Im Fokus: Cancer Survivors

Spätfolgen der Strahlentherapie
Symptome, Supportivmassnahmen, Vermeidungsstrategien

Eine grosse Community von Krebsüberlebenden ist eine der grössten Errungenschaften der Krebsforschung. Immer mehr Langzeitüberlebende erleben allerdings auch die Spätfolgen der Strahlentherapie. Jedes Organ hat seine eigene spezifische Antwort auf ionisierende Strahlen. Dieser Artikel beschäftigt sich mit den Symptomen und ihrer Dokumentation, mit Supportivmassnahmen und Vermeidungsstrategien.

CHRISTOPH OEHLER

SZO 2014; 4: 10–16.

Christoph Oehler

Durch die kontinuierliche Verbesserung der kurativen Therapiestrategien steigt die Anzahl an Krebsüberlebenden. Die Erhaltung der Lebensqualität durch Verminderung und Identifizierung der Spätfolgen sowie durch Supportivmassnahmen ist neben der Tumorkontrolle in den Fokus der Strahlentherapie gerückt. Das ist speziell bei der Strahlentherapie im Kindesalter und bei der stereotaktisch-ablativen Radiotherapie (SART) wichtig. Moderne Bestrahlungstechniken wie die intensitäts-modulierte Radiotherapie (IMRT), die volumetrisch-modulierte Arc Therapy (VMAT) und die Protonentherapie ermöglichen die gezielte Bestrahlung der Tumorregion bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes. Strahlenspätfolgen werden selten dokumentiert. Ein geeignetes Dokumentationssystem mit Gradierung ist deshalb bedeutend. Das CTCAEv4.03-System (= Common Toxicity Criteria Adverse Events) hat sich in der Onkologie etabliert. Zudem wurde mit den Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) ein wichtiges Dokument für die «DosisVolumen-Constraints» publiziert.
Grundlagen der Strahlenspätfolgen
Die klinischen und histologischen Spätfolgen entwickeln sich nach Monaten oder Jahren, sind irreversibel und können selbstlimitierend oder progredient,

ABSTRACT
Radiation late effects
A growing community of cancer survivors is an achievement of cancer research. More patients are likely to experience radiation late effects which are irreversible and reduce quality of life as well as overall survival. Identification and reporting of late effects using CTCAEv4.03 criteria by the clinician is important for initiating medical interventions and for enhancing knowledge about organ tolerances and avoidance strategies in times of modern targeted and high-dose radiotherapy.
Keywords: Radiation late effects, CTCAEv4.03, QUANTEC, fibrosis, ischemic atrophy, necrosis.

graduell oder plötzlich auftreten. Spätfolgen umfassen Fibrosierung, Gefässschäden, Nekrose und Atrophie. Ein Teil der Gewebsantwort ist bedingt durch Zytokinfreisetzung (z.B. TGF-β, TNF-α), gefolgt von einer zellulären Antwort und Infiltration (1). Vasoaktive Zytokine und Gefässschäden führen zu einer «Fibrin-Leakage» ins Gewebe. Endotheliale Zellkolonien, Leukozytenadhäsionen und Thromben können zu Hypoxie und zum Tod von Parenchymzellen sowie zu Atrophie führen. Verschiedene Faktoren bestimmen die Wahrscheinlichkeit, den Schweregrad und die Art der Strahlenspätfolgen. Patientenabhängige Faktoren sind genetische Prädisposition, Alter, vaskuläre Komorbiditäten, Operationen oder Chemotherapeutika. Strahlenabhängige Faktoren sind Gesamtdosis, Fraktionierung und Einzeldosis. Die dreidimensionale Dosisverteilung im Gewebe (V 20 Gy = Volumen mit 20 Gy, D 50% = Dosis in 50% des Organs) erlaubt quantitative Rückschlüsse auf das Nebenwirkungsrisiko. Der Begriff TD5/5 (Toleranzdosis) bezeichnet diejenige Strahlendosis, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 5% innerhalb von 5 Jahren eine klinisch relevante Strahlenfolge hervorruft.
Management von Fibrose und Nekrose
Strahlenbedingte Fibrose und Radionekrose sind irreversible Spätfolgen (2). Die wichtigste Strategie neben der Einhaltung der Dosis-Volumen-Constraints ist das Unterlassen von aggravierenden Faktoren (z.B. Infekt, Trauma). Mögliche Prophylaxen der Fibrose sind die Gabe von: L NSAR mit Steroiden oder Interferon-g, L vaskuläre Therapien mit Pentoxifyllin oder hyper-
barem Sauerstoff L Antioxidanzien wie Superoxiddismutase, Toco-
pherol (Vitamin E) L eine Kombination von Pentoxifyllin und Vitamin
E (2).

