-4- und -6-sulfat bei Kniegelenkarthrose orientierten zwei der Autoren an einer Pressekonferenz in Paris über die Ergebnisse.

Presentation of the results of the STOPP–Study on Osteoarthritis Progression Prevention on the occasion of the study publication in «Arthritis & Rheumatism», Pressekonferenz am 20. Februar
2009 in Paris.

HALID BAS
Die Arthrose ist die häufigste muskuloskelettale Erkrankung. Zahlen aus den USA zeigen, dass bei fast einem Drittel der über 65-jährigen Frauen die Diagnose einer Arthrose gestellt werden kann und dass bei über 45-Jährigen in 16 Prozent eine Kniegelenkarthrose vorliegt. «Die Arthrose steht bei Frauen an erster Stelle der Ursachen für eine Invalidität, und die Prävalenz nimmt wegen der Alterung der Bevölkerung und wegen der Adipositasepidemie ständig zu», sagte Privatdozent Dr. Daniel Uebelhart, Institut für Physikalische Medizin, Klinik für Rheumatologie, Universitätsspital Zürich, einleitend. Bei Männern ist sie nach kardiovaskulären Krankheiten die zweithäufigste Invaliditätsursache. Die Erkrankung hat auch ihre bedeutsame Kostenseite. So wurde errechnet, dass in Spanien jede Kniegelenkoder Hüftarthrose pro Jahr Kosten von 1502 Euro verursacht – wohlgemerkt ohne prothetischen Ersatz. Davon sind 86 Prozent direkte Kosten für die medizinische Betreuung und 14 Prozent indirekte Kosten. Aus Frankreich ist bekannt, dass die arthrosebedingten direkten Kosten für Arztbesuche, Medikamentenverschreibungen und Hospitalisationen zwischen 1993 und 2002 um 156 Pro-

zent zugenommen haben, was hauptsächlich durch eine Zunahme der Patientenzahl (+54%) bedingt war.
Chondroitinsulfat: schmerzlindernd und strukturerhaltend Als Alternative oder Begleitmedikation wird Chondroitinsulfat seit etlichen Jahren in der Behandlung der Kniegelenkarthrose eingesetzt. Chondroitinsulfat ist als Glykosaminoglykan natürlicher Bestandteil der Proteoglykane, die zusammen mit Kollagenfasern die extrazelluläre Matrix des Gelenkknorpels bilden. Eine gut ausgewogene Zusammensetzung von Kollagenen und Proteoglykanen ist für die physiologische Funktion des Knorpels ausschlaggebend. Die perorale Einnahme soll die gestörte Knorpelfunktion im arthrotisch veränderten Gelenk wiederherstellen.

enthält. Chondroitinsulfat wird wegen seines verzögert einsetzenden, aber protrahierten Effekts als SADOA (Slow Acting Drug in OsteoArthritis [OA]) klassifiziert. Chondroitinsulfat ist dabei wegen seiner schmerzlindernden, funktionsfördernden Wirkung als SySADOA (Symptomatic Slow Acting Drug in OA) zu betrachten, hat aber auch Potenzial, die Krankheitsprogression zu verlangsamen, was es zu einer DMOAD (Disease Modifying OA Drug) macht.
Besonders sorgfältige Methodik Um diese strukturerhaltende Eigenschaft ging es in der STOPP-Studie in erster Linie, wenn auch nicht ausschliesslich, wie Professor André Kahan, Departement für Rheumatologie A, Hôpital Cochin, Paris, der Erstautor der Studie, sofort festhielt. Ganz besonderes

«Der Unterschied bei der Abnahme der Gelenkspaltweite ist nicht nur statistisch, sondern auch klinisch relevant.»

In der STOPP (Study on Osteoarthritis Progression Prevention)-Studie (1) wurde Chondroitinsulfat in Form des Präparats Condrosulf® verabreicht, das eine zu 98 Prozent reine Mischung der beiden Isomere (Chondroitin-4- und -6-sulfat)

Augenmerk wurde auf eine saubere, reproduzierbare Methodik gelegt. Primärer, a priori definierter Endpunkt als Kriterium für strukturelle Gelenkveränderungen war die Veränderung des medialen Kompartiments des femorotibialen

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Gelenkspalts. Dazu erfolgten bei Studi- Die Teilnehmenden der Studie wurden nicht etwa denen in US-amerikanischen

enbeginn sowie nach 12, 18 und 24 Mo- in Frankreich, Belgien, der Schweiz, Chondroitinsulfatstudien entspricht»,

naten posteroanteriore Röntgenaufnah- Österreich sowie den USA rekrutiert. wie André Kahan anmerkte. Er hob

men des als Ziel definierten Kniegelenks Einschluss fanden Patienten zwischen auch eine relativ geringe Drop-out-Rate

in der sogenannten Lyon-Schuss-Tech- 45 und 80 Jahren, bei denen klinisch (in beiden Gruppen je etwa ein Drittel)

nik, bei der die Spitzen der Grosszehen, (VAS-Schmerzscore mind. 30 mm) und hervor.

