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Pädiatrische Epilepsien: Neue Therapien – bessere Behandlung?

Bei manchen Epilepsien sind anfallssuppressive Medikamente der ersten Generation immer noch die Option der ersten Wahl. Mit neueren Medi­ kamenten kann die Behandlung jedoch meist besser auf die Patienten ab­ gestimmt werden. Neben neuen Substanzen werden derzeit auch vorhan­ dene Wirkstoffe zur Behandlung von Epilepsie untersucht, und durch die Identifizierung Epilepsie-assoziierter Gene ist bei einigen Patienten eine ziel­ gerichtete Therapie möglich.

Von Andrea Rüegger

Früher war die Behandlung von Epilepsie einfach – die Auswahl an anfallssuppressiven Medikamenten (antiseizure medication: ASM) war gering, die Epi­ lepsiechirurgie war noch in den Kinderschuhen und die Ätiologie der Epilepsie war meist unklar. Die Medika­ mente verursachten jedoch oft schwere Nebenwirkungen und zeigten bei einem Drittel der Epilepsiepatienten eine ungenügende Wirkung (1). Im Lauf der Zeit wurden die Epilepsien besser klassifiziert. Sie umfassen eine grosse heterogene Gruppe, die durch verschiedene Anfalls­ typen, Epilepsieformen und Epilepsiesyndrome charakte­ risiert sind. Die genaue Epilepsiediagnose, die Erfassung von Komorbiditäten sowie die Identifikation der Ätiologie erlauben eine gezieltere Behandlung der Epilepsiepatien­ ten (2). Seit der Entdeckung von Kaliumbromid im späten 19. Jahrhundert hat die Entwicklung und Einführung von neuen ASM exponentiell zugenommen (3). So erschienen nach 1912 zuerst Phenobarbital, später Barbiturate, ­Benzodiazepine, Carbamazepin, Ethosuximid, Phenytoin und Valproat. All diese Medikamente werden zur ersten Generation der ASM gezählt, diejenigen die nach 1989 eingeführt wurden, werden generell ASM der zweiten Generation genannt (3). Ziele der neueren Medikamente waren es, Wirkungs-Nebenwirkungsprofil, Pharmako­ kinetik und Medikamenteninteraktionen zu verbessern (4). Obwohl ASM der ersten Generation wie Carbamaze­ pin oder Valproat immer noch Therapien der ersten Wahl bei gewissen Epilepsien sind, kann die Behandlung mit den neueren Medikamenten besser auf einen Patienten abgestimmt werden. Dennoch bleibt die Therapie von pädiatrischen Epilepsien eine grosse Herausforderung.
Abbildung 1: Therapiestrategien bei Epilepsien (modifiziert nach Landmark CJ et al. [6])

Dies gilt insbesondere für Kinder mit einer Entwicklungsund epileptischen Enzephalopathie (developmental and epileptic encephalopathy – DEE), die mit einer schweren, meist therapierefraktären Epilepsie einhergeht (5). Fortschritte in der Genetik haben nicht nur zur Identifizie­ rung von mehreren hundert epilepsieassoziierten Genen geführt, sondern auch zu neuen Therapiestrategien (Abbildung 1). Neben der Entwicklung von neuen Wirkmechanismen wird versucht, bereits bekannte Wirkstoffe als ASM ein­ zusetzen, sogenanntes «Repurposing of drugs» (6). Ein grosses Interesse liegt auch in der Entwicklung von ziel­ gerichteten Behandlungen, den Präzisionstherapien (Abbildung 2). Individualisierte Therapien werden umso spezifischer, je besser der zugrunde liegende molekulargenetische Me­ chanismus angegangen werden kann (1). Im Folgenden werden einige Vertreter dieser neuen Therapiekonzepte beschrieben.
Neue anfallssuppressive Wirkstoffe
Cannabidiol Die anfallsunterdrückende Wirkung von Cannabidiol (CBD), dem nicht-psychoaktiven Cannabinoid der Hanf­ pflanze, wird schon seit vielen Jahren beschrieben. Bisher wurde jedoch nur ein Präparat in randomisierten, plaze­ bokontrollierten Studien untersucht. Seit 2021/2022 ist das Cannabidiol-Monopräparat (Epidyolex®) bei epilep­ tischen Anfällen als Zusatztherapie für Patienten mit ­Dravet-Syndrom, Lennox-Gastaut-Syndrom sowie der tuberösen Sklerose (TSC) ab 2 Jahren zugelassen. Ver­ schiedene Wirkmechanismen werden vermutet, darunter die Veränderung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors 55 (GPR55) sowie der Vanilloid-Typ-1-Kanäle (TRPV1) (6). CBD ist lipophil und zeigt aufgrund der starken Protein­ bindung eine tiefe orale Bioverfügbarkeit. Zudem inter­ agiert CBD mit CYP-Enzymen und zeigt einen synergisti­ schen Effekt mit Clobazam, wobei die Serumkonzentration des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam um bis zu 50 Prozent ansteigen kann (7). einer randomisierten, ­plazebokontrollierten Studie bei 120 Patienten mit Dra­ vet-Syndrom (Alter 2,3–18,4 Jahren) konnte bei 43 Pro­