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Im Fokus: Cancer Survivors

CTCAEv4.03

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

ZNS-Nekrose

Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention Milde Symptome; Steroide indiziert

Schwere Symptome; medizinische Intervention indiziert Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention

Kognitive Störung Mild; interferiert nicht mit Arbeit/Schule/Performance; Moderat; interferiert mit Arbeit/Schule/Performance; Schwerwiegend; signifikante Einschränkung von

—

keine spezialisierte Edukationshilfen indiziert

kann unabhängig leben; Edukationshilfen teilweise indiziert Arbeit/Schule/Lebensperformance

Endokrine Störung Symptomatisch; beobachten; keine Intervention

Mild; minimale, lokale oder nicht invasive Intervention; Schwer, nicht lebensbedrohlich; Hospitalisation; limitierte Lebensbedrohlich; dringende Intervention notwendig

limitierte ADL

ADL bei der Selbstversorgung

Sehnervschädigung Asymptomatisch; beobachten

Eingeschränkter Visus (besser als 20/40)

Eingeschränkter Visus (< 20/40; > 20/200)

Blindheit (schlechter als 20/200)

Trockenes Auge

Asymptomatisch; beobachten; milde Symptome,

Symptomatisch; mehrere Agenzien; limitierte ADL

Visusverminderung (< 20/40); limitierte — Besserung mit Lubrikans ADL bei der Selbstversorgung Katarakt Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention Symptomatisch; milde Visuseinschränkung (> 20/40)

Symptomatisch; deutliche Visuseinschränkung (<20/40; Blindheit (< 20/200) > 20/200); operative Intervention notwendig

Hörverminderung Subjektive Veränderung ohne Dokumentation

Hörverminderung, Hörgerät nicht indiziert; limitierte ADL Hörverlust; Hörgerät oder Intervention;

Hörverminderung bis schwerer beidseitiger Hörverlust

(ohne Monitoring)

limitierte ADL bei der Selbstversorgung

(> 80 dB bei 2 kHz); nicht korrigierbar

Hypothyreose

Asymptomatisch; beobachten;

Symptomatisch; limitierte ADL

Schwere Symptome; limitierte ADL bei der

Lebensbedrohlich; dringende Intervention notwendig

keine Intervention indiziert

Selbstversorgung; Hospitalisation

Mundtrockenheit Symptomatisch; ohne signifikante Essänderung;

Milde Symptome; Essänderungen; unstimulierter

Unfähigkeit zur genügenden Nahrungsaufnahme; gastrale —

unstimulierter Speichelfluss > 0,2 ml/min

Speichelfluss 0,1–0,2 ml/min

Sonde indiziert; unstimulierter Speichelfluss < 0,1 ml/min Osteoradionekrose Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention Symptomatisch; medizinische Intervention indiziert; Schwere Symptome; limitierte ADL bei der Selbst- Lebensbedrohliche Folgen; (Kiefer) indiziert limitierte ADL versorgung; elektive operative Intervention notwendig dringende Intervention indiziert Trismus Herabgesetzte ROM Herabgesetzte ROM; kleinstückige oder weiche/pürierte Herabgesetzte ROM mit Unfähigkeit zur genügenden — ohne vermindertes Essen Nahrung Ernährung oder Hydratation peroral Dysphagie Symptomatisch; regelmässige Nahrungsaufnahme Symptomatisch und veränderte Ess-/Schluckgewohnheiten Schwer veränderte Ess-/Schluckgewohnheiten; Lebensbedrohliche Folgen; gastrale Sonde oder Hospitalisation indiziert dringende Intervention notwendig Aspiration Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention Veränderte Essgewohneiten; Hustenepisoden nach Dyspnoe der Pneumoniesymptome; Hospitalisation Lebensbedrohliche respiratorische oder hämo- Mahlzeiten oder Schlucken; indiziert; perorale Ernährung unmöglich dynamische Einschränkung; Intubation oder Gewichtsverlust 5 bis ≤ 10% vom Basisgewicht; keine Intervention medizinische Interventionen (Absaugen, O2) 10 bis ≤ 20% vom Basisgewicht; Ernährungsunterstützung ≥ 20% vom Basisgewicht; gastrale Sonde oder dringende Intervention — TPN indiziert Ödem (Gesicht, Hals) Lokalisiertes Gesichtsödem Mildes lokalisiertes Gesichtsödem; diskretes Verwischen Schwere Gesichtsschwellung; generalisiert; — der anatomischen Landmarks; limitierte ADL limitierte ADL bei der Selbstversorgung Periphere motorische Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention Milde Symptome; limitierte ADL Schwere Symptome; limitierte ADL bei der Selbst- Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention Neuropathie versorgung; Hilfsmittel indiziert notwendig Tabelle 1: CTCAEv4.03-Kriterien des Kopf-Hals-Bereichs (adaptiert) ADL = activities of daily life, ROM = range of motion; Grad 5 = Tod Bei der Behandlung der Fibronekrose kommt Clodronat, kombiniert mit Pentoxifyllin-Tocopherol, hinzu. Amifostin kann die Spättoxizität (Fibrose, Xerostomie, Geschmacksverlust) reduzieren. Spätfolgen Kopf-Hals-Bereich Vergleiche hierzu die Übersicht in Tabelle 1. L ZNS: Die Partialbestrahlung mit > 50 Gy/2 Gy kann zu einer fokalen vaskulären, glialen und neuronalen Schädigung mit unterschiedlich ausgeprägten neuropsychologischen und neurologischen Defiziten führen. Mit 72 Gy/2 Gy resultiert bei 5% der Betroffenen eine ZNS-Nekrose (3). Fokale Nekrosen manifestieren sich wie jede andere Raumforderung, können aber in eine progrediente aktive Nekrose (Pseudoprogression) münden, die von einem Tumorrezidiv unterschieden werden muss. Eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung mit 25 Gy/2,5 Gy oder 30 Gy/3 Gy haben bei 15% eine Verschlechterung der Kommunikation, der intellektuellen Fähigkeit und des Gedächtnisses zur Folge (4). Wichtig ist daher die kognitive Basiserfassung. Neuere Studien untersuchen das «Hippocampus-Sparing» als Strategie zur Toxizitätsverringerung (SAKK 15/12). Bei Kindern, speziell < 3 Jahren, führen > 18 Gy/2 Gy zu einer Verzögerung der Geistesentwicklung mit Verschlechterung des IQ. Der Hirnstamm muss zur Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen mit

