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Therapieresistenter Reflux
Wenn die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) nicht auf Standardtherapie anspricht

MEDSCAPE
Anhand zweier Fallbeispiele
werden Gründe für Therapie-
resistenz bei der gastroöso-
phagealen Refluxkrankheit
diskutiert und die weiterge-
henden Behandlungsoptionen
bei Problempatienten kritisch
vorgestellt.
Der Internist David J. Bjorkman schildert diagnostische und therapeutische Fragestellungen, die sich ergeben, wenn Patienten an den Spezialisten überwiesen werden, weil sie auf die gängige Initialtherapie bei gastroösophagealer Refluxerkrankung (GERD) nicht angesprochen haben, also bisher «therapieresistent» waren.
Dosis verdoppeln oder gleich endoskopieren?
1. Fallvignette Ein 42-jähriger Mann wird zum Gastroenterologen überwiesen, weil er seit zehn Jahren mindestens dreimal pro Woche an Sodbrennen leidet. Die eingehende körperliche Untersuchung beim Grundversorger war normal gewesen. Der Hausarzt hat eine Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) begonnen (1x1/Tag). Nach einem Monat hat der Patient aber immer noch mindestens zweimal pro Woche Sodbrennen.

Bjorkman diskutiert für diese Situation fünf Optionen: ● Verdopplung der PPI-Dosis ● Wechsel zu einem anderen PPI ● Hinzufügen eines Prokinetikums ● Endoskopie ● 24-Stunden-pH-Messung Zunächst muss man sich fragen, warum dieser Patient, dessen Beschwerden einem klassischen Sodbrennen entsprechen, nicht auf die Therapie angesprochen hat (Tabelle 1). Geht man von säurebedingten Symptomen aus, könnte die Therapie in einmal täglicher Dosierung oder in der Tagesdosis nicht adäquat gewesen sein, oder er hat ausgerechnet denjenigen PPI erhalten, der bei ihm nicht wirkt. Das Sodbrennen könnte aber auch durch eine nicht auf Reflux beruhende Ösophagitis hervorgerufen sein (hat er überhaupt eine Öspohagitis?). Ferner gibt es auch eine ösophageale Hyperalgesie, die man zum funktionellen Sodbrennen zählen würde. Zu denken ist auch an einen nichtsauren Reflux, der die Beschwerden hervorruft.
Diagnostische Therapieversuche Ein Therapieversuch kann gleichzeitig diagnostisch sein. Die meisten Patienten mit säurebedingtem Sodbrennen sprechen auf Säureunterdrückung an. Wirkt die gewählte Anfangsdosis nicht, lässt sich oft mit dem Wechsel auf einen potenteren PPI oder mit einer Dosiserhöhung (Tabelle 2) eine Symptomlinderung erzielen, hält Bjorkman fest. Patienten, die schon zu Beginn zur Symptomkontrolle höhere PPIDosen brauchen, bedürfen dieselbe Dosis auch in der Erhaltungstherapie. Führt eine gesteigerte medikamentöse Säuresuppression jedoch nicht zum Ziel, muss man an eine nicht säurebedingte Ursache der Beschwerden denken.

Von der Zugabe eines Prokinetikums hält der Autor wenig. Prokinetika sind in der Symptomlinderung zwar wirksamer als H2Antagonisten, aber den PPI eindeutig unterlegen und sollten nur ganz speziellen Situationen mit dokumentierter verzögerter Magenentleerung vorbehalten bleiben.
Symptomatik und Vorliegen einer Ösophagitis Warum sollte man bei einem Patienten, wie dem hier beschriebenen, eine Endoskopie durchführen? Bjorkman nennt zwei Gründe: Um einen Schleimhautscha-
Tabelle 1: G r ü n d e f ü r Therapieversagen
● inadäquate Therapie ● Ösophagitis nicht durch Reflux
bedingt ● ösophageale Hyperalgesie ● nichtsaurer Reflux ● funktionelles Sodbrennen
Tabelle 2: Erhöhung der PPI-Dosis
● Therapieversuch kann als diagnostischer Test dienen.
