STUDIE REFERIERT

Bessere Lungenfunktion bei COPD, aber keine Änderung der Krank-

KOMMENTAR
PD Dr. Jörg D. Leuppi, Universitätsspital Basel

heitsprogression durch Tiotropium

Eine vier Jahre dauernde Studie bestätigte, dass der Bronchodilatator Tiotropium die Lungenfunktion bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenkrankeit (COPD) verbessert. Am Ausmass des stetigen Verlusts der Lungenfunktion bei COPD ändert das Medikament jedoch nichts. Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie ist, dass Tiotropium keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bewirkte. Entsprechende Bedenken waren aufgrund von Metaanalysen laut geworden.

NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
Aufgrund prospektiver Studien wusste man bereits, dass inhalative Steroide, inhalative kurz wirkende Anticholinergika oder N-Acetylcystein zwar symptomatische Effekte haben, den stetigen Verlust der Lungenfunktion bei COPD jedoch nicht bremsen können. Nur ein Rauchstopp vermag dies zu bewirken. Kurzzeitstudien von sechs Wochen bis zwölf Monaten Dauer, die mit dem lang wirksamen Anticholinergikum Tiotropium durchgeführt worden waren, gaben Anlass zur Hoffnung, dass diese Substanz
Merksätze
■ Tiotropium verbesserte die Lungenfunktion bei COPD-Patienten, änderte aber nichts am prinzipiellen Verlauf der Erkrankung.
■ Es zeigten sich positive Effekte hinsichtlich Symptomatik, Exazerbationsrate und Lebensqualität.

möglicherweise den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen könnte. Dies wurde in der prospektiven, randomisierten und plazebokontrollierten Vierjahresstudie «Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT)» mit rund 6000 COPD-Patienten überprüft.
Methodik Primärer Endpunkt der Studie war der Rückgang des FEV1 (forciertes expiratorisches Einsekundenvolumen). An der Studie waren 487 Studienzentren aus 37 Ländern beteiligt. 5993 COPD-Patienten in den GOLD-Stadien II bis IV wurden aufgenommen. Sie mussten mindestens 40 Jahre alt und Raucher beziehungsweise Ex-Raucher mit mindestens 10 Packungsjahren (Zigaretten pro Tag/ 20 × Raucherjahre) sein. Ihr FEV1-Wert durfte maximal 70 Prozent des zu erwartenden Normwertes betragen. Zu den Ausschlusskriterien zählten unter anderem Erkrankungen, die nach Ansicht der Studienärzte eine Studienteilnahme nicht ratsam erschienen liessen sowie Herzinfarkt, schwere Arrythmien oder schwere Herzinsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, Engwinkel-

Was bedeutet diese Studie für die Praxis?

Husten und Auswurf, vor allem aber anstren-

gungsinduzierte Atemnot ist ein Hauptproblem

der Patienten mit COPD. Die vorliegende

UPLIFT-Studie zeigt, dass die Lebensqua-

lität wie auch Häufigkeit der Exazerbatio-

nen und somit auch die Atemnot bei diesen

Patienten unabhängig von der Begleitmedi-

kation, wie langwirksame Beta-2-Stimulato-

ren und/oder inhalative Kortikosteroide,

mit dem Einsatz des langwirksamen Anti-

cholinergikums Tiotropium verbessert werden

können. Zusätzlich zeigt diese Studie zum

ersten Mal, dass mit einem langwirksamen

Anticholinergikum neben der Morbidität

sowohl in Bezug auf Atemwegs- wie auch

Herzerkrankungen die Mortalität verbes-

sert werden konnte. Somit darf die kürzlich

im «Journal of the American Medical Asso-

ciation» (JAMA) publizierte Metaanalyse,

welche eine erhöhte Mortalität unter Tio-

tropium zu glauben zeigte, in Frage gestellt

werden. Demzufolge kann sicher empfoh-

len werden, dass Patienten ab dem COPD-

GOLD-Stadium II, unabhängig von anderen

Atemwegsmedikamenten, mit Tiotropium

behandelt werden dürfen.