Dosen < 54 Gy/2 Gy oder < 59 Gy auf 1–10 ml behandelt werden (5). L Sinnesorgane: Strahlendosen über 50 bis 60 Gy/ 2 Gy können zu einer Schädigung des Sehnervs, des Chiasmas oder der Retina und zur Erblindung führen (6). Ein möglicher Funktionsverlust der Tränendrüsen bei Dosen > 40 Gy/2 Gy resultiert in einem «Sicca-Syndrom» mit konsekutivem Augenverlust. Eine Bestrahlung der Cochlea mit > 50 Gy/2 Gy bewirkt einen 15-dB-Abfall, mit > 60 Gy/2 Gy einen möglichen Hörverlust (7). L Hypophyse/Hypothalamus: Eine Hypophysenbestrahlung (25 Gy/2 Gy) kann nach frühestens 6 bis 24 Monaten zu einer Störung der Hormonachse (GH, TSH, ACTH) mit konsekutiver Verlangsamung, Antriebslosigkeit, Fettsucht und verminderter Belastbarkeit führen. Das Risiko für eine Hypothyreose steigt mit Dosen > 42 Gy/2 Gy. Bei Kindern sind neuroendokrine Komplikationen schwerwiegender. Häufig kommt es zu Wachstums- oder Fertilitätsstörungen (> 30 Gy/2 Gy) (8). L Myelon: Die irreversible Spätfolge am Rückenmark ist die inkomplette (Brown-Séquart-, Spinalis-anterior-, Wallenberg-Syndrom) oder die komplette (Querschnittsyndrom) Myelopathie. Das Risiko liegt nach 54 Gy/2 Gy unter 1% (9). Die schubweise Verschlechterung beginnt mit Dysund Parästhesien, Störungen der Sensorik und der Pyramidenbahn und geht in eine spastische, später schlaffe Parese über. Häufig sterben die Patienten an lähmungsbedingten Komplikationen (Pneumonie, Thromboembolie).

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CTCAEv4.03 Lungenfibrose

Grad 1 Milde Hypoxämie; radiologische Lungenfibrose < 25% des Lungenvolumens Akutes Koronarsyndrom — Herzkrankheit (anderes) Brustatrophie Asymptomatisch oder mild; symptomatisch; beobachten; keine Intervention notwendig Minimale Asymmetrie; minimale Atrophie Grad 2 Moderate Hypoxämie; Evidenz von pulmonaler Hypertonie; radiologische Lungenfibrose 25–50% Symptomatisch; progressive Angina, keine Enzymerhöhung, hämodynamisch stabil Mild; minimale, lokale oder nicht invasive Intervention angezeigt; limitierte ADL Moderate Asymmetrie; moderate Atrophie Tabelle 2: CTCAEv4.03-Kriterien des Thoraxbereichs (adaptiert) ADL = activities of daily life; Grad 5 = Tod Grad 3 Schwere Hypoxämie; Evidenz von Rechtsherzinsuffizienz; radiologische Lungenfibrose 50–75% Symptomatisch; instabile Angina, Enzymerhöhung, hämodynamisch stabil Schwerwiegend; nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Hospitalisation; limitierte ADL bei der Selbstversorgung Asymmetrie > 1/3 des Brustvolumens; schwere Atrophie