die Knie, Oberschenkel und das Becken radiologisch (Kellgren/Lawrence Grad Nach der Studiendauer von zwei Jahren

in Kontakt mit dem aufgerichteten Un- 1–3) eine Arthrose des medialen Kom- war bei der Abnahme der minimalen

tersuchungstisch gebracht werden, was partiments des Kniegelenks dokumen- Gelenkspaltweite ein statistisch signifi-

zu einer 20- bis 30°-Flexion im Kniege- tiert war, wobei das schmerzhafte Knie, kanter Unterschied zugunsten der Chon-

lenk führt. Dies garantiert für jeden Pa- bei beidseitiger symptomatischer Ar- droitinsulfatgruppe (-0,07 vs. -0,31 mm)

tienten dank der individuellen Tibia- throse dasjenige mit dem schmaleren zu verzeichnen (Abbildung 1). «Dieser

und Fusslänge sehr gut reproduzierbare Gelenkspalt als Zielstruktur definiert Unterschied ist nicht nur statistisch,

Abbildungsverhältnisse, wie Professor wurde.

sondern auch klinisch signifikant»,

sagte Professor Kahan. In der Intention-

«Um zu verhindern, dass empfindliche Patienten

to-treat-Analyse war auch der Anteil der Patienten mit radiologischer Progression

Magenprobleme bekommen, empfehlen wir generell,

(definiert als Abnahme der minimalen Gelenkspaltweite um ≥ 0,25 mm) mit

das Chondroitinsulfat am Abend anstatt morgens

28 Prozent gegenüber 41 Prozent signifi-

und zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.»