■

glaukom, Asthma, eine Reihe anderer Lungenerkrankungen sowie respiratorische Infekte oder COPD-Exazerbationen vier Wochen vor dem Screening beziehungsweise in der Zeit zwischen Screening und effektivem Studienbeginn. Das mittlere Alter der rekrutierten Patienten betrug 65 Jahre, 30 Prozent von ihnen rauchten zu Studienbeginn noch. Es wurden mehr Männer als Frauen in die Studie aufgenommen (3:1). Bei den meisten Patienten wurde COPD im GOLD-Stadium II oder III diagnostiziert (90%). Die Patienten inhalierten mit einem HandiHaler® täglich 18 µg Tiotropium (Spiriva®) oder ein Plazebo. Zusätzlich durften jegliche weiteren respi-

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STUDIE REFERIERT

1,30

Tiotropium

Kontrolle

präbronchodilatatorisches FEV1
1,20 = 87—104 ml

FEV1 (L)

(n = 2494)
1,10
(n = 2363)
1,00
0 1 6 12 18 24 30 36 42 48 Monate
Abbildung: Die Lungenfunktion (FEV1) nimmt bei COPD-Patienten mit und ohne Tiotropium gleichermassen ab; mit dem Medikament jedoch auf einem ingesamt höheren Niveau (numerische Angaben sind präbronchodilatatorische Werte).

ratorischen Medikamente eingenommen werden mit Ausnahme anderer inhalativer Anticholinergika. Bereits zu Studienbeginn erhielten 90 Prozent der Teilnehmer in beiden Gruppen eine respiratorische Basismedikation, davon nahmen rund zwei Drittel lang wirksame Betaagonisten ein und/oder inhalierten Steroide. Im Lauf der Studie stieg deren Anteil auf rund drei Viertel.
Resultate Wie bei anderen COPD-Studien war auch hier die Drop-out-Rate erheblich. Sie betrug 36 Prozent in der Tiotropiumund 44 Prozent in der Plazebogruppe. Der FEV1-Wert verbesserte sich in der Tiotropiumgruppe zu Beginn der Studie innert 30 Tagen gegenüber Plazebo, sank jedoch danach in genau dem gleichem Masse ab wie ohne das Medikament (Abbildung). Die Verbesserung unter Plazebo, ein häufig zu beobachtender Studieneffekt, war nur gering, und der FEV1-Wert sank rasch unter das Anfangsniveau. Mit Tiotropium hingegen war dies erst nach knapp vier Jahren der Fall. Die Lebensqualität war mit Tiotropium besser, und zwar um 2,3 bis 3,3 Einheiten im SGRQ-Fragebogen (St. George’s Respiratory Questionnaire). Die Studienautoren weisen darauf hin, dass dies zwar im Durchschnitt unter dem als klinisch relevant erachteten Wert liege, aber ein grösserer Anteil der Tiotropium-

patienten eine Verbesserung um mindestens vier Punkte erreichte als bei den Plazebopatienten. Der Unterschied betrug im vierten Jahr 45 versus 36 Prozent der Studienteilnehmer. Dabei zeigten sich gewisse Ähnlichkeiten im Verlauf der messbaren Lebensqualität mit dem Verlauf des FEV1: Die Lebensqualität stieg zu Beginn an und erreichte in beiden Gruppen ein Maximum (nach 6 Monaten). Danach fiel sie in beiden Gruppen mit der Zeit in etwa gleichem Mass ab, wobei die Plazebogruppe nach 36 Monaten wieder den Ausgangswert erreichte und die Patienten in der Tiotropiumgruppe nach 48 Monaten noch immer ein wenig besser lagen als zu Beginn der Studie. Mit Tiotropium dauerte es im Durchschnitt etwa vier Monate länger bis zur nächsten Exazerbation (16,7 vs. 12,5 Monate). Darüber hinaus scheint die Substanz eine allfällig notwendige Hospitalisation hinauszuschieben, auch wenn es bezüglich der Anzahl Hospitalisationen aufgrund von Exazerbationen in der Tiotropium- und der Plazebogruppe statistisch betrachtet keinen Unterschied gab. Schwere respiratorische Ereignisse der unteren Atemwege, wie COPD-Exazerbationen, Dyspnoe, Pneumonie und Lungenversagen, waren mit Tiotropium insgesamt seltener (0,84; 95%-KI: 0,77–0,92). Das Mortalitätsrisiko mit Tiotropium war nach Studienende um 11 Prozent niedriger als in der Kontrollgruppe (16,5 vs. 14,9%; HR 0,89; 0,79–1,02). Diese Risi-