Grad 4 Lebensbedrohliche Folgen; Intubation mit Ventilationssupport notwendig; radiologische Lungenfibrose > 75% mit schwerem Honeycombing Symptomatisch; instabile Angina +/– Myokardinfarkt, Enzymerhöhung, hämodynamisch instabil Lebensbedrohlich; dringende Intervention notwendig —

CTCAEv4.03

Grad 1

Dünndarmperforation —

Grad 2 Symptomatisch; medizinische Intervention indiziert

Ileus Leberversagen

— —

Symptomatisch; veränderte GI-Funktion; Darm-Rest indiziert —

Chronische Nierenerkrankung
Rektale Blutung

eGFR oder CrCl > 60 ml/min/1,73 m2 oder Proteinurie 2+; Protein/Kreatinin im Urin > 0,5 Mild; keine Intervention notwendig

eGFR oder CrCl 30–59 ml/min/1,73 m2 Moderat; medizinische Intervention oder Kauterisierung

Proktitis
Anale/rektale Stenose
Blasenperforation
Urintraktobstruktion (Striktur) Urinfrequenz (Balkenblase) Dyspareunie
Vaginaltrockenheit
Erektile Dysfunktion (erektile Häufigkeit, Rigidität) Vaginalfistel

Rektales Missempfinden; keine Intervention
Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention notwendig —
Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention Vorhanden
Mildes Unbehagen/Schmerz bei Kohabitation; erleichtert mit vaginaler Lubrifikation/ Östrogenen Milde vaginale Trockenheit; kein Interferieren mit der Sexualfunktion Verminderte erektile Funktion; keine Intervention indiziert (Medikation oder mechanische Hilfen)
Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention

Symptome (z.B. rektales Missempfinden, Blutabgang, Mukusabgang); medizinische Intervention; limitierte ADL Symptomatisch; veränderte GI-Funktion
Extraperitoneale Perforation; Indwelling-Katheter indiziert Symptomatisch; keine Hydronephrose, Sepsis oder Niereninsuffizienz; Ureterdilatation; Blasenkatheter Limitierte ADL; medizinische Intervention indiziert
Moderates Unbehagen/Schmerz bei Kohabitation; teilweise erleichtert mit Lubrifikation/Östrogenen
Moderate vaginale Trockenheit; Interferieren mit der Sexualfunktion; häufiges Missbehagen Verminderte erektile Funktion; Intervention indiziert (Medikation oder mechanische Hilfen)
Symptomatisch; Intervention nicht indiziert

Vaginalstriktur

Asymptomatisch; milde vaginale Verkürzung

oder Verengung

Pelvine Muskelschwäche Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention

Hüftfraktur

–

Vaginale Verkürzung oder Verengung interferiert nicht mit der physikalischen Untersuchung Symptomatisch; interferiert nicht mit der Blasen-, Darmoder Vaginalfunktion; limitierte ADL Haarlinienfraktur; milde Schmerzen; limitierte ADL; nicht chirurgische Intervention

Grad 3 Schwere Symptome; elektive operative Intervention indiziert
Schwer veränderte GI-Funktion; TPN indiziert
Flattertremor; milde Enzephalopathie; limitierte ADL bei der Selbstversorgung eGFR oder CrCl 15–29 ml/min/1,73 m2
Transfusion, elektive operative Intervention notwendig
Schwere Symptome; Drang- oder Stuhlinkontinenz; limitierte ADL bei der Selbstversorgung Symptomatisch; schwer veränderte GI-Funktion; keine notfallmässige operative Intervention; Hospitalisation notwendig Intraperitoneale Perforation; elektive radiologische, endoskopische oder operative Intervention indiziert Symptomatisch; verminderte Nierenfunktion (Hydronephrose, Niereninsuffizienz); elektive endoskopische/operative Intervention –