kant reduziert (p < 0,0005). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 33 Prozent (95%-Konfidenzinter- vall [KI] 16–46%) und einer «number Kahan hervorhob. Die digitalisierten, In sich schlüssige Behandlungs- needed to treat» (NNT) von 8 zur Ver- anonymisierten Röntgenaufnahmen ergebnisse hinderung einer radiologischen Ver- wurden zunächst zentral von einem Be- Von 1052 initial gescreenten Patienten schlechterung während zwei Jahren. gutachter ausgewertet, der über die Be- wurden 622 randomisiert (313 zu Pla- Auch wenn die Schwelle zur Definition handlungszuteilung nicht im Bild war. zebo, 309 zu 800 mg/Tag Chondroitin- einer radiologischen Progression tiefer Zusätzlich erfolgte eine weitere, verblin- sulfat). Die Charakteristika der Patien- oder höher angesetzt wurde, ergab sich dete und randomisierte Auswertung ten in den beiden Behandlungsgruppen jeweils immer ein statistischer Vorteil durch einen von den Studienverant- waren sich sehr ähnlich, zwei Drittel für die Chondroitinsulfatbehandlung. wortlichen und der Sponsorfirma unab- waren Frauen, das mittlere Alter betrug Die Ergebnisse in der Intention-to-treat- hängigen Experten (beide Vermessun- rund 62 Jahre, der Body Mass Index Analyse werden durch die gleichsinni- gen zeigten sehr gute Übereinstim- (BMI) lag im Mittel bei 28 kg/m2, «was gen Resultate in der Per-protocol-Aus- mung). unseren europäischen Verhältnissen und wertung gestützt. Daneben erfolgten auch klinische Eva- luationen der Patienten einen Monat vor Studieneinschluss, bei Studienbeginn so- Abnahme der minimalen Gelenkspaltweite in mm wie alle drei Monate danach bis zum -0 – Chondroitinsulfat Studienende nach zwei Jahren. Diese umfassten die Symptomatik der Knie- -0,05 – -0,07 gelenkarthrose, gemessen mit der Patienteneinschätzung auf der visuellen 100-mm-Analogskala (VAS) und mit -0,1 – -0,15 – -0,1 -0,11 dem Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC)- -0,2 – -0,22 Index. Als sekundäre Endpunkte waren Knieschmerz (VAS), WOMAC-Score (Gesamt- und Subskalen), globale Wirksamkeit (VAS) in der Einschätzung von Patient und Arzt sowie die kumulative Einnahme von Paracetamol und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) definiert. -0,25 – -0,26 -0,3 – -0,31 -0,35 – Plazebo -0,4 – 0 6 12 18 24 Zeit seit Studieneinschluss in Monaten Abbildung 1: Abnahme der minimalen Gelenkspaltweite in Millimetern, standardisiert gemessen im medialen Kompartiment des betroffenen Kniegelenks (Intention-to-treat-Analyse; Mittelwerte ± SEM [standard error of the mean]). ARS MEDICI 7 ■ 2009 275 BERICHT Abnahme von VAS für Schmerz in mm Abnahme des WOMAC für Schmerz in mm 0 -0 – -5 – 3 6 9 12 15 18 21 24 Zeit seit Studieneinschluss in Monaten -10 – Plazebo Chondroitinsulfat -15 – -20 – -25 – -30 – Abbildung 2: Schmerzverlauf auf der Visuellen Analogskala (VAS) (Intention-to-treat-Analyse; Mittelwerte ± SEM). 0 -0 – 3 6 9 12 15 18 21 24 Zeit seit Studieneinschluss in Monaten -5 – Plazebo Chondroitinsulfat -10 – -15 – Abbildung 3: Schmerzverlauf im Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC)-Index (Intention-to-treatAnalyse; Mittelwerte ± SEM). Von den Patientencharakteristika bei Studieneinschluss war nur beim BMI eine signifikante Interaktion mit dem Behandlungsergebnis festzustellen. Patienten mit höherem BMI zeigten eine stärkere Therapiewirkung (p = 0,03). «Dies dürfte damit zu tun haben, dass besonders übergewichtige Arthrosepatienten einen schwereren Verlauf des Strukturschadens haben, bei dem sich Behandlungseffekte naturgemäss leichter nachweisen lassen», präzisierte Professor Kahan. Bei der schmerzlindernden Wirkung von Chondroitinsulfat, einem sekundären Endpunkt, ergaben sich signifikante Unterschiede. Sowohl auf der VAS als in der WOMAC-Subskala für Schmerz zeigte sowohl die Intention-to-treat- als auch die Per-protocol-Analyse überein- stimmend eine signifikant raschere Besserung in der Chondroitinsulfatgruppe (Abbildungen 2 und 3). Die Unterschiede zwischen Verum- und Plazebogruppe blieben in den Behandlungsmonaten 1 bis 9 signifikant, danach verschwand die Differenz. «Auffällig, wenn auch bei der Kniegelenkarthrose wohl bekannt, ist der ausgeprägte Plazeboeffekt», sagte Professor Kahan, «umso bemerkenswerter ist die Schmerzlinderung unter Chondroitinsulfat bei diesen Patienten mit initial eher mässig ausgeprägten Beschwerden.» Wegen der nicht besonders schweren Schmerzen bei diesen Patienten war auch die Einnahme zusätzlicher Schmerzmedikamente (Paracetamol bzw. NSAR-Äquivalente) sehr gering und zeigte zwischen den beiden Gruppen nur kleine Unterschiede. Die Verträglichkeit des untersuchten Chondroitinsulfatpräparats war für die überwiegende Zahl der Patienten, übereinstimmend mit früheren klinischen Erfahrungen, ausgezeichnet. «Um zu verhindern, dass empfindliche Patienten Magenprobleme bekommen, was besonders am Anfang einmal vorkommen kann, empfehlen wir generell, das Chondroitinsulfat am Abend anstatt morgens und zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen», riet Daniel Uebelhart. Als Fazit formulierten die Referenten: In der STOPP-Studie verhinderte das Prüfpräparat mit Chondroitin-4- und -6-sulfat bei Kniegelenkarthrose eine Verschlechterung der Gelenkstruktur, dokumentiert durch eine signifikant geringere Abnahme der minimalen Gelenkspaltweite Studien mit Chondroitinsulfat: genau hinsehen Angesichts des chronischen Verlaufs von Arthrosen wäre die Vorstellung attraktiv, den Schutz gegen weitere Strukturschäden mit Chondroitinsulfat nur intermittierend zu verabreichen, zumal die schmerzlindernde Wirkung offenbar vor allem im ersten Behandlungsjahr besonders ins Gewicht fällt. Professor Kahan stellte zu dieser Frage eindeutig fest: «Bisher gibt es zwei Studien mit kontinuierlicher Verabreichung, die Untersuchung von Beat A. Michel (sog. Zürich-Studie [2]) sowie die hier vorgestellte STOPP-Studie, die signifikante Ergebnisse erbrachten, hingegen nur eine Studie mit intermittierender Administration (3), die suggerierte, dass dieser Weg ebenfalls effizient sein könnte.» Ebenfalls von praktischer Bedeutung ist die Frage nach möglichen Prädiktoren, die ein günstiges Ansprechen auf Chondroitinsulfat erwarten lassen. Entsprechende Untersuchungen in methodisch strenger Form liegen zurzeit nicht vor. In einer Post-hoc-Analyse der Daten der STOPP-Studie – an kleinen Zahlen, wie André Kahan einschränkend festhielt – profitierten stark Übergewichtige (BMI > 30 kg/m2) signifikant von der Chondroitinsulfattherapie. «Da die meisten Kniegelenkarthrosepatientinnen und -patienten übergewichtig sind, ist dies beruhigend und bedeutsam», ergänzte Daniel Uebelhart. Breiten Raum nahmen Ausführungen von Professor Kahan zur GAIT-Studie ein, die letztes Jahr für Aufregung gesorgt hatte, da eine Zusatzauswertung