koreduktion war statistisch nicht signifikant (p = 0,086). Mundtrockenheit war erwartungsgemäss die am häufigsten genannte Nebenwirkung von Tiotropium. Sie kam in der Verumgruppe 1,8-mal häufiger vor als unter Plazebo (95%-KI: 1,37–2,36). Ebenfalls von mehr als 3 Prozent der Probanden und deutlich häufiger als in der Plazebogruppe wurden genannt: Schlaflosigkeit (1,34; 95%-KI: 1,02–1,75), Obstipation (1,26; 95%-KI: 0,99–1,61), Depression (1,25; 95%-KI: 0,96–1,62) und Arthralgie (1,24; 95%-KI: 0,95–1,62). Nebenwirkungen wurden von fast allen Teilnehmern in beiden Gruppen genannt, was angesichts der intensiven Basismedikation nicht erstaunt. Der Anteil schwerer Nebenwirkungen war etwa gleich gross (51,6 vs. 50,2%), entsprechende Ereignisse mit Todesfolge waren in der Tiotropiumgruppe seltener als in der Plazebogruppe (12,8 vs. 13,7%; HR: 0,84; 95%-KI: 0,73–0,91). Das Risiko für Myokardinfarkt, KHK, kongestive Herzinsuffienz und Schlaganfall war in der Tiotropium- geringer als in der Plazebogruppe. Für Angina und Herzversagen lag es etwas höher, zusammengenommen lag das relative Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Tiotropium jedoch tiefer als mit Plazebo (0,84; 95%-KI: 0,73–0,98).
Diskussion Eigentlich hatte man sich von der Tiotropiumgabe eine positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs versprochen. Der Verlust der Lungenfunktion sollte weniger rasant verlaufen. Das war nicht der Fall. Die Patienten profitierten aber bezüglich Symptomatik und Exazerbationsrate von der Substanz, auch wenn sich am prinzipiellen Verlauf ihrer Erkrankung nichts änderte. Im Vergleich zu anderen COPD-Studien verlief der Abfall der Lungenfunktion bei den Patienten in beiden Armen dieser Studie generell weniger steil. Die jährliche Verschlechterung war bei den Patienten, die bis zum Studienende dabei waren, mit einem FEV1-Abfall von 38 bis 40 ml pro Jahr (postbronchodilatatorisch) recht nahe am Normalwert von

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zirka 30 ml. Nach Ansicht der Autoren

könnte dies auf den relativ geringen

Anteil aktiver Raucher und die intensive

Basismedikation sowie die aggressive

Therapie bei Exazerbationen zurückzu-

führen sein. Da so gut wie alle Patienten

weitere respiratorische Medikamente

einnahmen, seien möglicherweise all-

fällige Effekte der zusätzlichen Tiotro-

piumgabe nicht messbar gewesen (cei-

ling effect). In einer Post-hoc-Analyse

der Daten von 1554 Patienten, die weder

inhalative Steroide noch lang wirksame

Betaagonisten zu Studienbeginn ver-

wendeten, fand sich ein gewisser Vorteil

zugunsten des Tiotropiums (FEV1 -40 ml/

Jahr vs. -47 ml/Jahr).

Ein wichtiges Resultat der Studie ist,

dass Tiotropium das Risiko kardiovasku-

lärer Todesfälle nicht erhöhte. Eine im

September 2008 in der Zeitschrift «JAMA»

publizierte Metaanalyse hatte diesbe-

züglich Anlass zur Sorge gegeben. Die

Autoren Sing, Loke und Furberg hatten

darin für die inhalativen Anticholin-

ergika Ipratropium und Tiotropium ein

erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre To-

desfälle, Herzinfarkt und Schlaganfall

festgestellt. In der UPLIFT-Studie hinge-

gen war dieses Risiko unter Tiotropium

nicht erhöht, sondern niedriger. Eine

Erklärung für dieses Phänomen steht

noch aus.

■

Tashkin D.P. et al.: A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543—1454.
Interessenkonflikte: Die UPLIFT-Studie wurde von den Unternehmen Boehringer Ingelheim und Pfizer finanziert. Drei der Autoren sind Angestellte von Boehringer Ingelheim, die anderen Autoren geben an, von einem oder beiden Sponsoren der Studie sowie einer Reihe weiterer pharmazeutischer Unternehmen Beraterhonorare und Forschungsgelder erhalten zu haben.

Renate Bonifer