Grad 4 Lebensbedrohliche Folgen; dringende operative Intervention indiziert Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention notwendig Moderate bis schwere Enzephalopathie; Koma; lebensbedrohliche Folgen eGFR oder CrCl < 15 ml/min/1,73 m2; Dialysepflicht oder Nierentransplantation indiziert Lebensbedrohlich; dringende Intervention notwendig Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention notwendig Lebensbedrohliche Folgen; dringende operative Intervention notwendig Lebensbedrohliche Folgen; Organversagen; dringende Intervention indiziert Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention indiziert — Schweres Unbehagen/Schmerz bei Kohabitation; Unbehagen nicht — erleichtert mit vaginaler Lubrifikation/Östrogenen Schwere vaginale Trockenheit; Dyspareunie oder schweres Missbehagen Verminderte erektile Funktion; Intervention nicht hilfreich; permanente penile Prosthesis indiziert — Schwere Symptome; elektive operative Intervention indiziert Vaginale Verkürzung oder Verengung interferiert mit der Untersuchung, Sexualfunktion oder Tamponapplikation Schwere Symptome; limitierte ADL bei der Selbstversorgung Schwere Schmerzen; Hospitalisation oder Intervention indiziert zur Schmerzkontrolle; operative Intervention Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention indiziert — Lebensbedrohlich; dringende Intervention indiziert Lebensbedrohliche Folgen; Symptome assoziiert mit neurovaskulären Einschränkungen Tabelle 3: CTCAEv4.03-Kriterien des Abdomen- und Beckenbereichs (adaptiert) ADL = activities of daily life; GI = gastrointestinal; eGFR = erwartete glomeruläre Filtrationsrate; CrCl = Kreatininclearance; Grad 5 = Tod L Mundhöhle: Xerostomie ist eine wichtige Strahlenspätfolge ab 40 Gy/2 Gy. Wenn mit IMRT/ VMAT eine Parotis mit einer mittleren Dosis < 20 Gy oder beide Parotiden < 25 Gy belastet werden, kann eine schwerwiegende Xerostomie (< 25% Funktion) vermieden werden (10). Speichelersatzmittel oder Speicheldrüsenstimulanzien können Linderung verschaffen. Die Xerostomie verstärkt die Entwicklung von Ulzerationen und Strahlenkaries. Eine Vermeidung aggravierender Noxen (Nikotin, Alkohol) ist wichtig. Eine Geschmackssinnverminderung kann bereits ab 20 Gy/2 Gy auftreten. L Mandibula: Strahlendosen > 60 Gy/2 Gy, begleitet von Karies, können zur Osteoradionekrose

führen. Eine prophylaktische Zahnsanierung vor einer Bestrahlung ist wichtig. Mit IMRT kann die Mandibula geschont und das Risiko für eine Osteoradionekrose auf 1% gesenkt werden. L Pharynx/Larynx: Eine Spätfolge im Hypopharynxbereich ist die Dysphagie infolge Muskelfibrosierung und Nevenschädigung. Das Aspirationsrisiko steigt bei Larynxdosen D 50% > 65 Gy (11). Eine Verschlechterung der Sprachakustik erfolgt nach > 50 Gy/2 Gy an den Stimmbändern (12). Eine frühe Evaluation der Sprach- und Schluckfunktion ist zur Früherkennung des Risikos für eine signifikante Aspiration und Malnutrition wichtig. Der Larynx sollte möglichst geschont werden (40–45 Gy/2 Gy, Maximaldosis

