FORTBILDUNG
Behandlungsoption Eletriptan bei Migräne
Eine Übersicht zu Wirksamkeit, Verträglichkeit und Stellenwert

Beim Migräneanfall besteht auf zellulärer Ebene ein
Serotoninmangel, weshalb die Behandlung mit Sero-
toninagonisten ein rationales Konzept darstellt. Das
auch in der Schweiz erhältliche Eletriptan wurde syn-
thetisiert, um den Behandlungserfolg zu optimieren.
Die klinische Wirksamkeit wurde in mehreren plazebo-
kontrollierten Studien belegt. Im Folgenden werden
die Eigenschaften von Eletriptan vorgestellt und die
Substanz in die zur Verfügung stehenden Triptane
eingeordnet.
RETO AGOSTI, JULIA E. VLACHOJANNIS
Einleitung In der Schweiz leiden etwa 18 Prozent der Frauen und etwa 6 Prozent der Männer an Migräne (www.headache.ch/migraene). Obwohl die Pathogenese des Migräneanfalls im Detail noch immer nicht geklärt ist, besteht kein Zweifel daran, dass Serotonin dabei eine wichtige Rolle spielt. Denn unmittelbar vor einem Migräneanfall sinkt die Serotoninkonzentration im Blut, und während des Anfalls fluktuiert die Serotoninkonzentration erheblich, was zur Vasodilatation und Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren führt und damit zu einer neurogenen Entzündung (11). Sumatriptan war der erste Serotoninagonist, der beim Migräneanfall zur Anwendung kam. Seither wurden sechs weitere Triptane eingeführt, um die Triptantherapie zu optimieren. Seit 2003 ist die Weiterentwicklung Eletriptan (Relpax®) auch in der Schweiz erhältlich. Im Vergleich zu Sumatriptan besitzt Eletriptan eine 4- bis 6-fach höhere Affinität zu den Serotoninrezeptoren Typ 1B (vasokonstriktorische Wirkung) und Typ 1D (entzündungshemmende Wirkung) (26). Eletriptan ist lipophiler als andere Triptane, charakteristisch sindder schnelle Wirkungseintritt und die lange Wirkdauer (Tabelle 1).

Messparameter der klinischen Wirksamkeit einer Akut-Migränemedikation Die Wirksamkeit der Akutmedikation bei Migräne wird meist anhand der «Response» eine oder zwei Stunden nach der Einnahme gemessen (Besserung der Kopfschmerzintensität von stark oder mässig auf gering oder schmerzfrei – Besserung um 2 Punkte). Andere Endpunkte sind die Kopfschmerzintensität, die völlige Schmerzfreiheit, die funktionelle Response im Tagesablauf, das Wiederauftreten von Kopfschmerzen, die Einnahme von Rescuemedikation, die Linderung von Migränesymptomen und das Auftreten unerwünschter Ereignisse. Mehrdimensionale Skalen, die verschiedene kognitive Funktionen, Funktionen im Tagesablauf und die Arbeitsproduktivität mitberücksichtigen, sind empfindlichere Instrumente als eine eindimensionale Skala zur Bewertung der Beeinträchtigung durch die Migräne (31).
Wirksamkeit von Eletriptan Die Wirksamkeit von Eletriptan zur Behandlung des akuten Migräneanfalls wurde in vielen Studien im Vergleich zu Plazebo und zu anderen Triptanen demonstriert. Die beim Migräneanfall zugelassenen Dosen betragen 40 und 80 mg.
Merksätze
■ Eletriptan zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt und eine lange Wirkdauer aus.
■ Die Substanz hat ein günstiges Kosten-Nutzen-Profil.
■ Die Fachgesellschaften favorisieren nicht grundsätzlich eines der Triptane. Manche Autoren sprechen sich beim Migräneanfall tagsüber im Regelfall für Almotriptan 12,5 mg, Eletriptan 80 mg oder Rizatriptan 10 mg aus.
■ Dosisabhängig und selten ist das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Präparaten, die wie Eletriptan über Zytochrom P 4503A4 metabolisiert werden, sollte vorsichtshalber auf die Einnahme von Eletriptan verzichtet werden.
■ Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, Senioren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten vorsichtshalber keine Triptane erhalten.