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zent eine Anfallsreduktion ≥ 50 Prozent versus 27 Prozent in der Plazebogruppe gezeigt werden, 3 Prozent waren anfallsfrei (8). Bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom wurde eine mittlere prozentuale Reduktion der Anfalls­ häufigkeit um rund 40 Prozent in der CBD-Gruppe versus 17 Prozent in der Plazebogruppe beobachtet (9, 10). Auch in den Studien mit Patienten mit TSC wurde eine signifikante Anfallsreduktion mit CBD um 48 Prozent ver­ sus 27 Prozent in der Plazebogruppe beschrieben (11, 12). Die Extensionsstudien bestätigten diese Ergebnisse ohne einen signifikanten Wirkverlust über die Zeit (13). Nebenwirkungen unter CBD wurden bei über 80 Prozent berichtet, wobei diese meist leicht waren und selten zum Absetzen der Therapie führten. Beschrieben sind vor al­ lem Somnolenz, verminderter Appetit und Diarrhoe.

Stiripentol Stiripentol (Diacomit®) ist in Kombination mit Valporat und Clobazam zur Behandlung von Patienten mit Dra­ vet-Syndrom zugelassen. Es moduliert die Funktion des y-Aminobuttersäure-A-Rezeptors (GABA-A) und führt in Kombination mit Clobazam zu einem additiven Effekt (5). Die Wirksamkeit von Stiripentol in Kombination mit ­Valproat und Clobazam beim Dravet-Syndrom konnte in randomisierten, plazebokontrollierten Studien belegt werden. Stiripentol führte zu einer Anfallsreduktion ≥ 50 Prozent bei ungefähr der Hälfte der Patienten und zeigte auch einen Langzeit-Effekt (14).
Cenobamat Cenobamat (Ontozry®) ist aktuell zugelassen bei Erwach­ senen mit fokalen Anfällen. Der genaue Wirkmechanis­ mus ist noch nicht vollständig geklärt. Es reduziert re­ petitive neuronale Entladungen durch die Inhibition spannungsabhängiger Natriumkanäle. Zudem moduliert Cenobamat den GABA-A (15). In randomisierten, plaze­ bokontrollierten Studien wurde eine Anfallsreduktion bei > 50 Prozent der Patienten beschrieben und 28 Prozent waren sogar anfallsfrei (16). Zu beachten ist das Risiko für DRESS (Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), welches durch eine langsame Titration ver­ mieden werden kann (16).
Nutzung bekannter Wirkstoffe für die Behandlung von Epilepsie (Drug-Repurposing)
Fenfluramin Fenfluramin ist ein orales Medikament mit einer modulie­ renden Wirkung auf den Serotoninstoffwechsel. Zugelas­ sen als Appetitzügler 1973 in Kombination mit einem Amphetamin musste Fenfluramin 1997 wieder vom Markt genommen werden wegen kardialer Neben­ wirkungen (17). Später wurde Fenfluramin tief dosiert als anfallssuppressives Medikament beim Dravet-Syndrom wiederentdeckt und führte zu randomisierten, plazebo­ kontrollierten Studien (18, 19). Die mittlere Anfallsreduk­ tion lag bei 75 Prozent versus 19 Prozent bei Plazebo. Negative kardiale Effekte konnten bisher nicht gezeigt werden, dennoch sind vor Beginn der Behandlung sowie auch im weiteren Verlauf regelmässige echokardio­ graphische Untersuchungen empfohlen. Die häufiger auftretende Appetitminderung führte nur selten zum Therapieabbruch. Neben dem Dravet-Syndrom wurde

Abbildung 2: Ebenen der zielgerichteten Therapien, (modifiziert nach Byrne S et al. [1]) TSC: Tuberöse Sklerose Komplex
Fenfluramin auch in einer weiteren randomisierten, pla­ zebokontrollierten Studie beim Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht und zeigte eine signifikante Reduktion der Sturzanfälle. Die mittlere Anfallsreduktion lag bei 26,5Prozent bei 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin, 14,2 Prozent
  