● Die meisten Patienten mit säurebedingten Symptomen sprechen auf einen PPI an.
● Einige Patienten benötigen für das Ansprechen höhere PPI-Dosen.
● Versagen der hochdosierten PPIBehandlung deutet darauf hin, dass die Symptome nicht durch Säure verursacht werden.

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Tabelle 3:
Worin besteht der Wert der Endoskopie?
● Dokumentiert eine Ösophagitis: – bestätigt die GERD-Diagnose – erlaubt Biopsie, um nicht säurebedingte Ösophagitisursachen auszuschliessen.
● Dokumentiert das Fehlen einer Ösophagitis.
● Screening auf Barrett-Ösophagus.
● Eine negative Endoskopie schliesst Säure als Ursache der Symptome nicht aus! (nichterosive Refluxerkrankung [NERD]).
Tabelle 4:
Zusatzfaktoren bei PPITherapieversagen
● Ausmass der Säuresuppression nicht ausreichend
● mangelnde Therapiecompliance
● aggravierende Faktoren: – nichtsteroidale Antirheumatika – andere Medikamente (Hypnotika, Kalziumantagonisten usw.)
den, eine Ösophagitis, oder einen BarrettÖsophagus zu dokumentieren. Ist mit dem Endoskop eine Ösophagitis zu sehen, ist das ein starker Hinweis auf eine gastroösophageale Refluxerkrankung. Es sei denn, die Biopsie ergibt eine nicht säurebedingte Ursache, etwa Candida oder ein Virus. Das ist zugegebenermassen ungewöhnlich, aber es kommt vor. Ebenso wichtig ist natürlich ein negativer Befund – aber er spricht nicht gegen eine Refluxerkrankung, wie der Autor betont (Tabelle 3). Denn viele GERD-Patienten haben eine normale Endoskopie, was man auch als nichterosive Refluxerkrankung bezeichnen kann (NERD). Die Schwere, Häufigkeit oder Dauer der Beschwerden erlaubt keine zuverlässigen Rückschlüsse auf das Vorliegen einer Ösophagitis. Zwar nimmt die Häufigkeit der Ösophagitis zu, je schwerer die Symptome

sind, je häufiger sie auftreten und je länger sie schon andauern. Aber auch unter Patienten mit sehr schwerer Symptomatik finden sich durchaus solche, die keine Entzündung der Speiseröhrenschleimhaut zeigen.
Säuremessung Das 24-Stunden-pH-Monitoring kann heute auf zwei Arten erfolgen, durch den Standard-Katheter oder durch Messkapseln, die endoskopisch in der Speiseröhre angeklippt werden. Wenn Perioden von saurem Reflux mit gleichzeitigen Symptomen korrelieren, soll die Abklärungsmethode eine Sensitivität und Spezifität von 95 Prozent für das Vorliegen von GERD, also einer säurebedingten Erkrankung, besitzen. Setzt man vor der pH-Messung die PPI-Therapie ab, kann eine Verstärkung der Symptome als zusätzlicher Hinweis auf eine Verursachung durch Magensäure gedeutet werden. Führt man die Untersuchung unter PPI durch, kann ein nachgewiesener saurer Reflux dokumentieren, dass die Therapie inadäquat ist. Beide Vorgehensweisen liessen sich vertreten, meint Bjorkman.
Epikrise Beim oben vorgestellten Patienten fiel der Entscheid zugunsten der Endoskopie. Diese war normal, ohne Erosionen, ohne Ösophagitiszeichen. Nach Absetzen des PPI für zwei Wochen folgte eine 24-Stunden-pH-Messung, die einen abnormen sauren Reflux dokumentierrte. Es ergab sich also die Diagnose einer Endoskopienegativen Refluxerkrankung. Die PPI-Dosis wurde auf 2x2/Tag gesteigert, und die Symptome sprachen an.