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FORTBILDUNG

Plazebokontrollierte Studien Beim Vergleich von Eletriptan gegen Plazebo stieg die Migräneresponse nach 2 Stunden in Abhängigkeit zur Dosis an und betrug bei Einnahme von 5 mg 41 Prozent, von 20 mg 47 Prozent und von 30 mg 49 Prozent (Plazeboresponse: 35%). Nach 2 Stunden schmerzfrei waren 12 Prozent (5 mg), 19 Prozent (20 mg) und 21 Prozent (30 mg) der Patienten (Plazebo 9%) (9). Alle Eletriptandosen (20, 40 und 80 mg) waren 2 Stunden nach der Einnahme einem Plazebo überlegen. Bleibende Response, das heisst «keine mässigen oder starken Kopfschmerzen ohne Einnahme von Rescuemedikation innerhalb von 24 Stunden», wurde bei 29 Prozent (20 mg), 39 Prozent (40 mg) und 42 Prozent (80 mg) der Patienten beobachtet (Plazebo 10%) (29). Zu einem ähnlichen Ergebnis kam auch eine Studie in Japan (8). Darüber hinaus war unter der Einnahme von 80 mg Eletriptan ein Wiederauftreten der Migräne signifikant geringer (32). Beide Eletriptandosen (40 und 80 mg) reduzierten die Dauer der migränebedingten Funktionseinschränkungen von 9 auf 4 Stunden (35). Sprechen Patienten auf Sumatriptan nicht an, lohnt sich ein Versuch mit Eletriptan. Die Konsistenz der Response betrug 38 Prozent für die 40-mgDosis und 41 Prozent für die 80-mg-Dosis (Plazebo 6%) (11).
Plazebokontrollierte Vergleichsstudien gegen andere Migränemittel In drei Studien wurde die Wirksamkeit oral verabreichter Eletriptandosen mit der oralen Einnahme von Sumatriptan verglichen. Dabei war die Wirksamkeit von Eletriptan 20 mg der von 100 mg Sumatriptan vergleichbar (16). Die Wirksamkeit von Eletriptan 40 mg war hinsichtlich Migräneresponse nach 1 und 2 Stunden beziehungsweise Schmerzfreiheit nach 2 Stunden, bleibender Response für 24 Stunden, der Besserung migräne-

bedingter Funktionseinschränkungen, migräneassoziierter Beschwerden und zusätzlicher Einnahme von Rescuemedikation der Einnahme von 100 mg Sumatriptan überlegen (22, 28). Die 80-mg-Dosis Eletriptan besserte die Migräneresponse respektive die Schmerzfreiheit nach 2 Stunden um weitere bis zu 12 Prozent. Unterschiede zugunsten von Eletriptan fanden sich auch beim Vergleich peroraler Gaben von 40 oder 80 mg Eletriptan, 2,5 mg Zolmitriptan (33), 2,5 mg Naratriptan (14) oder Rizatriptan (Dosis nicht angegeben, vermutlich entsprechend des Beipackzettels) (18). Klinisch bedeutsam ist der Unterschied zwischen 40 mg (bzw. 80 mg) Eletriptan und 2 mg Ergotamintartrat mit Koffein zugunsten von Eletriptan (5).
Ergebnisse aus gepoolten Daten Aus einem systematischen Review, basierend auf 54 Studien und 21 022 Patienten, geht hervor, dass mit 80 mg Eletriptan 2 Stunden nach der Einnahme eine bessere Migräneresponse erzielt werden kann als mit 5 mg Rizatriptan oder 50 mg Sumatriptan, und dass 40 mg respektive 80 mg Eletriptan einer Dosis von 2,5 mg Naratriptan, 10 mg Rizatriptan, 100 mg Sumatriptan oder 5 mg Zolmitriptan äquivalent sind (27). 1 Stunde nach der Einnahme unterschied sich die Wirkung zwischen den verschiedenen Triptanen nicht. Aber hinsichtlich bleibender Response nach 24 Stunden war die 80-mg-Eletriptandosis deutlich überlegen. Eine Metaanalyse (12), in die 55 Studien und 24 089 Patienten einbezogen wurden, kam ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die Wirksamkeit von 80 mg Eletriptan der von 100 mg Sumatriptan überlegen war. Als Äquivalenzdosis zu 80 mg Eletriptan wurde 10 mg Rizatriptan respektive 12,5 mg Almotriptan ermittelt, während 40 mg Eletriptan in seiner Wirksamkeit der

Tabelle 1: Pharmakokinetischer Vergleich von Serotoninagonisten nach oraler Gabe

Almotriptan

Tabletten (mg) 12,5; 25

5-HT-Rezeptor-

Affinität

1B, 1D, 1F

Tmax (h)

1–3

Halbzeit (h)