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< 63–66 Gy/2 Gy). Nach Strahlendosen > 56 Gy/ 2 Gy werden auch radiogene Chondronekrosen beschrieben. L Thyreoidea: Eine Hypothyreose ist eine häufige Spätfolge der Halsbestrahlung mit einer Inzidenz von 67% nach 8 Jahren (12). Die Schilddrüsenfunktion sollte deshalb nach Radiotherapie monitorisiert werden. L Karotiden: Nach hohen Strahlendosen > 73 Gy wird ein Blow-out-Syndrom beschrieben, nach tieferen Dosen (40 Gy/2 Gy) eine akzelerierte Atherosklerose mit einem 2,6-fachen Risiko für eine signifikante Karotisstenose (13). Eine prätherapeutische Stenoseevaluation, eine Aspirin-Prophylaxe und eine Karotisschonung bei T1–2-Glottis-Karzinomen können hilfreich sein. L Periphere Nerven: Die Inzidenz einer Plexopathie nach Halsbestrahlung mit Dosen > 60 Gy/ 2 Gy ist unterrapportiert (5%). Eine Plexusschonung ist ohne erhöhtes Rezidivrisiko möglich (14).
Thoraxbereich Vergleiche hierzu die Übersicht in Tabelle 2.
L Lunge: Spätfolge der Lungenbestrahlung ist eine Fibrose mit Funktionsverlust. Die Lungenfibrose ist asymptomatisch, solange die verbleibende Lungenfunktion kompensatorisch ausreicht. Klinisch manifestiert sich die Lungenfibrose mit Lungenfunktionsänderung, Dyspnoe und verminderter Lebensqualität. Selten kommt es zum Rechtsherzversagen. Radiotherapeutisch werden ein V 20 Gy < 30–35% und eine mittlere Lungendosis von < 20–23 Gy empfohlen (15). Weitere Spätfolgen sind Pleuraverdickung, Bronchiektasien und bronchiale Stenosen. L Ösophagus: Ulzerationen und Fistelungen sowie Strikturen und Stenosen sind Strahlenspätfolgen. Die tödliche Dosis (TD) 5/5 für eine Striktur ist 60 Gy (1/3 Ösophagus); 74 Gy/2 Gy auf kleine Ösophagusabschnitte gelten als sicher (16). Eine Stenose geht mit einer Dysphagie einher. Bei Aspirationen muss an eine ösophagobronchiale Fistelung gedacht und diese ausgeschlossen werden. Ulzerationen im gastroösophagealen Übergang können retrosternales Brennen verursachen. Differenzialdiagnostisch müssen kardiale Ereignisse ausgeschlossen werden. Eine Perforation der Speiseröhre führt zur Mediastinitis, diese ist jedoch meist tumorbedingt. L Herz: Spätfolgen betreffen die Koronargefässe, das Perikard, die Herzklappen und den Herzmuskel. Die Herzbelastung während einer Brustbestrahlung erhöht das Risiko für eine koronare Herzkrankheit mit einem zur mittleren Herzdosis proportionalen Risikoanstieg (7,4%/1 Gy) (17). Für eine partielle Herzbestrahlung wird bei einem V 25 Gy < 10% eine kardiale Mortalität von < 1% angegeben (18). Nach Mediastinalbestrahlungen im Kindesalter ist das kardiale Mortalitätsrisiko 12,5-fach (5–15 Gy) bis 25-fach (> 15 Gy) erhöht. L Brust: Heutzutage selten führt die Bestrahlung dosisabhängig zu Fibrosierungen mit möglichen kosmetischen Verziehungen. Nach Brustaufbau kann es bei 10 bis 20% zu einer Verkapselung der Prothese kommen. Bei Mädchen kann eine Bestrahlung bereits mit 10 Gy/2 Gy bei 5% zur Brustentwicklungsstörung führen.
Abdominalbereich Vergleiche hierzu die Übersicht in Tabelle 3.
L Magen: Spätschäden manifestieren sich als atrophische Gastritis oder Ulzerationen bis zur Perforation. Das Ulzerationsrisiko liegt nach 45 Gy/2 Gy (Ganzmagen) bei 5 bis 7% und nach 50 Gy/2 Gy (Teilmagen) bei 4% (19). Symptome chronischer Ulzerationen sind Dyspepsie und abdominale Schmerzen. Narbengewebsschrumpfungen können im Pylorus zur Stenose und im Corpus zum «Sanduhrmagen» führen.
L Dünndarm: Chronische Strahlenfolgen innerhalb von zwei Jahren nach Strahlentherapie sind Stuhlunregelmässigkeiten und Koliken infolge einer persistierenden Malabsorption oder hochgradiger Strikturen. Rezidivierende Subileuszustände, Übelkeit und Erbrechen oder Dranggefühl können die Folge sein. Empfohlen wird eine Strahlenbelastung V 45 Gy von < 195 cm3, wenn der ganze Peritonealraum konturiert wird (19). L Leber: Nach > 25 Gy/2 Gy kann es zu einer interstitiellen Fibrosierung, welche an eine feinknotige Leberzirrhose erinnert, sowie zu Sklerose und Einengung der Gefässlumina kommen (20). Die Folgen sind ein Funktionsverlust und eine lokale, portale Hypertension. Die Klinik umfasst Schmerzen im rechten Oberbauch, Hepatomegalie und Aszites, Beinödeme, Gewichtszunahme, Blutungen sowie Verwirrtheitszustände bis zum Leberkoma.
L Pankreas: Eine aktuelle Studie zeigte ein 2,3-fach erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus nach > 36 Gy/2 Gy wegen M. Hodgkin (21). Ein Diabetesscreening wird empfohlen.
L Nieren/Ureteren: Ab 6 Monate nach Nierenbestrahlung (> 18–23 Gy/2 Gy) kommt es bei 5% zu einer Nephritis mit verminderter Kreatininclearance, gefolgt von einer arteriellen Hypertonie, einer Anämie und einer Proteinurie sowie einer Azotämie (22). Bei Kindern unter 5 Jahren kommt es auch zu Knochenabnormalitäten. Eine Spätfolge nach > 45–50 Gy/2 Gy an den Ureteren ist die Stenose als Folge einer retroperitonealen Fibrosierung.