bei 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin und 14,2 Prozent bei Pla­ zebo (20). Das Medikament Fintempla® (Fenfluramin) ist in der EU zugelassen als Add-on-Therapie zur Behandlung des Dravet-Syndroms sowie des Lennox-Gastaut-Syn­ droms ab dem Alter von 2 Jahren. In der Schweiz liegt zurzeit noch keine Zulassung vor.
«Dennoch bleibt die Therapie von pädiatrischen »Epilepsien eine grosse Herausforderung.
Chinidin Chinidin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Antiar­ rhythmika und wird zur Behandlung von verschiedenen Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Aufgrund der hem­ menden Wirkung auf Natrium- und Kaliumkanäle wurde es als potenzielles, zielgerichtetes Medikament bei KCNT1-assoziierter DEE untersucht (21). In vitro konnte gezeigt werden, dass die vermehrte Aktivierung der ­Kaliumkanäle (gain-of-function) bei KCNT1-Mutationen durch Chinidin blockiert wird. Es folgten Fallberichte von Patienten mit einer signifikanten Anfallsreduktion (22, 23). Allerdings konnten nachfolgende Studien diesen Be­ nefit bei KCNT1-assoziierten Epilepsien nicht einheitlich bestätigen. Eine retrospektive Fallserie zeigte bei 4 von 11 Patienten einen positiven Effekt und in einer randomisier­ ten, plazebokontrollierten Studie wurde kein sicherer Nutzen gezeigt. Zudem kam es bei einigen Patienten zu kardialen Arrhythmien (24, 25).
Neue krankheitsmodifizierende Medikamente
Everolimus Mit Everolimus steht bei Patienten mit tuberöser Sklerose (TSC) eines der wenigen, bereits verfügbaren krankheits­ modifizierenden Medikamente in der Behandlung von Epilepsie zur Verfügung. In der Schweiz ist Everolimus für TSC-assoziierte therapierefraktäre Epilepsie ab 2 Jahren zugelassen. Everolimus hemmt den bei TSC pathologisch aktivierten mTOR-Signalweg (mammalian target of rapa­

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mycin). Die Absorption erfolgt rasch, die maximale Plas­ ma-Konzentration wird nach 1–2 Stunden erreicht. Da Everolimus anfällig für Medikamenteninteraktionen ist, sollte die Serumkonzentration überwacht werden (6). Eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie (EXIST-3) untersuchte Everolimus als Zusatztherapie bei TSC mit therapierefraktären epileptischen Anfällen. Insgesamt wurden 366 Patienten im Alter von 2 bis 65 Jahren ein­ geschlossen. Everolimus zeigte eine Anfallsreduktion ≥ 50 Prozent in 28 Prozent (niedriger Zielspiegel) bzw. 40 Prozent (höherer Zielspiegel) sowie eine mittlere pro­ zentuale Anfallsreduktion von 29 Prozent bzw. 40 Prozent (26). Nebenwirkungen wie Stomatitis, Diarrhö, Nasopha­ ryngitis oder Infektionen der oberen Atemwege wurden bei über der Hälfte der Patienten berichtet (26).
Gentherapien
Grosse Hoffnung wird in die Behandlung von monogene­ tischen Epilepsien mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) gesetzt. ASO führen zu einer Erhöhung des funktionie­ renden Proteins durch Modifizierung des mRNA-Trans­ kripts (27). Bei SCN1A-loss-of-function-, SCN8A-gain-offunction- und KCNT1-gain-of-function-Mutationen gibt es bereits erste vielversprechende Resultate (28–30). Kli­ nische Phase-I- und -II-Studien bei Patienten mit Dra­ vet-Syndrom sind unterwegs, um die Sicherheit und Phar­ makokinetik von ASO zu untersuchen. Weitere Ansätze für Gentherapien beinhalten Adeno­ virus-assoziierte Vektoren, die im Mausmodell beim ­Dravet-Syndrom und Angelman-Syndrom ermutigende Resultate zeigten (31).

Zusammenfassung
Seit Einführung der ersten anfallssuppressiven Medika­ mente zu Beginn des 20. Jahrhunderts sind viele neue Substanzen entwickelt worden. Obwohl weiterhin ein Drit­ tel der Epilepsiepatienten nicht anfallsfrei ist, kann durch eine genaue Beschreibung der Epilepsie und deren Komor­ biditäten die Therapie besser abgestimmt werden. Die neuen Medikamente zeigen insgesamt eine ähnliche Wirk­ samkeit, führen jedoch meist zu weniger Nebenw­ irkungen und weniger Medikamenteninteraktionen. Neben neuen Substanzen werden bereits bestehende Wirkstoffe für die Behandlung von Epilepsie untersucht und durch die Identi­ fizierung von vielen Epilepsie-assoziierten Genen ist eine zielgerichtete, teils krankheitsmodifizierende Therapie möglich. Es bleibt die Hoffnung in die genbasierten Thera­ pien, die nicht nur die Anfälle besser kontrollieren, sondern auch die Komorbiditäten positiv beeinflussen.
Korrespondenzadresse: Dr. med. Andrea Rüegger Oberärztin, EEG/Epilepsie, Neuropädiatrie Fachärztin Kinder- und Jugendmedizin, Schwerpunkt Neuropädiatrie Kinderspital Zürich – Eleonorenstiftung Steinwiesstrasse 75, 8032 Zürich
Interessenlage: Die Autorin erklärt, dass keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel bestehen.
Literatur auf www.ch-paediatrie.ch abrufbar.

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