3–4

% Proteinbindung 35

% Bioverfügbarkeit 70

Eliminierung

75%

renal

Metabolismus
Lipophilität Metabolit

MAO-A CYP2D6 CYP3A4
++ –

Eletriptan 20; 40
1B, 1D, 1F 1–1,5 4–6 85 50 90%
hepatisch
CYP3A4 +++ aktiv

Frovatriptan Sumatriptan 2,5 25, 50

1B, 1D 3 25 15
20–30 90% hepatisch
CYP1A2

1B, 1D 1,5–2,5 2,0–2,5 14–21
15 60% renal 40% GI MAO-A

keine Daten –

+/–

Zolmitriptan 2,5; 5

Rizatriptan 5; 10

Naratriptan 1; 2; 5

1B, 1D, 1A 2
2,5–3,5 25 40 65% renal
35% GI
++ aktiv

1B, 1D 1–1,5 2–3 14 45 82% renal 18% GI MAO-A
++ –

1B, 1D 2–3 6 28–31 70 50% renal 50% hepatisch
CYP 450 multiple
++ –

5-HT Serotonin; Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration; GI = gastrointestinal; MAO = Monoaminoxidase; CYP = Zytochrom P 450 (modifiziert nach 34)

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BEHANDLUNGSOPTION ELETRIPTAN BEI MIGRÄNE

Tabelle 2: Vergleich der klinischen Wirksamkeit der oralen Serotoninagonisten und ihr KostenTabelle 2: Wirksamkeits-Verhältnis in den USA (modifiziert nach 34). NE = nicht evaluiert

Triptan

KS-Response nach 2 h

Sumatriptan

25 mg

56 (53–59)

50 mg

63 (60–65)

100 mg

59 (57–61)

Zolmitriptan

2,5 mg

64 (61–66)

5 mg 63 (60–66)

Naratriptan 2,5 mg

49 (46–51)

Rizatriptan

5 mg 62 (60–65)

10 mg

69 (67–70)

Eletriptan

20 mg

49 (45–53)

40 mg

60 (58–62)

80 mg

66 (63–68)

Almotriptan 12,5 mg

61 (58–65)

Frovatriptan 2,5 mg

42 (39–44)

% Patienten (95%-Konfidenzintervall) Schmerzfrei nach 2 h Wiederauftreten der KS

23 (21–26) 29 (27–31) 29 (27–31)

27 (23–31) 28 (25–31) 30 (27–33)

29 (27–32) 32 (30–35) 22 (20–25)

30 (26–34) 34 (26–43) 21 (13–29)

31 (28–33) 40 (38–42)

39 (37–42) 37 (35–39)

16 (13–20) 27 (25–29) 33 (31–35)
61 9–14

28 (18–39) 21 (19–24) 20 (17–23) 26 (22–30)
10–25

Kosten/Wirksamkeit
NE 87 (63–139) 68 (63–139)
79 (58–125) 77 (50–170) 140 (87–367)
82 (61–126) 47 (43–53)
122 (90–188) 53 (45–64)
NE 73 (54–117) 154 (127–194)

von 100 mg Sumatriptan, 2,5 bis 5 mg Zolmitriptan oder 5 mg Rizatriptan entsprach (siehe Tabelle 2). Durch Poolen von Patientendaten (n = 4964) wurde ersichtlich, dass die Nebenwirkungen Somnolenz oder Asthenie nicht medikamentenspezifische unerwünschte Ereignisse sind, sondern eher als natürliche Reaktion auf den schwindenden Migräneanfall zu bewerten sind – sozusagen als Demaskierung (17). Aus gepoolten Daten von zehn Studien konnten Prädiktoren für das Wiederauftreten von Kopfschmerzen nach einem mit Eletriptan behandelten Migräneanfall identifiziert werden. Hierzu gehören weibliches Geschlecht, Alter > 35 Jahre und starke Kopfschmerzen vor Beginn der Therapie (7). Aus demselben Datenpool konnten auch folgende Prädiktoren für die Erfolglosigkeit einer Behandlung gemessen an der Migräneresponse nach 2 Stunden ermittelt werden: starke Kopfschmerzen zu Beginn der Behandlung, das Vorhandensein einer Foto- oder Phonophobie und Übelkeit. Der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns nach Auftreten des Migräneanfalls hatte keinen Einfluss auf die Beschwerdefreiheit in den folgenden 2 Stunden. Eletriptan war bei Patienten mit den drei Prädiktoren wirksamer als ein Plazebo, was die Wirksamkeit von Eletriptan bei schwer zu behandelnder Migräne untermauert (6).
Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen Eine Metaaanalyse, in die 5964 Patienten aus plazebokontrollierten Studien einbezogen wurden, ermittelte einen Antwil für das Auftreten von Nebenwirkungen von 32 Prozent für die 20-mg-, 42 Prozent für die 40-mg-, 50 Prozent für die 80-mgund 49 Prozent für die 160-mg-Dosis (20). Eine Beobachtungsstudie über ein Jahr mit 1915 Teilnehmern aus Europa, Israel,