14 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2014

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CTCAEv4.03 Lymphödem
Ödem (Extremität)
Fraktur
Gelenkseinschränkung
Alopezie
Hautatrophie Überpigmentierung Teleangiektasien

Grad 1 Trace-Verdickung oder diskrete Farbveränderung
5–10% Seitenunterschied
Asymptomatisch; beobachten; keine Intervention

Grad 2 Deutliche Farbveränderung; lederartige Haut; Papillenformation; limitierte ADL > 10–30% Seitenunterschied; anatomische Strukturen verwischt; fehlende Hautfalten; limitierte ADL Symptomatisch, aber nicht disloziert; Immobilsierung

≤ 25% Verlust der ROM, herabgesetzte ROM schränkt Sport ein Haarverlust von < 50%; aus der Distanz nicht auffallend; keine Perücke oder Toupet notwendig < 10%; Teleangiektasien oder Pigmentänderung Hyperpigmentation < 10%; kein psychosozialer Impakt Teleangiektasien < 10% Körperoberfläche > 25–50% Verlust der ROM; limitierte ADL Haarverlust von ≥ 50%; aus der Distanz auffallend; keine Perücke oder Toupet notwendig; psychosozialer Impakt 10–30%; Striae oder Anhangsstrukturverlust Hyperpigmentation > 10%; psychosozialer Impakt Teleangiektasien > 10% Körperoberfläche; psychosozialer Impakt

Grad 3

Grad 4

Schwere Symptome; limitierte ADL bei der Selbstversorgung —

> 30% Seitenunterschied; Abweichung der normalen anatomischen Strukturen, limitierte ADL bei der Selbstversorgung Schwere Symptome; Dislokation oder offene Wunde; Operation indiziert > 50% Verlust der ROM; limitierte ADL bei der Selbstversorgung —

—
Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention indiziert —
—

> 30%; Ulzeration — —

— — —

Tabelle 4: CTCAEv4.03-Kriterien der Knochen und Weichteile (adaptiert) ADL = activities of daily life; ROM = range of motion; Grad 5 = Tod

L Milz: Nach prophylaktischer Milzbestrahlung mit 36–45 Gy bei M. Hodgkin zeigte sich eine Hyposplenie (Atrophie) mit einem 33%igen Risiko für eine Pneumokokkensepsis. Eine Streptokokkenvakzinierung sollte deshalb in Betracht gezogen werden.
Beckenbereich Vergleiche hierzu die Übersicht in Tabelle 3.
L Rektum/Anus: Die Bestrahlung kann eine ischämiebedingte chronische Proktitis mit schleimigen, oft auch blutigen Durchfällen, Obstipationen, Koliken und Stuhldrang zur Folge haben. Therapeutisch können topische Steroide, Sulfasalazin, Mesalazin, Sucralfat oder Vitamin E versucht werden. Konservative Dosis-Constraints am Rektum sind für 3D-Radiotherapie V 50 Gy < 50% bis V 75 Gy < 15% (23). Eine IMRT oder die Verwendung eines Endorektalballons kann das Risiko für eine chronische Proktitis verringern. Persistierende Bleistiftstühle sind Zeichen einer Rektum-/Analstriktur. Differenzialdiagnostisch ist ein Tumorrezidiv abzugrenzen. Eine Stuhlinkontinenz kann Ausdruck einer Sphinkterschwäche sein. Eine Störung des anorektalen Reflexes kann zu unregelmässigen Stuhlentleerungen führen. L Blase: Eine Radiochemotherapie mit 64 Gy/2 Gy kann zu einer Reduktion der Blasenkapazität von 75 ml mit Pollakisurie und Unterbauchsschmerzen führen. Dosis-Constraints (V 65 Gy < 50%) oder Heparininstillationen reduzieren die Fibrosierung (24). Nekrosen mit Perforation treten nach Dosen > 60 Gy/2 Gy auf. Eine Blasensphinkter-Beeinträchtigung kann zu Inkontinenz, eine Trigonumbelastung zur Urethra-Obstruktion führen. Die Strahlenreaktion der Gefässe führt zur Ausbildung typischer Teleangiektasien mit konsekutiver Mikro- oder Makrohämaturie.
L Geschlechtsorgane: Ovarien und Hoden sind die strahlenempfindlichsten Organe (8). Eine fraktionierte Dosis von 4–18 Gy führt zu Anovulation/ Sterilität und zu Osteoporosesymptomen. An