Wann und wie operieren?
2. Fallvignette Eine 35-jährige Frau wird wegen seit zehn Jahren mindestens dreimal pro Woche auftretenden Sodbrennens zum Spezalisten überwiesen. Eine eingehende körperliche Untersuchung beim Hausarzt war normal gewesen. Die Patientin wurde endoskopiert. Dabei zeigte sich eine mässig schwere Ösophagitis. Sie erhielt einen PPI

(1x1/die). Nach einem Monat hat sie noch immer mindestens zweimal pro Woche Sodbrennen. Auch diese Patientin hat auf die Standardtherapie mit einem PPI nicht angesprochen, allerdings ist hier eine Ösophagitis dokumentiert. David J. Bjorkman zieht fünf Optionen für das weitere Vorgehen in Erwägung: ● Verdopplung der PPI-Dosis ● Hinzufügen eines H2-Antagonisten ● ösophageale Impedanzmessung ● Fundoplicatio ● endoskopische Antirefluxtherapie
Für das Versagen der PPI-Behandlung könnten zusätzliche Faktoren verantwortlich sein (Tabelle 4). Auch bei dieser Patientin könnten die PPI-Dosis oder das gewählte Präparat nicht adäquat sein, um eine ausreichende Säureunterdrückung zu erzielen. Eine der häufigsten Ursachen für ein PPI-Therapieversagen ist jedoch mangelnde Compliance. Entweder nehmen die Patienten das Medikament gar nicht, oder sie nehmen es zur falschen Zeit, zum Beispiel zusammen mit Mahlzeiten oder vor dem Zubettgehen. Eine optimale Säuresuppression, so Bjorkman, erfolgt, wenn der PPI eine halbe bis eine Stunde vor dem Frühstück eingenommen wird. Gibt es aggravierende Faktoren? Hier hilft nur die ausführliche Anamnese. Insbesondere ist nach weiteren Medikamenten zu fragen. An erster Stelle natürlich nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), aber auch weitere Präparate, die eine Refluxerkrankung verstärken können, wie Hypnotika oder Kalziumantagonisten.
Dauerhafte Erfolge mit der PPI-Erhaltungstherapie Fördert die Suche nach Compliancemängeln oder Zusatzfaktoren nichts zu Tage, ist eine Steigerung der PPI-Dosis der angemessene Weg. Bjorkman zitiert eine Studie, die belegte, dass PPI eine erosive Ösophagitis über lange Zeit (bis zu 9 Jahren) in Heilung halten können. Allerdings waren dazu bei vielen Patienten höhere PPIDosen notwendig, als sie gemeinhin zunächst eingesetzt werden. Hier muss individuell dosiert werden.

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Tabelle 5: Nächtlicher Säuredurchbruch
● nächtliche Säureexposition der Ösophagusschleimhaut unter PPIBehandlung
● pH < 4 während mehr als 1 Stunde in der Nacht ● Soll bei bis zu 73 Prozent der Patienten vorkommen. ● Kann durch H2-Antagonisten oder Erhöhung der PPI-Dosis verringert werden. ● Elimination schwierig ● klinische Bedeutung fraglich Nächtlicher Säuredurchbruch Gewisse Forschergruppen konnten nachweisen, dass es bei etlichen GERD-Patienten – angeblich bis zu 73 Prozent derjenigen, die mit einer täglichen Einmaldosis eines PPI behandelt werden – zu einem nächtlichen Säuredruchbruch, das heisst einem Abfall des pH unter 4 für über eine Stunde, kommt. Sie haben zur Bekämpfung des Problems die Verabreichung eines H2-Antagonisten vor dem Zubettgehen vorgeschlagen. Dem steht Bjorkman offenbar kritisch gegenüber und weist auf eine Studie hin, die verschiedene Behandlungsschemata (bei gerade einmal 17 Patienten) verglich. Zwar blieben mehr Patienten unter der Kombination PPI plus H2-Antagonist von nächtlichen Säuredurchbüchen