«Auffällig, wenn auch bei der Kniegelenkarthrose wohlbekannt, ist der ausgeprägte Plazeboeffekt, umso bemerkenswerter ist die Schmerzlinderung unter Chondroitinsulfat bei diesen Patienten mit initial eher mässig ausgeprägten Beschwerden.»

über zwei Jahre. Chondroitinsulfat wirkte im Vergleich zu Plazebo auch signifikant besser schmerzlindernd während des ersten Behandlungsjahrs.

keinen positiven strukturellen Effekt finden konnte. Die GAIT-Studie hatte mehrere Behandlungsarme mit Kniegelenkarthrosepatienten, die Chondroitinsulfat,

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Glucosamin, Celecoxib oder Plazebo erhielten, und eine Untergruppe wurde anschliessend über insgesamt zwei Jahre beobachtet. Diese Folgeuntersuchung weist jedoch gravierende Mängel auf, die ihre Resultate kaum glaubwürdig erscheinen lassen, indem beispielsweise pro Gruppe gerade noch 70 von ursprünglich 300 Patienten übrigblieben, auch bloss noch 9 von 16 Zentren mitmachten und die radiologische Auswertung von schlechter Qualität war. Zudem, auch dies eine wiederkehrende Warnung an der Pariser Veranstaltung, können Studienergebnisse mit Chondroitinsulfat (wie auch mit dem in ähnlicher Indikation eingesetzten Glucosamin) nicht ohne weiteres auf andere Präparate übertragen werden. Insbesondere in den USA oder im Internet sind

diese Wirkstoffe in Nahrungsergän-

zungsmitteln und frei verkäuflichen

Präparaten in oft zweifelhafter bis sehr

schlechter Qualität und mangelhaft

standardisierter Menge enthalten, warn-

ten beide Referenten übereinstimmend.

Sie wollten ihre positiven Aussagen zur

schmerzlindernden und strukturerhal-

tenden Wirkung von Chondroitinsulfat

auch nur für die in nunmehr mehreren

randomisierten Studien geprüfte Wirk-

substanz (Condrosulf®) verstanden wis-

sen. Mit den positiven Studienergebnis-

sen verbanden sie jedoch die Hoffnung,

dass die derzeit akzeptierte Indikation

(Schmerzlinderung) zukünftig von den

Regulationsbehörden auch auf die Struk-

turerhaltung «für alle Patienten mit Knie-

gelenkarthrose und vielleicht später auch

Hüftarthrose» ausgedehnt wird.

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Literatur: 1. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY.
Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis. The study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arthritis & Rheumatism 2009; 60: 524—533. 2. Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, Uebelhart D. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee. Arthritis & Rheumatism 2005; 52: 779— 786. 3. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, de Vathaire F, Piperno M, Mailleux E, Fioravanti A, Matoso L, Vignon E. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12 (4): 269—276. 4. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. The Effect of Glucosamine and/or Chondroitin Sulfate on the Progression of Knee Osteoarthritis: A Report from the Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial. Arthritis & Rheumatism, 2008; 58 (10): 3183—3191.
Halid Bas
Interessenlage: Die Berichterstattung wurde ermöglicht durch IBSA Institut Biochimique SA. Die Firma hat auf den Inhalt keinen Einfluss genommen.

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nahme der HPV-Impfung in die Impfprogramme der genannten Länder zu nennen; weitere Neuerungen betreffen die Einführung der Impfung gegen Pneumokokken mit Konjugatvakzinen sowie noch in der Beratung der Impfkommissionen befindliche neue Impfungen, wie etwa gegen Herpes Zoster. Das von Professor Ulrich Heininger seit mittlerweile mehr als zehn Jahren herausgegebene und regelmässig aktualisierte Buch ist ein als übersichtliches Nachschlagewerk zur Pathogenese einzelner Krankheitsbilder und ein nützlicher Ratgeber für Diagnose und Therapie im klinischen Alltag. Ulrich Heininger ist Leitender Arzt für Infektiologie und Vakzinologie am Universitäts-Kinderspital beider Basel und Mitglied der Eidgenössischen Kommission für Impffragen (EKIF) sowie der Ständigen Impfkommission Deutschlands (STIKO).

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