Australien, den USA und Kanada zeigte sogar einen Trend der Gewöhnung an die Nebenwirkungen (23). Am häufigsten wurde über Asthenie (Schwäche, Kraftlosigkeit) berichtet, vor Übelkeit, Benommenheit und Schwindel (siehe Tabelle 3). Unter 80 mg Eletriptan traten nicht wesentlich mehr Nebenwirkungen auf als nach Gabe von 100 mg Sumatriptan. Dosisabhängig (sehr selten) ist das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. Deshalb sollten Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, Senioren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtshalber keine Triptane erhalten. Im Vergleich zu Sumatriptan besitzt Eletriptan eine höhere Selektivität zu den Arterien der Hirnhaut und der A. carotis sowie eine geringere Selektivität zu den peripheren Arterien. Dies erklärt, warum Eletriptan den koronaren Blutfluss weniger beeinflusst als Sumatriptan (19). So wurde nach intravenöser Gabe von 30 bis 120 mg Eletriptan nur ein leichter Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks um 5 bis 13 mmHg beobachtet. Andere hämodynamische Parameter (peripherer und pulmonaler Gefässwiderstand, pulmonaler kapillärer Wedgedruck) stiegen unter Eletriptaneinnahme nur minimal an (25). Eletriptan wird hauptsächlich zu einem aktiven Metaboliten abgebaut (4). Die Halbwertszeit nach oraler oder intravenöser Gabe beträgt unabhängig von der Dosis etwa 4 Stunden (24). Aufgrund möglicher Interaktionen mit Zytochrom-P-4503A4Hemmern sollte Eletriptan bei Einnahme von Erythromycin, Ketoconazol, Lovastatin, Clarithromycin, Ritonavir und so weiter frühestens 72 Stunden nach der letzten Einnahme verabreicht werden, da bei gleichzeitiger Einnahme die

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FORTBILDUNG

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen unter EleTabelle 3: triptan-Langzeitgabe und anderer von Tabelle 3: Ärzten verordneter Migränetherapie
Tabelle 3: (% bei > 1% der Migräneattacken)

Behandelte Migräneanfälle (n =) Nebenwirkungen Asthenie Thoraxsymptome Kopfschmerzen Schwindel Benommenheit Bluthochdruck Hyperästhesie Parästhesie Übelkeit Dysphagie Trockener Mund Pharyngitis

Eletriptan

40 mg

80 mg

21 674 (%) 3,9 0,8 0,7 1,6 3,1 0,7 0,6 0,5
2 1,3 0,4 1,1

28 428 (%) 3,1 0,8 0,9 1,8 2,4 1,2 0,3 0,5 2,1 1,4 1,2 0,9

Andere Therapie
10 331 (%) 2,4 1,4
1 1,5 1,8 0,9 1,4 1,5 2,1 2 0,4 1,3

entscheidender als die Verträglichkeit. Das Nichtauftreten kardiovaskulärer Nebenwirkungen wurde von Ärzten und Patienten als wichtigstes Verträglichkeitsattribut gewertet. Mindestforderung der Migränepatienten war die Schmerzfreiheit nach 1 Stunde, während Ärzte eine anhaltende Schmerzlinderung forderten. Gladstone und Dodick (15) haben ein Stufenschema nach der Migränecharakteristik erstellt. Sie empfehlen: ■ bei Migräne mit Anfällen tagsüber ein Triptan 1. Wahl: Almo-
triptan 12,5 mg, Eletriptan 80 mg oder Rizatriptan 10 mg ■ bei gastrointestinalen Begleitsymptomen: die subkutane
oder intranasale Verabreichung von Triptanen oder Triptane mit schnell einsetzender Wirkung ■ bei schlechter Verträglichkeit von Triptanen in der Vergangenheit: Almotriptan 12,5 mg oder Naratriptan 2,5 mg ■ bei lang anhaltenden Migräneattacken oder häufigem Wiederauftreten der Kopfschmerzen nach anfänglicher Besserung: ein Triptan der 1. Wahl, ein Triptan mit langer Halbwertszeit (z.B. Frovatriptan 2,5 mg, Naratriptan 2,5 mg) ■ bei Migräne in Zusammenhang mit der Menstruation: ein kurz wirksames Triptan (wenn es häufig zum Wiederauftreten der Kopfschmerzen kommt und NSAR oder Östrogene nicht ausreichen): Frovatriptan 2 × 2,5 mg, Naratriptan 2 × 1 bis 2,5 mg, Zolmitriptan 2 × 2,5 mg oder Sumatriptan 3 × 25 mg.