Leydig-Zellen lösen Strahlendosen von 0,1 bis 6 Gy einen Anstieg des Gonadotropins im Urin und des LH/FSH im Serum aus, Dosen von 14 Gy/2 Gy vermindern die Testosteronproduktion. Bei Kindern kann sich ein Leydig-Zellschaden in Form einer verzögerten Pubertätsentwicklung ausdrücken. Auf Keimzellen bewirken 3–4 Gy eine 100%ige Azoospermie und ein vermindertes Hodenvolumen. Zur Dokumentation dienen Libidoverlust, Spermienzahl, Entwicklung der Scham-/Axillabehaarung oder Penisgrösse. L Vulva/Vagina: Spätfolgen bestehen in Atrophie mit Ulzerationen/Nekrosen und Fibrosierung mit Verengung und Verkürzung der Vagina, gelegentlich Stenosierung durch Adhäsionen. Prophylaktisch können ein Vaginalgel und ein Dilatationszylinder verwendet werden. Klinisch stehen lokale Irritation, Verletzlichkeit mit Blutungen, Kohabitationsschmerzen und Superinfektion im Vordergrund. Rektovaginale Fistelbildungen gehen aus umschriebenen Nekrosen hervor. L Erektile Funktion: Die Bestrahlung der Prostata resultiert bei 52% aller Patienten in einer erektilen Dysfunktion. Die Hälfte berichtete den Gebrauch eines PDE-5-Hemmers. Die Dosis am Bulbus Penis ist mit Impotenzrisiko assoziiert (25).
Knochen und Weichteile Vergleiche hierzu die Übersicht in Tabelle 4.
L Knochen/Gelenke: Bei adultem Knochen kann es 2 bis 8 Jahre nach > 50–60 Gy zu schmerzhaften Osteoradionekrosen, pathologischen Frakturen, auch des Beckenknochens, zu Gelenksversteifung und Muskelschwäche kommen. Am wachsenden Knochen (TD5/5 8–10 Gy) kommt es zu Wachstumsstörung, Deformitäten sowie Exostosen.
L Lymphabfluss: Das Arm-/Bein-Lymphödem ist eine wichtige Spätfolge nach (postoperativer) axillärer oder pelviner Radiotherapie. In der MA20-Studie erhöhte die zusätzliche Lymphabflussbestrahlung nach axillärer Lymphadenektomie das Lymphödemrisiko von 3,7 auf 6,8% (Grad II).

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Im Fokus: Cancer Survivors

Wichtig ist eine frühzeitige Lymphdrainage und die Anpassung von Kompressionsstrümpfen. Als Folge der Fibrosierung der Halsweichteile kann sich ein submentales Lymphödem ausbilden. L Haut/Haare: Spätfolgen sind Atrophie, Pigmentstörungen, Teleangiektasien oder Epilation. 70 Gy/2 Gy auf 10 cm2 haben bei 5% eine Hautnekrose innerhalb von 5 Jahren zur Folge. Eine messbare Haarverminderung tritt ab 14 bis 20 Gy/ 2 Gy, ein irreversibler Haarverlust ab 40 bis 50 Gy/ 2 Gy auf. Eine Verminderung der Talgdrüsen- und der Schweissdrüsenfunktion führt zu trockener, schuppender Haut mit Juckreiz. Hautspätfolgen können kosmetische Probleme bewirken.

Schlussfolgerung

Strahlenspätfolgen sind irreversibel und können so-

wohl die Lebensqualität (z.B. Dysphagie), Psyche als

auch das Überleben (z.B. Myokardinfarkt, Diabetes

mellitus) der Patienten beeinflussen. Die Identifi-

kation und die Kommunikation von Spätfolgen mit

CTCAEv4.0 durch den Kliniker ist wichtig für die Ein-

leitung von Supportivmassnahmen.

Wesentlich ist ferner die Wissenserweiterung über

die Organtoleranzen (z.B. Nebennieren) im Zeitalter

der modernen gezielten und hoch dosierten Strah-

lentherapie.

L

PD Dr. med. Christoph Oehler, MBA Klinik für Radio-Onkologie Kantonsspital Graubünden 7000 Chur E-Mail: christoph.oehler@ksgr.ch

Merkpunkte
L Strahlenspätfolgen sind irreversibel, und der oberste
Grundsatz ist deren Vermeidung durch Einhaltung von Dosis-Volumen-Constraints (QUANTEC).
L Strahlenspätfolgen dürfen nie a priori als Ursache
eines Patientenproblems ohne Ausschluss der Differenzialdiagnosen angenommen werden.
L Die Identifikation und die Gradierung von Strah-
lenspätfolgen (CTCAEv4.03) durch den Kliniker sind wichtig für die Einleitung von geeigneten Supportivmassnahmen.
L Die Publikation von Strahlenspätfolgen ist notwen-
dig für die Wissenserweiterung über die Organtoleranzen im Zeitalter der modernen Strahlentherapie.

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16 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2014