verschont, als wenn sie mit einem PPI 2x1/Tag oder einem PPI frühmorgens oder beim Zubettgehen oder mit einem PPI alle acht Stunden behandelt wurden. Die Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant, und auch unter der aussichtsreicheren Kombination mit einem H2-Antagonisten gelang bei rund 60 Prozent der Patienten die durchgehende nächtliche Säureunterdrückung nicht. Bemerkenswerterweise reagierten aber alle Patienten hinsichtlich der Symptome positiv auf den Therapiewechsel. Da dürfe man schon feststellen, meint Bjorkman, dass zwischen einem dokumentierten nächtlichen Säuredurchbruch und der Symptomkontrolle eine Lücke klafft und die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ebenso wie die Notwendigkeit einer gegen sie gerichteten Therapie fragwürdig bleibt. Ist überhaupt die Säure schuld? Spricht ein Patient auf die First-line-Therapie mit einem adäquat dosierten und für ihn geeigneten PPI nicht ausreichend an, muss man sich mitunter die Frage stellen, ob zwar die Magensäure ausreichend kontrolliert, die Symptome aber durch nichtsauren Reflux verursacht werden. Hierzu kann das Impedanzmonitoring zum Einsatz kommen, bei dem zwei Sonden gleichzeitig den Reflux irgendwelchen Materials in die untere Speiseröhre und den pH-Wert des Refluxats messen. In einer – allerdings auch sehr kleinen – Studie mit 12 Refluxpatienten, von denen je etwa die Hälfte ein saures Refluxat aufwiesen, hatte nach Therapie die Mehrheit nurmehr einen nichtsauren Reflux. Wie wirksam sind chirurgische Eingriffe? Als Kronzeuge wird in diesem Zusammenhang die Veteran’s Affairs Cooperative Study angeführt, die 1992 publiziert wurde. Damals waren GERD-Patienten entweder zu einer offenen Fundoplicatio oder zu kontinuierlicher medikamentöser Therapie (damals nur H2-Antagonisten und Prokinetika) randomisiert worden. Nach einem und zwei Jahren waren die Symptomscores in der chirurgisch behandelten Gruppe etwas günstiger. Bei Chirurgen sorgten die Resultate für Genugtuung, da sie belegten, dass die chirurgische Behandlung der medikamentösen mindestens ebenbürtig ist und für gewisse Patienten sogar besser, da sie eine Heilung für den Reflux bietet. Diese Studie fand jedoch eine bemerkenswerte Fortsetzung. Zehn Jahre später konnten Spechler et al. – mit Hilfe einer Privatdetektiv-Agentur – 239 der ursprünglich 247 Patienten wieder aufspüren. 79 waren in der Zwischenzeit verstorben, 129 der 160 Überlebenden stimmten einer erneuten Evaluation zu. Das mittlere Follow-up betrug in der medikamentös behandelten Gruppe Merk- sätze ● Sprechen Refluxpatienten auf die gängige PPI-Behandlung nicht an, kann dies an der Dosis oder am gewählten Präparat liegen. Dosisverdopplung beziehungsweise Wechsel des Wirkstoffs schaffen darüber Klarheit. ● Die Schwere der Symptomatik erlaubt keine zuverlässigen Rückschlüsse auf das Vorliegen einer Ösophagitis. ● Die Endoskopie kann eine Ösophagitis oder einen Barrett-Ösophagus dokumentieren. ● Fehlen endoskopische Zeichen für eine Ösophagitis, kann trotzdem eine Refluxkerkrankung vorliegen. ● Die Fundoplicatio scheint der medikamentösen Langzeittherapie gleichwertig, aber nicht wirklich überlegen zu sein. ● Die neueren endoskopischen Verfahren zur Refluxeindämmung bedürfen noch weiterer Bestätigung in kontrollierten Studien. 10,6 Jahre, in der operierten Gruppe 9,1 Jahre. 