Eletriptankonzentrationen im Serum bis um das Dreifache ansteigen können. Deshalb sollte auf eine Komedikation mit Eletriptan besser verzichtet werden (15). Auch sollte zwischen der Einnahme von Eletriptan und einem Ergotaminpräparat ein Mindestabstand von 24 Stunden liegen, da Ergotamin ebenfalls die Serotoninrezeptoren stimuliert. Präparate, die die für die Elimination wichtige P-Glykoproteinpumpe hemmen (z.B. Erythromycin, Verapramil, Ketoconazol), können die Eletriptankonzentrationen im Serum ebenfalls erhöhen und damit das Risiko für potenzielle Nebenwirkungen. Propranolol 80 mg hingegen beeinflusst die Eletriptanausscheidung nur so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erfolgen muss (34).
Therapieempfehlungen In den Leitlinien der Fachgesellschaften wird keines der Triptane bevorzugt empfohlen. Eine subkutane Verabreichung von Sumatriptan ist hinsichtlich Wirkungseintritt und erzielter Kopfschmerzresponse nach 2 Stunden den oralen Triptangaben überlegen. Sumatriptanzäpfchen oder -nasenspray haben ihren Einsatz bei Migräne mit Nausea und Erbrechen während des Anfalls. Die oralen Gaben von Naratriptan und Frovatriptan sind durch einen verzögerten Wirkungseintritt charakterisiert, Zolmitriptan und Almotriptan liegen im mittleren Wirkbereich. Die Wirksamkeit von Rizatriptan ist den anderen Triptanen überlegen, nicht aber der von Eletriptan 80 mg (www.dgn.org/ 97.0.html?&no_cache=1&sword_list[]=Triptane). Almotriptan, Eletriptan und Rizatriptan gehören zu den von Migränepatienten, Hausärzten und Neurologen bevorzugten Triptanen (13). Wie Lipton und Mitarbeiter (21) ermittelten, war das Attribut Wirksamkeit bei der Selektion des Triptans

Zum Einsatz von Eletriptan

Wie alle Triptane sollte Eletriptan nur bei Patienten eingesetzt

werden, die mit der üblichen Schmerzbehandlung nicht suffi-

zient therapiert werden können (30). Die höheren Kosten der

Behandlung mit Eletriptan im Vergleich zu einer Behandlung

mit herkömmlichen antientzündlichen Medikamenten recht-

fertigen sich durch die Senkung der indirekten Kosten. Denn

Arbeitszeitausfall oder eine eingeschränkte Arbeitsfähigkeit

waren unter der Behandlung mit Eletriptan signifikant geringer

(35). Hinsichtlich der Kosten-Wirksamkeits-Berechnung ist die

Behandlung mit Eletriptan attraktiv (siehe Tabelle 2). Eine

Non-Response auf Sumatriptan oder ein anderes Triptan ist

nicht gleichbedeutend mit Non-Response auf Eletriptan, wes-

halb ein Wechsel auf Eletriptan bei Nichtansprechen auf ein

anderes Triptan angezeigt ist (3). Je früher die Behandlung

begonnen wird, umso grösser ist vermutlich der Behandlungs-

erfolg (2). Bei unzureichendem Therapieerfolg mit 40 mg Ele-

triptan kann durch Einnahme der 80-mg-Dosis in einem hohen

Prozentsatz suffizient therapiert werden, ohne dass sehr viel

mehr Nebenwirkungen toleriert werden müssen (23).

■

Korrespondenzadresse: Dr. med. Reto Agosti
Kopfweh-Zentrum Hirslanden Münchhaldenstrasse 33, 8008 Zürich
E-Mail: info@kopfwww.ch
Interessenlage: Die Autoren erhielten ein Honorar von der Firma Pfizer für das Anfertigen des Reviews.
Das Literaturverzeichnis ist unter www.kopfwww.ch/services/services.html einsehbar.

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