92 Prozent der konservativ Behandelten nahmen immer noch eine säurehemmende Medikation ein. Überraschend war jedoch die Beobachtung, dass mehr als 60 Prozent der Operierten inzwischen auch wieder Säurehemmer einnahmen. Die Hoffnung einer Heilung durch Fundoplicatio erwies sich somit als falsch, stellt Bjorkman fest. Hinsichtlich weiterer Verlaufsparameter wie Ösophagitis, Striktur, Lebensqualität, Patientenzufriedenheit und Speiseröhrenkrebs ergaben sich zwischen den beiden Gruppen keine Unterschiede. 1064 A R S M E D I C I 2 1 ● 2 0 0 4 FORTBILDUNG ● FORMATION CONTINUE Therapieresistenter Reflux Allerdings handelte es sich um ein heterogenes Patientengut, und es ist gut möglich, dass gewisse Untergruppen von GERD-Patienten, beispielsweise solche mit extraösophagealen Manifestationen der Erkrankung, von einem chirurgischen Vorgehen mehr profitieren, räumt Bjorkman ein. Was ist von neuen endoskopischen Therapien zu halten? In neuerer Zeit werden auch verschiedene endoskopische Verfahren zur Refluxbehebung propagiert. Die Radiofrequenzablation neuromuskulärer Strukturen im Bereich des unteren Ösophagussphinkters (Stretta-Verfahren) hat in einer offenen Studie gute Ergebnisse gezeigt: Die grosse Mehrheit der Behandelten hatte gebessertes Sodbrennen, eine bessere Lebensqualität und war mit der Therapie zufrieden. Auch Ösophagitis, PPI-Bedarf und die Einnahme von Antazida wurden günstig beeinflusst. Aber, so Bjorkman unter Hinweis auf eine neuere Untersuchung, in einer kontrollierten Studie, die randomisiert das Stretta-Verfahren mit einem vorgetäuschten Eingriff verglich, hatten die aktiv Behandelten zwar auch häufiger kein Sodbrennen mehr (61% vs. 33%, p = 0,05) sowie öfter eine gebesserte Lebensqualität (61% vs. 30%, p = 0,03), der Prozentsatz der Patienten, die weiter Medikamente benötigten, sowie der mediane pH waren jedoch in beiden Gruppen gleich. Dies ist ein Fingerzeig, wie wichtig kontrollierte Studien bei allen endoskopischen Verfahren sind. Genau diese fehlen jedoch für weitere minimal invasive Eingriffe wie die endoskopische Ligatur im Bereich der Kardia oder die Platzierung submuköser Implantate, die den Reflux mechanisch behindern sollen. Entsprechende offene Studien brachten Erfolge, die sich mit denjenigen des Stretta-Verfahrens vergleichen lassen. Von diesen neuen Behandlungsmethoden sei zu verlangen, dass sie in kontrollierten Studien und in Vergleichsstudien untereinander und mit den bisher verfügbaren Therapien besser dokumentiert werden. Auch sei ihr Wert als adjuvante Behand- lung bei medikamentös therapierefrak- tären Patienten zu untersuchen. Ausser- dem müsse erforscht werden, ob die neuen Therapien längerfristig tatsächlich den Ressourcenverbrauch reduzieren kön- nen, fordert David J. Bjorkman zum Schluss. ● David J. Bjorkman (University of Utah School of Medicine, Salt Lake City/USA): The patient with unresponsive GERD: Beyond first-line therapy. 1. Teil des Fortbildungsmoduls «Beyond the Mundane: An Update in Acid-Related Disorders». Das amerikanische Original ist im Internet abrufbar unter: http:www.medscape.com/ viewprogram/2825_pnt. (Zugriff am 22.9.2004). Halid Bas Interessenlage: Der Autor deklariert Beratertätigkeiten bei allen grossen Pharmafirmen mit Interessen auf seinem Fachgebiet. A R S M E D I C I 2 1 ● 2 0 0 4 1065